本申请为2011年7月8日提交的、发明名称为“制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法”的pct申请pct/dk2011/000081的分案申请，所述pct申请进入中国国家阶段的日期为2013年1月21日，申请号为201180035578.5。
发明领域
本发明涉及由巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羟基-4-(羟基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氢-1h-2,8a-亚甲桥环戊二烯并[a]环丙烯并[e]环癸烯-6-基酯；pep005，巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯)的方法。本发明进一步提供了新的中间体和合成可用于制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的中间体的方法。
背景技术：
发明背景
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(pep005，巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯)是蛋白激酶c激活剂，处于iii期临床开发，用于治疗光化性角化病。药物候选物也处于ii期试验，用于非黑色素瘤皮肤癌[ogbourne,s.m.；anti-cancerdrugs,(2007),18,357-62]。
化合物巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(pep005)[sayed,m.d.等人；experienta,(1980),36,1206-1207]可以从多种大戟属(euphorbia)物种分离，并且特别是从南欧大戟(euphorbiapeplus)[hohmann,j.等人；plantamed.,(2000),66,291-294]和euphorbiadrummondii中通过提取，随后进行色谱分离，如us7449492中所描述的。根据该方法，提取17kg新鲜的南欧大戟得到7g粗制的油状物，随后必需通过hplc纯化，得到纯的巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。该纯化方法不太适合更大规模生产，因为必需在最终纯化步骤之前将叶绿素从提取物中除去，否则其会与巨大戟二萜醇-3-当归酸酯共迁移。因此，通过从南欧大戟中提取随后进行色谱获得的巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的产率非常低。因此，需要一种替代方法用于制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯，而且该方法也适合更大规模生产。
巨大戟二萜醇是一种天然产物，其易于从易获得的千金子(euphorbialathyris)种子中提取[appendino,g.等人,j.nat.prod.(1999),62,76-79]。作为提取方法的部分，水解存在的多种巨大戟二萜醇酯，从而增加分离的巨大戟二萜醇的量，使得巨大戟二萜醇比巨大戟二萜醇-3-当归酸酯更易获得[appendino,g.等人,j.nat.prod.(1999),62,76-79；girin,m.a.等人,j.chromatogr.,(1993),637,206-208]。
还发现巨大戟二萜醇或巨大戟二萜醇酯可以存在于其它大戟属物种中，例如还发现巨大戟二萜醇或巨大戟二萜醇酯存在于锐锋阁(e.acrurensis)、金刚纂(e.antiquorum)、e.biglandulosa、墨麒麟(e.canariensis)、琉璃塔(e.cooperi)、紫锦木(e.cotinifolia)、e.deightonii、e.desmondi、e.drupifera、月腺大戟(e.ebracteolata)、乳浆大戟(e.esula)、泽漆(e.helioscopia)、e.hermentiana、e.iberica、冲天阁(e.ingens)、南大戟(e.jolkini)、e.kamerunica、甘遂(e.kansui)、喷炎龙(e.leuconeura)、马塔贝列大戟(e.matabelensis)、e.megalantha、虎刺梅(e.millii)、铁仔大戟(e.myrsinites)、大狼毒(e.nematocypha)、e.nubica、沼生大戟(e.palustris)、南欧大戟(e.peplus)、e.petiolata、毛大戟(e.pilosa)、e.quadrialata、五肋大戟(e.quinquecostata)、群生四棱柱(e.resinifera)、霸王鞭(e.royleana)、西格尔大戟(e.seguieriana)、锯齿大戟(e.serrata)、钩腺大戟(e.sieboldiana)、光棍树(e.tirucalli)、e.triangularis、彩云阁(e.trigona)。
