本申请是于2012年8月1日提交的发明名称为“用于制备环上卤代的n,n-二烷基苄胺的方法”的中国专利申请号201280043749.3的分案申请。
本发明涉及一种用于制备环上卤代的n,n-二烷基苄胺的方法以及由此可获得的用于制备农用化学品及药物活性成份的中间产物。
背景技术：
环上卤代的n,n-二烷基苄胺在用于制备农用化学品及药物活性成份的方法中是有用的中间产物，因为它们能够通过金属化如锂化或转化成格式试剂，例如通过与草酸酯进行反应在芳香环上进行进一步取代。
例如，jp2003026640a描述了首先在甲苯和thf中用镁和溴乙烷将2-氯-n,n-二烷基苄胺转化成2-(丁氧基羰基羰基)-n,n-二烷基苄胺，随后可将其用于制备某些嗜球果伞素型杀菌剂，如醚菌酯(kresoxim-methyl)。
用作起始材料的环上卤代的n,n-二烷基苄胺的制备是广为所知的。s.巴特查里亚(s.bhattacharyya)，合成通讯(synth.commun.)2000，30，2001-2008描述了使2-氯苯甲醛与二甲胺反应来给出相应的亚胺离子盐，并且随后用硼氢化钠还原成目标产物。
在s.h.派因(s.h.pine)等人，有机化学杂志(j.org.chem.)，1971，36，984-991中描述了2-氯苄胺与甲醛及甲酸的洛依卡特-沃勒克(leuckart-wallach)反应。
布劳恩(braun)等人在利比希化学纪事(liebigsann.chem.)1926，449，249-277中描述了邻氯氯苄(o-chlorobenzylchlorid)与二甲胺在封闭管中于100℃发生反应。未给出两种组分的比率及加工处理的细节。然而，这种方法的缺点是产生的盐酸二甲胺副产品以结晶形式出现并且必须费力地将其从2-氯-n,n-二甲基苄胺中移除。
通过j.h.肖特(j.h.short)等人，药学科学杂志(j.pharm.sci.)，1962，51，881-884，描述了进一步的方法，此方法引用了e.l.伊莱尔(e.l.eliel)等(有机化学杂志，1954，19，1693-1698)的合成方法在这种情况中，将苯用气态二甲胺饱和并且在室温下与邻氯氯苄在大气压下反应。除所要求的溶剂移除的不便外，这种方法还具有的明显缺点是通过非加压过程仅实现不利的反应物比率，这促使形成不希望的季铵盐，特别是在低反应温度下。
de676331建议了使邻氯氯苄与二甲胺反应以及将产生的盐酸二甲胺在高温下作为熔融物移除。
上述所有合成方法的共同方面是它们产生了不希望的副产品；特别是在从二甲胺与邻氯氯苄起始的合成中，观察到邻氯苯甲醛作为副组分出现。
由于这种组分具有与2-氯-n,n-二甲基苄胺目标产物非常相似的沸点，不能通过蒸馏将其有效分离，并且所述组分很大程度上干扰后续反应，特别是在金属化反应中。
此外，特别是在典型通过对2-氯甲苯进行自由基氯化获得的可商购的2-氯氯苄(2-chlorbenzylchlorid)中，同样经常观察到作为杂质的2-氯二氯苄(2-chlor-benzalchlorid)，这干扰胺化。
因此，存在对一种方法的需要，这种方法可以工业规模进行并提供高产率，并且该方法还优选允许制备基于重量具有500ppm或更少含量的相应的环上卤代苯甲醛的环上卤代n,n-二烷基苄胺。
技术实现要素：
现已发现一种用于制备具有以下化学式(i)的化合物的方法
其中n是0、1、2、或3，优选是1或2，特别优选是1
这些残基r1各自独立的是一个键合到该芳香环上卤素原子，优选氯或溴，更优选氯
这些残基r2各自独立的是c1-c8-烷基、c6-c12-芳基、或c7-c13-芳烷基，或者两个残基r2一起是一个直链或支链的c3-c12-亚烷基残基，可任选地穿插有一个或多个氧原子
通过使具有以下化学式(ii)的化合物
与具有以下式(iii)的化合物进行反应
hn(r2)2(iii)
