本发明涉及一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法。
背景技术：
丙谷胺具有抗胃泌素作用，对控制胃酸和抑制胃蛋白酶的分泌效果较好；并对胃粘膜有保护和促进愈合作用。可用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡、胃炎等对消化性溃疡临床症状的改善、溃疡的愈合有较好效果。为胃泌素受体的拮抗剂，化学结构与胃泌素(G-17)及胆囊收缩素(CCK)二种肠激肽的终末端化学结构相似。其功能基团酰胺基能特异性和胃泌素竞争壁细胞上胃泌素受体，因而能明显抑制胃泌素引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌，对组胺和迷走神经刺激引起的胃酸分泌作用不明显。能增加胃粘膜氨基己糖的含量，促进糖蛋白合成，对胃粘膜有保护和促进愈合作用，能改善消化性溃疡的症状和促使溃疡愈合。N-苯甲酰基谷氨酸作为丙谷胺药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入碳酸钾溶液3.2—3.5L，降低溶液温度至5--7℃，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制搅拌速度150—190rpm,两个滴液漏斗同时滴加对4.1—4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和亚硫酸氢钠溶液1700—1800ml，控制溶液温度为17--19℃，控制反应pH维持在9---10，全部加完后继续保持搅拌速度50—60min,加入草酸溶液使pH维持在5—6，降低溶液温度至2--3℃，静置26—30h,滤出固体，将固体与1000—1100ml氯化钾溶液混合，保持溶液温度为3--6℃，继续搅拌直到固体析出，抽滤，溶剂洗涤，无水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸；其中，步骤(i)所述的碳酸钾溶液的质量分数为60—70％，步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为75—80％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为25—30％，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的溶剂洗涤所用的溶剂为吡啶、甲苯中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60％碳酸钾溶液3.2L，降低溶液温度至5℃，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制搅拌速度150rpm,两个滴液漏斗同时滴加对4.1mol氯甲基苯乙烯溶液和质量分数为75％亚硫酸氢钠溶液1700ml，控制溶液温度为17℃，控制反应pH维持在9，全部加完后继续保持搅拌速度50min,加入质量分数为25％草酸溶液使pH维持在5，降低溶液温度至2℃，静置26h,滤出固体，将固体与1000ml质量分数为15％氯化钾溶液混合，保持溶液温度为3℃，继续搅拌直到固体析出，抽滤，吡啶洗涤，无水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸689.49g,收率67％。
实例2：
在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％碳酸钾溶液3.3L，降低溶液温度至6℃，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制搅拌速度180rpm,两个滴液漏斗同时滴加对4.13mol氯甲基苯乙烯溶液和质量分数为78％亚硫酸氢钠溶液1750ml，控制溶液温度为18℃，控制反应pH维持在9，全部加完后继续保持搅拌速度55min,加入质量分数为27％草酸溶液使pH维持在5，降低溶液温度至2℃，静置28h,滤出固体，将固体与1000ml质量分数为18％氯化钾溶液混合，保持溶液温度为5℃，继续搅拌直到固体析出，抽滤，甲苯洗涤，无水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸740.95g,收率72％。
实例3：
在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为70％碳酸钾溶液3.5L，降低溶液温度至7℃，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制搅拌速度190rpm,两个滴液漏斗同时滴加对4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和质量分数为80％亚硫酸氢钠溶液1800ml，控制溶液温度为19℃，控制反应pH维持在10，全部加完后继续保持搅拌速度60min,加入质量分数为30％草酸溶液使pH维持在6，降低溶液温度至3℃，静置30h,滤出固体，将固体与1100ml质量分数为20％氯化钾溶液混合，保持溶液温度为6℃，继续搅拌直到固体析出，抽滤，甲苯溶剂洗涤，无水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸782.12g,收率76％。