此外，巨大戟二萜醇是可商购获得的，例如从lclaboratories,165newbostonstreet,woburn,ma01801,usa购买。
巨大戟二萜醇先前被用作半合成制备巨大戟二萜醇-3-酯[sorg,b.等人,z.naturforsch.,(1982),37b,748-756]和巨大戟二萜醇-3-酯衍生物[appendino等人,eur.j.org.chem.(1999),3413；opferkuch等人,z.naturforschung,(1981),36b,878]的起点。然而，没有描述由巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯和巨大戟二萜醇-3-当归酸酯衍生物。当归酸酯不是直接制备的，因为存在和不存在碱下当归酸和当归酸酯的双键易于异构化，形成惕各酸酯[beeby,p.,tetrahedronlett.(1977),38,3379-3382,hoskins,w.m.,j.chem.soc.perkintrans.1,(1977),538-544,bohlmann,f.等人,chem.ber.(1970),103,561-563]。此外，已知在酸存在下巨大戟二萜醇衍生物降解[appendino等人,eur.j.org.chem.(1999),3413]。而且，巨大戟二萜醇-3-酯易于重排，得到巨大戟二萜醇-5-酯和巨大戟二萜醇-20-酯。对于短链羧酸的酯，这是特别情况[sorg,b.等人,z.naturforsch.,(1982),37b,748-756]。先前描述用于纯化巨大戟二萜醇-3-酯以避免重排的副产物的纯化方法[sorg,b.等人,z.naturforsch.,(1982),37b,748-756]不适合用于大规模制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。
技术实现要素：
发明概述
本发明的一个目的是提供一种用于由巨大戟二萜醇开始合成巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(pep005)的可规模化的(scalable)方法。
本发明提供了，由巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的新的方法。本发明进一步提供了制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的新的中间体。
因此，一方面，本发明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)的方法。
另一方面，本发明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羟基-4-(羟基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氢-1h-2,8a-亚甲桥环戊二烯并[a]环丙烯并[e]环癸烯-6-基酯)(i)的方法
包括以下步骤：
(a)将巨大戟二萜醇的5位和20位的一个或两个羟基与适合的相同或不同的羟基保护剂反应，获得通式(iii)或(iv)化合物，即用保护基保护巨大戟二萜醇的5位和20位的一个或两个羟基，获得通式(iii)或(iv)化合物
其中r1表示氢或羟基保护基，并且r2表示氢或羟基保护基，或者r1表示羟基保护基，并且r2表示氢或羟基保护基，或者其中d表示二羟基保护基。
(b)酯化化合物(iii)或(iv)，获得通式(v)或(vi)化合物，即酯化化合物(iii)或(iv)的3位的羟基，获得通式(v)或(vi)化合物。
其中r1、r2和d如上面所描述的，和
(c)从化合物(v)或(vi)除去羟基保护基r1，或者r1和r2，或者d，得到巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)。
另一方面，本发明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羟基-4-(羟基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氢-1h-2,8a-亚甲桥环戊二烯并[a]环丙烯并[e]环癸烯-6-基酯)(i)的方法