其中在化学式(i)和(ii)中的这些残基r1、r2、和r3具有在化学式(i)下阐明的含义，并且
x是氯、溴、碘、–oso2-(c1-c6-烷基)、或–oso2-(c1-c6-全氟烷基)，优选氯或溴，尤其优选氯
其中该方法的特征在于
●化学式(iii)的化合物与化学式(ii)的化合物的摩尔比是3:1或更大、优选3:1至50:1、特别优选3:1至20:1、并且尤其优选5:1至20:1，并且还在另一个实施例中是5:1或更大、优选5:1至50:1、特别优选5:1至20:1、并且尤其优选8:1至14:1
●有机溶剂优选以基于所使用的化学式(ii)和(iii)的化合物之和按重量计10％或更少、优选按重量计5％或更少、特别优选按重量计0至2％的量使用，并且尤其优选不使用有机溶剂，并且
●使用水，基于所使用的化学式(ii)的化合物，优选按重量计多于10％、优选按重量计多于30％、尤其优选按重量计多于50％、并且特别优选按重量计多于100％的水，优选按重量计100％至1000％。
在本发明的上下文中，一般地指定的或以优选范围指定的残基定义或说明，可以以任何方式彼此任意结合并且还因此也在相应的范围和优选范围之间任意结合。
在化学式(i)和(ii)的化合物中的残基都是
r2优选各自独立地、特别优选各自相同地是c1-c8-烷基，或者一起是一个直链或支链的c5-c6-亚烷基残基或乙二基-氧-乙二基残基
尤其优选各自相同地是甲基、乙基、正丙基、正丁基、1,4-丁二基、或1,5-戊二基，其中甲基和乙基是进一步优选的，并且甲基是更进一步优选的。
对于n＝1的情况
该残基r1优选是邻位于苄基的氯或溴残基、优选是一个邻氯残基
化学式(i)的特别优选的化合物是2-氯-n,n-二甲基苄胺。
化学式(ii)的特别优选的化合物是2-氯氯苄。
化学式(iii)的特别优选的化合物是二甲胺。
反应温度是，例如，在50℃和200℃之间、优选在90℃和180℃之间、尤其优选130℃至150℃。
反应压力通常重点取决于所使用的化学式(iii)的化合物的蒸汽压力、以及在反应温度下的水的蒸汽压力，并且可能是，例如，2至300巴、优选4至50巴、并且特别优选5至35巴。在这些实施例中，压力被调节成在8和31巴之间的值。
反应时间通常在5分钟和24小时之间、并且优选在30分钟和5小时之间。更长的反应时间不是有害的，但是没有额外的益处。
可将过量的化学式(iii)的化合物回收用于再循环到反应中，例如，以一种自身已知的方式通过热处理、理想地通过加压蒸馏。
在反应中，还形成了化学式(iii)的这些化合物的相应的氢卤化物，这些氢卤化物至少部分地、优选完全溶解到水中而存在，并且还能以自身已知方式通过添加碱而析出并且被回收。用于这个目的的合适的碱特别是碱金属和碱土金属碳酸盐和氢氧化物，如钠、钾、和钙的氢氧物或碳酸盐；给予优选的是氢氧化钠。
此方法可以分批和连续两种模式进行，尽管连续过程是优选的。
对于连续过程，例如，可使用管式反应器，向其泵入原料。在经过延迟区后，反应混合物压力降低并且过量的化学式(iii)的化合物以加压蒸馏回收。
然后可进行进一步的加工处理，例如，在分批过程中，在这种情况下可在例如一个混合沉降器装置中用碱处理。
将水相从有机相分离，该有机相含有产物或由产物形成，并且之后将有机相纯化，优选通过蒸馏。以上描述的与碱的反应可在移除水相之前或之后进行。
根据本发明的化学式(i)的化合物以超过92％的、在一些情况下超过95％的理论优秀产率获得。在蒸馏后获得按重量计高达99.9％的纯度。
出人意料地，已进一步发现，可使化学式(i)的这些化合物不含苯甲醛剩余物含量，这是通过在进一步的步骤中使
化学式(i)的化合物，这些化学式(i)的化合物具有以下化学式(iv)的化合物含量为
优选按重量计0.050％至2.0％、特别优选按重量计0.1％至1.0％，与一种碱金属硼氢化物或一种碱金属铝氢化物进行反应，并且然后任选但是优选通过进行蒸馏。
优选的碱金属硼氢化物是硼氢化锂和硼氢化钠，并且优选的碱金属铝氢化物是氢化铝锂lialh4。
优选添加硼氢化钠。
特别优选的化学式(iv)的化合物是2-氯苯甲醛，该化合物在制备2-氯-n,n-二甲基苄胺时出现。
所使用的量可以是，例如，基于具有化学式(iv)的化合物含量的、化学式(i)的化合物的重量在按重量计0.01％和5％之间、优选在按重量计0.02％和2％之间、特别优选在0.02％和0.4％之间。
在这种情况下反应温度是，例如，在0℃和150℃、优选在15℃和100℃、尤其优选在40℃至80℃。
反应时间通常在5分钟和24小时之间、优选在30分钟和5小时之间。
更长的反应时间或更高量的碱金属硼氢化物或铝氢化物不是有害的但是未给予额外的益处。
反应的结束可通过，例如，hplc来监测。
根据本发明获得的化合物具有初始量的通常少于50％、优选少于70％的相应的苯甲醛含量。
本发明的优点在于高效制备高纯度的化学式(i)的化合物，这些化合物不含副组分使得它们可特别用于金属化反应，如格式反应。
因此，从本发明而言，是根据本发明制备的化学式(i)的化合物在金属化反应的用途，还以及一种用于制备具有以下化学式(v)的化合物的方法
其中这些残基r2具有以上阐明的含义，包括其优选范围，并且r3是c1-c8-烷基、c1-c8-烷氧基、c6-c12-芳基、或c7-c13-芳烷基，其特征在于，使根据本发明制备的化学式(i)的化合物首先与一种碱金属或碱土金属或m(c1-c6-烷基)型化合物进行反应，其中m是一种碱金属，并随后与具有以下化学式(vi)的化合物进行反应
其中该残基r3具有对化学式(v)所阐明的含义，并且
r4是c1-c8-烷基、c6-c12-芳基、或c7-c13-芳烷基。
化学式(i)的这些化合物的反应优选首先与镁并且然后与草酸二(c1-c8-烷基)酯来进行。
具体实施方式
实施例
实施例1：向一个高压釜进料114.4重量份的99.7％的邻氯氯苄和176重量份的水。然后压缩(kondensiert)入156.8重量份的二甲胺。将该混合物随着搅拌加热到140℃，并且然后在这个温度下搅拌30分钟。将压力调节到约1.5mpa。然后使该混合物得以冷却到室温并减压。然后将该混合物用氮冲刷30分钟以除去过量的二甲胺。在将该混合物转移到一个实验室反应器后，将其伴随搅拌在90℃加热3h，期间二甲胺被进一步排除。在同一温度，添加117.4重量份的按重量计50％的氢氧化钠水溶液以析出有机碱。将该混合物在90℃搅拌1h，使其沉淀出来并且将这些相分离。
借助一个柱在14毫巴的降低的压力下蒸馏有机相。含水初馏物被移除，在根据本实施例的反应中再使用。
初馏物：bp＝84℃24.9重量份纯度：99.3％
主馏分：bp＝84℃87.7重量份纯度：99.2％
根据hplc，该主馏分不含任何可检出的氯化双(2-氯苄基)二甲基铵和2-氯二氯苄组分。
这2个馏分之和对应于93.0％的理论化学产率。
实施例2：类似于实施例1，使76.24重量份的邻氯氯苄和117.4重量份的水与228.2重量份的二甲胺在110℃进行反应。
在如实施例1的含水加工处理及在14毫巴下蒸馏后，获得以下馏分:
初馏物：bp＝84℃0.76重量份纯度：99.0％
主馏分：bp＝84℃73.3重量份纯度：99.7％
根据hplc，该主馏分不含任何可检出的氯化双(2-氯苄基)二甲基铵和2-氯二氯苄组分。
这2个馏分之和对应于92.2％的理论化学产率。
实施例3：类似于实施例1，使305重量份的邻氯氯苄和438.1重量份的水与876.3重量份的二甲胺在140℃进行反应。
在如实施例1的含水加工处理及在50毫巴下蒸馏后，获得以下馏分：
初馏物：bp＝114℃9.6重量份纯度：99.6％