包括以下步骤：
(d)酯化巨大戟二萜醇(ii)，得到式(vii)化合物
其中r3表示氢或当归酰基，即酯化3-和20-羟基，并且任选酯化巨大戟二萜醇(ii)的5-羟基，得到式(vii)化合物，和
(e)裂解化合物(vii)的5位，或5位和20位的当归酸酯，得到巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)。
另一方面，本发明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羟基-4-(羟基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氢-1h-2,8a-亚甲桥环戊二烯并[a]环丙烯并[e]环癸烯-6-基酯)(i)的方法
包括以下步骤：
(f)选择性酯化化合物(ii)的3-羟基，得到巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)。
另一方面，本发明涉及通式(v)化合物，其中r1表示氢或羟基保护基，并且r2表示氢或羟基保护基；
条件是r1和r2不都表示氢；
并且条件是r1和r2不表示乙酰基；
并且条件是r1和r2不表示2-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]苯甲酰基；
并且条件是r1不表示癸酰基；
并且条件是r1不表示3-苯基-2-丙烯酰基。
另一方面，本发明涉及通式(vi)化合物，其中d表示二羟基保护基；条件是d不表示亚异丙基。
另一方面，本发明涉及通式iii化合物，其中r1和r2独立地表示氢或醚、缩醛、缩酮、甲硅烷基醚或次磺酸酯(sulfenate)衍生的羟基保护基；
条件是r1和r2不都表示氢；
并且条件是r1不表示三苯基甲基；
并且条件是r1不表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
另一方面，本发明涉及通式iv化合物，其中d表示二羟基保护基；
条件是d不表示亚异丙基。
发明详述
定义
所有术语旨在被理解为本领域技术人员所理解的。
术语“羟基保护剂”旨在表示在适合的反应条件下与羟基反应形成羟基保护基的试剂。
术语“羟基保护基”旨在包括形成羟基衍生物的任何基团，其在设定的反应下是稳定的，其中所述的羟基保护基随后可以任选被选择性除去。所述的羟基衍生物可以通过羟基保护剂与羟基选择性反应而获得。
术语“保护羟基的基团”旨在具有与术语“羟基保护基”相同的含义。
醚衍生物，例如烯丙基醚、异戊二烯基醚、对-甲氧基苄基醚、三苯基甲基醚、2-三甲基甲硅烷基乙基醚、叔丁基醚、肉桂基醚、炔丙基醚、对-甲氧基苯基醚、苄基醚、3,4-二甲氧基苄基醚、2,6-二甲氧基苄基醚、邻-硝基苄基醚、对-硝基苄基醚、4-(三甲基甲硅烷基甲基)-苄基醚、2-萘基甲基醚、二苯基甲基醚、(4-甲氧基苯基)-苯基甲基醚、(4-苯基-苯基)-苯基甲基醚、p,p’-二硝基二苯甲基醚、5-二苯并环庚基醚、三(4-叔丁基苯基)甲基醚、(α-萘基)-二苯基甲基醚、对-甲氧基苯基二苯基甲基醚、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基醚、三(对-甲氧基苯基)甲基醚或9-(9-苯基)呫吨基醚是羟基保护基的实例。
醚衍生的羟基保护基还包括烷氧基烷基醚(缩醛和缩酮)，例如1-乙氧基乙基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、[(3,4-二甲氧基苄基)氧基]甲基醚、愈创木酚甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、甲氧基甲基醚、苄基氧基甲基醚、对-甲氧基苄基氧基甲基醚、对-硝基苄基氧基甲基醚、邻-硝基苄基氧基甲基醚、(4-甲氧基苯氧基)甲基醚、叔丁氧基甲基醚、4-戊烯基氧基甲基醚、硅氧基甲基醚、1-甲氧基环己基醚、4-甲氧基四氢吡喃基醚、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基醚或1-甲基-1-苄基氧基乙基醚。
醚衍生的羟基保护基还包括硫缩醛和硫缩酮，例如四氢噻喃基醚、4-甲氧基四氢噻喃基醚、四氢噻吩基醚或1,3-苯并二硫戊环-2-基醚。
羟基保护基还包括甲硅烷基醚衍生物，例如三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、二甲基异丙基甲硅烷基醚、二乙基异丙基甲硅烷基醚、二苯基甲基甲硅烷基醚、三苯基甲硅烷基醚、二甲基叔己基甲硅烷基醚、2-降冰片基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基醚、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基醚、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基醚或叔丁氧基二苯基甲硅烷基醚。
羟基保护基还包括羟基的酯，例如乙酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、苯氧基乙酸酯、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊烯酸酯、4-氧代戊酸酯、新戊酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、当归酸酯、苯甲酸酯或对-苯基苯甲酸酯。
羟基保护基还包括羟基的碳酸酯，例如甲氧基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯或对-硝基苯基碳酸酯。
羟基保护基还包括羟基的次磺酸酯，例如2,4-二硝基苯基次磺酸酯。
二羟基保护基是形成二醇衍生物的任何基团，其在设定的反应下稳定，其中所述的二羟基保护基随后任选可以被选择性地除去。所述的二羟基衍生物可以通过二羟基保护剂与二醇的选择性反应而获得。
缩酮衍生物，例如亚异丙基缩酮(丙酮化合物)、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、二苯酮缩酮、1-叔丁基亚乙基缩酮或1-苯基亚乙基缩酮、3-亚戊基缩酮、2,4-二甲基-3-亚戊基缩酮、2,6-二甲基-4-亚庚基缩酮、3,3-二甲基-2-亚丁基缩酮；和缩醛衍生物，例如亚苄基缩醛、2,4-二甲氧基亚苄基缩醛、4-硝基亚苄基缩醛、2,4,6-三甲基亚苄基缩醛、2,2-二甲基-1-亚丙基缩醛、亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、对-甲氧基亚苄基缩醛、叔丁基亚甲基缩醛、3-(苄基氧基)亚丙基缩醛、丙烯醛缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、
其它二羟基保护基包括环原酸酯或原酸酯，例如甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、2-氧杂亚环戊基原酸酯或异丙氧基亚甲基缩醛。
其它二羟基保护基包括双缩醛衍生物，例如丁-2,3-双缩醛或环己-1,2-二缩醛；或双螺缩酮例如八氢-[2,2’]-联吡喃基缩酮。
其它二羟基保护基包括甲硅烷基衍生物，例如二叔丁基亚甲硅烷基、二烷基亚甲硅烷基、1,3-(1,1,3,3-四异丙基二亚硅氧烷基)、1,1,3,3-四叔丁氧基二亚硅氧烷基、亚甲基-双-(二异丙基亚硅氧烷基)或1,1,4,4-四苯基-1,4-二亚硅烷基衍生物。
二羟基保护基还包括环碳酸酯。
其它二羟基保护基包括环硼酸酯，例如苯基硼酸酯、甲基硼酸酯或乙基硼酸酯。
羟基保护基和二羟基保护基还包括固相支持的保护基。用于引入固相支持的保护基的固相支持的试剂可以包括例如聚合物-结合的2-氯三苯甲基氯用于引入固相支持的三苯甲基保护基，或者乙酰基聚苯乙烯树脂或基于4-(4-羟基苯基)丁-2-铜的树脂用于制备固相支持的缩酮保护基。
本发明范围内所包括的羟基保护基和二羟基保护基的非限制性实例可以例如参见“protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基)”,第4版.p.g.m.wuts；t.w.greene,johnwiley,2007,第16-366页,和p.j.kocienski,“protectinggroups(保护基)”,第3版.g.thieme,2003，将其并入本文作为参考。
当归酸是2-甲基-2(z)-丁烯酸。
惕各酸是2-甲基-2(e)-丁烯酸。
术语“烷基”旨在表示烃除去一个氢原子获得的基团。所述的烷基包含1-20、优选1-12、例如1-6个碳原子。术语包括亚类正烷基(正-烷基)、仲烷基和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和异戊基。
术语“链烯基”旨在表示包含至少一个c＝c双键的烃除去一个氢原子获得的基团。所述的链烯基包含3-12、优选3-6个碳原子，例如烯丙基。
术语烷基卤化物旨在表示通式r-x的分子，其中r是如上面定义的任选取代的烷基，并且x是任何卤素取代基，例如氯、溴或碘。