主馏分：bp＝117℃259.1重量份纯度：99.9％
底馏分：38.3重量份纯度：96.7％
根据hplc，该主馏分不含任何可检出的氯化双(2-氯苄基)二甲基铵和2-氯二氯苄组分。
这2个馏分之和对应于95.4％的理论化学产率。
实施例4：类似于实施例1，使76.24重量份的邻氯氯苄和117.4重量份的水与228.2重量份的二甲胺在170℃进行反应。
在如实施例1的含水加工处理及在14毫巴下的蒸馏后，获得以下馏分:
初馏物：bp＝84℃1.6重量份纯度：99.1％
主馏分：bp＝84℃71.5重量份纯度：99.2％
底馏分：2.0重量份纯度：88.9％
根据hplc，该主馏分不含任何可检出的氯化双(2-氯苄基)二甲基铵和2-氯二氯苄组分。
这2个馏分之和对应于92.8％的理论化学产率。
实施例5：重复实施例3的实验。在蒸馏前，添加来自实施例3的33.4重量份的蒸馏残余物。
在于50毫巴蒸馏后，获得以下馏分：
初馏物：bp＝108℃-116℃27.9重量份纯度：97.6％
主馏分：bp＝116℃299.7重量份纯度：99.2％
底馏分：15.6重量份纯度：86.2％
根据hplc，该主馏分不含任何可检出的氯化双(2-氯苄基)二甲基铵和2-氯二氯苄组分。
实施例6：借助泵将以下反应物流供应到一个提供有保压阀的4.80m长且直径为2mm的反应管中
76.33g/h的邻氯氯苄
220.0g/h的二甲胺
110.0g/h的水
首先将该二甲胺和水流结合并预加热到130℃。然后通过一个混合室引入邻氯氯苄流。将反应管中的温度设置在近似140℃。在流过反应区后，将该混合物冷却并减压。与实施例1类似的加工处理提供(2-氯苄基)二甲胺目标产物，产率和纯度如实在例3中一样。
实施例7：将144重量份的根据实施例1制备的并仍含有按重量计0.1％的邻氯苯甲醛的(2-氯苄基)二甲胺加热到60℃。然后添加0.27重量份的硼氢化钠，并且将该混合物在60℃下进一步搅拌3h。
hplc分析显示出邻氯苯甲醛的含量已降低到按重量计0.017％。
然后在50毫巴下蒸馏产物。含水初馏物被除去之后在下一批中再使用。
初馏物：bp＝106℃，14.4重量份，纯度：99.4％，邻氯苯甲醛含量：0.043％
主馏分：bp＝116℃，93重量份，纯度：99.0％，邻氯苯甲醛含量：0.024％
底馏分：23.3重量份，纯度：94.3％，邻氯苯甲醛含量：0.034％
对比实施例8：将317重量份根据实施例1制备的(2-氯苄基)二甲胺在50毫巴下进行蒸馏，而没有根据实施例7进行预处理。获得了以下馏分：
初馏物：bp＝114℃，9.6重量份，纯度：99.5％，邻氯苯甲醛含量：0.43％
主馏分：bp＝117℃，259.1重量份，纯度：99.9％，邻氯苯甲醛含量：0.097％
底馏分：38.3重量份，纯度：96.7％，邻氯苯甲醛含量：0.23％
实施例9：类似于实施例6，在一个42m长且直径为0.7mm的反应管中进行该反应。使用以下反应物流：
123g/h的邻氯氯苄
240g/h的二甲胺，以及
154g/h的水
将水和二甲胺如实施例6中一样在混合室之外结合并且预热到120℃。反应管在130℃下工作29h。在将该二甲胺降压后，将该反应混合物转移到一个25l的搅拌装置中并且缓慢加热到90℃，以进一步将二甲胺除气。将该混合物进一步在90℃下搅拌1h。然后在90℃在3.5小时内添加4998g的50％的氢氧化钠水溶液，进而进一步将二甲胺除气。将该混合物在90℃下进一步搅拌1h。在这个温度下仅分离出这些相，导致3647g的有机相。通过在200毫巴下进行真空蒸馏处理1600g上述有机相。获得了以下馏分：
初馏物：bp＝59℃-151℃13.6g纯度：75.6％
主馏分：bp＝152℃-153℃1406g纯度：99.6％
底馏分：138.8g纯度：90.1％
这些馏分之和对应于化学产率93.8％。