术语链烯基卤化物旨在表示通式r-x的分子，其中r是如上面定义的任选取代的链烯基，并且x是任何卤素取代基，例如氯、溴或碘。术语“烷氧基”旨在表示式-or’的基团，其中r’是如上面所示的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”旨在表示被上面定义的烷氧基取代的上面定义的烷基，即r’-o-r’-，其中每个r’是如上面所示的相同或不同的烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基。
术语“烷氧基烷基卤化物”旨在表示通式r’-o-r’-x的分子，其中每个r’是如上面所示的相同或不同的烷基，并且x是任何卤素取代基，例如氯、溴或碘，例如甲氧基甲基氯化物、乙氧基甲基氯化物。
术语“烷基羰基”旨在表示式-c(o)-r’的基团，其中r’是如上面所示的烷基，例如乙酰基。
术语“链烯基羰基”旨在表示式-c(o)-r’的基团，其中r’是如上面所示的链烯基，例如当归酰基。
术语“芳基”旨在表示含有非定域(4n+2)π-电子系化合物的环碳除去一个氢原子而获得的式ar-的基团。n是大于0的整数，优选1或2。ar-的实例是苯基、2,4,6-三氯苯基、4-硝基苯基。
术语“芳基烷基”旨在表示式ar-r”-的基团，其中ar-r”-是被芳族基团取代的上面所示的烷基，例如苄基。
术语“酰卤”旨在表示通式r’-c(o)-x或ar-c(o)-x的分子，其中r’是如上面所定义的任选取代的烷基或链烯基，ar是如上面所定义的任选取代的芳基，x是如本文所定义的卤素，例如氯、溴或碘。酰卤的实例是乙酰氯、氯乙酰氯、苯氧基乙酰氯、苯甲酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯或当归酰氯。
术语“酸酐”旨在表示通式r’-c(o)-o-c(o)-r’或ar-c(o)-o-c(o)-ar的分子，其中r’是如上面所定义的任选取代的烷基或链烯基，并且ar是如上面所定义的任选取代的芳基。酸酐的实例是乙酸酐、当归酸酐、苯甲酸酐或2,4,6-三氯苯甲酸酐。
术语“混合酸酐”旨在表示通式r-c(o)-o-c(o)-r”或ar-c(o)-o-c(o)-r’的分子，其中r-和r’-是不同的，并且r’和r”是如上面所定义的任选取代的烷基或链烯基，并且ar是如上面所定义的任选取代的芳基。“混合酸酐”的实例是当归酸2,4,6-三氯苯甲酸酐或当归酸4-硝基苯甲酸酐。
术语“烷氧基羰基”旨在表示式r’-o-c(o)-的基团，其中r’是如上面所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语“芳基次磺酰基”旨在表示式ar-s(o)-的基团，其中ar-是如上面所定义的，例如2,4-二硝基苯基次磺酰基。
术语“二醇”旨在表示含有两个或多个羟基的分子，其中两个羟基不连接在相同的碳原子上。通常二醇保护基用于保护1,2-二醇和/或1,3-二醇。“二醇”的实例是巨大戟二萜醇或巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。
术语“活化的酸衍生物”旨在表示酸的衍生物，在所选的反应条件下其比相应的酸更易于与醇反应，形成酯。“活化的酸衍生物”的实例是酰卤、酸酐、“混合酸酐”、当归酸甲酯或当归酸乙烯酯。
术语“偶联试剂”旨在表示促进酸和醇通过形式(formal)结合水形成酯的试剂。“偶联试剂”的实例是二环己基碳二亚胺(dcc)、1-甲基-2-氯-吡啶
术语“活化剂”旨在表示促进酸或活化的酸衍生物和醇通过从反应混合物中除去酸形成酯的试剂。“活化剂”的实例是三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、吡啶或二甲基吡啶。
术语“催化剂”旨在表示以亚化学计算量或化学计算量或过量加速反应而不消耗自身的化合物。催化剂的实例是dmap(4-(n,n-二甲基氨基)吡啶)或1-羟基苯并三唑。
术语“酶催化”旨在表示通过称为酶的专门的蛋白质催化化学反应。酶的实例是脂肪酶、酯酶、蛋白酶或角质酶(cutinases)。
术语“酯酶”旨在表示能催化酯裂解为酸和醇的酶。
术语“脂肪酶”旨在表示能催化脂类水解的酶。脂肪酶通常能水解不是脂类的酯。脂肪酶的实例是南极假丝酵母(candidaantarctica)脂肪酶b。
术语“当归酸酯”旨在表示当归酸的酯。
术语“酯化”旨在表示一种反应，其中羟基和适合的反应物混合，即与羧酸或羧酸衍生物在适合的反应条件下混合，形成酯。
术语“醚衍生的羟基保护基”旨在表示其中被保护的羟基是醚基团的部分的羟基保护基。
术语“酯衍生的羟基保护基”旨在表示其中被保护的羟基是酯基团的部分的羟基保护基。
术语“缩醛衍生的羟基保护基”旨在表示其中被保护的羟基是缩醛基团的部分的羟基保护基。
术语“缩酮衍生的羟基保护基”旨在表示其中被保护的羟基是缩酮基团的部分的羟基保护基。
术语“甲硅烷基醚衍生的羟基保护基”旨在表示其中被保护的羟基是甲硅烷基醚基团的部分的羟基保护基。
术语“次磺酸酯衍生的羟基保护基”旨在表示其中被保护的羟基是次磺酸酯基团的部分的羟基保护基。
术语“硼酸酯衍生的羟基保护基”旨在表示其中被保护的羟基是硼酸酯基团的部分的羟基保护基。
术语“碳酸酯衍生的羟基保护基”旨在表示其中被保护的羟基是碳酸酯基团的部分的羟基保护基。
实施方案
在一个实施方案中，本发明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)的方法，其中一个或多个羟基被羟基保护基或二羟基保护基保护。
在一个实施方案中，本发明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羟基-4-(羟基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氢-1h-2,8a-亚甲桥环戊二烯并[a]环丙烯并[e]环癸烯-6-基酯)(i)的方法
包括以下步骤：
(a)将巨大戟二萜醇的5位和20位的一个或两个羟基用保护基保护，获得通式(iii)或(iv)的化合物
其中r1表示羟基保护基，并且r2表示氢或羟基保护基，或者其中d表示二羟基保护基
(b)酯化化合物(iii)或(iv)，获得通式(v)或(vi)的化合物
其中r1、r2和d如上面所描述的，并且
(c)除去化合物(v)或(vi)的羟基保护基r1，或r1和r2，或d，得到巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)。
在另一个实施方案中，本发明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羟基-4-(羟基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氢-1h-2,8a-亚甲桥环戊二烯并[a]环丙烯并[e]环癸烯-6-基酯)(i)的方法
包括以下步骤：
(d)酯化巨大戟二萜醇(ii)，得到式(vii)化合物
其中r3表示氢或当归酰基，并且
(e)裂解化合物(vii)的20位，或者5位和20位的当归酸酯，得到巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)。
在另一个实施方案中，本发明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羟基-4-(羟基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氢-1h-2,8a-亚甲桥环戊二烯并[a]环丙烯并[e]环癸烯-6-基酯(i)的方法
包括以下步骤：
(f)选择性酯化化合物(ii)的3-羟基，得到巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)。
在一个实施方案中，r1可以表示氢或者r1可以表示醚、缩醛、缩酮、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯或次磺酸酯衍生的羟基保护基，并且r2可以表示氢或醚、缩醛、缩酮、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯或次磺酸酯衍生的羟基保护基。
例如，r1可以选自氢、[(3,4-二甲氧基苄基)氧基]甲基、愈创木酚甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、烯丙基、异戊二烯基、对-甲氧基苄基、三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、乙酰基、氯乙酰基、苯氧基乙酰基或当归酰基。
r2可以例如选自氢或[(3,4-二甲氧基苄基)氧基]甲基、愈创木酚甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、烯丙基、异戊二烯基、对-甲氧基苄基、三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、乙酰基、氯乙酰基、苯氧基乙酰基或当归酰基。
在另一个实施方案中，d可以表示缩醛、缩酮、二缩醛、二缩酮、原酸酯、甲硅烷基、硼酸酯或碳酸酯衍生的二羟基保护基。例如，d可以选自亚异丙基、亚环戊基、亚环己基、对-甲氧基亚苄基、甲氧基亚甲基、2-氧杂亚环戊基、2,3-二甲氧基丁-2,3-二基、1,2-二甲氧基环己-1,2-二基、八氢-[2,2’]-联吡喃-2,2’-二基、二叔丁基亚甲硅烷基、1,3-(1,1,3,3-四异丙基二亚硅氧烷基)、苯基硼酸酯、3-亚戊基、2,4-二甲基-3-亚戊基、2,6-二甲基-4-亚庚基、3,3-二甲基-2-亚丁基、1-苯基-1-亚乙基、亚苄基、2,4-二甲氧基亚苄基、4-硝基亚苄基、2,4,6-三甲基亚苄基、2,2-二甲基-1-亚丙基、乙氧基亚甲基或异丙氧基亚甲基。
在一个特别的实施方案中，r1表示羟基保护基，并且r2表示氢。
在另一个特别的实施方案中，r3表示氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中步骤(b)包括化合物(iii)或(iv)与当归酸在偶联试剂或酶的存在下反应，其中r1、r2和d如上面所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中步骤(b)包括化合物(iii)或(iv)与当归酸在偶联试剂的存在下反应，其中r1、r2和d如上面所定义的。
在一个实施方案中，偶联试剂选自dcc、hatu、edci或2-氯-1-甲基-吡啶
在另一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中步骤(b)包括化合物(iii)或(iv)与当归酸的活化的衍生物反应，其中r1、r2和d如上面所定义的。
在一个实施方案中，当归酸的活化的衍生物选自当归酸甲酯、当归酰氯、当归酸酐、[(z)-2-甲基丁-2-烯酰基]2,4,6-三氯苯甲酸酯或当归酸4-硝基苯甲酸酐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中步骤(b)包括化合物(iii)或(iv)与当归酰卤或与当归酸酐或与混合的当归酸酐反应，其中r1、r2和d如上面所定义的。
在一个实施方案中，当归酰卤是当归酰氯。
在一个实施方案中，混合的当归酸酐是[(z)-2-甲基丁-2-烯酰基]2,4,6-三氯苯甲酸酯或当归酸4-硝基苯甲酸酐。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(v)化合物，其中r1表示氢或醚、缩醛、缩酮、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯或次磺酸酯衍生的羟基保护基，并且r2表示氢或醚、缩醛、缩酮、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯或次磺酸酯衍生的羟基保护基；
在一个实施方案中，本发明涉及通式(v)化合物，其中r1和r2独立地表示氢或[(3,4-二甲氧基苄基)氧基]甲基、愈创木酚甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、烯丙基、异戊二烯基、对-甲氧基苄基、三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、氯乙酰基或苯氧基乙酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(v)化合物，其中r1表示羟基保护基，并且r2表示氢；
在一个实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物：巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚-3-当归酸酯。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(vi)化合物，其中d表示缩醛、缩酮、二缩醛、二缩酮、原酸酯、甲硅烷基、硼酸酯或碳酸酯二羟基保护基。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(vi)化合物，其中d表示亚环戊基、亚环己基、对-甲氧基亚苄基、甲氧基亚甲基、2-氧杂亚环戊基、2,3-二甲氧基丁-2,3-二基、1,2-二甲氧基环己-1,2-二基、八氢-[2,2’]-联吡喃-2,2’-二基、二叔丁基亚甲硅烷基、1,3-(1,1,3,3-四异丙基二亚硅氧烷基)、苯基硼酸酯、3-亚戊基、2,4-二甲基-3-亚戊基、2,6-二甲基-4-亚庚基、3,3-二甲基-2-亚丁基、1-苯基-1-亚乙基、亚苄基、2,4-二甲氧基亚苄基、4-硝基亚苄基、2,4,6-三甲基亚苄基、2,2-二甲基-1-亚丙基、乙氧基亚甲基或异丙氧基亚甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物：巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亚甲硅烷基)-醚-3-当归酸酯。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(vi)化合物，其中d表示缩醛、缩酮、二缩醛、二缩酮、原酸酯、甲硅烷基、硼酸酯或碳酸酯衍生的二羟基保护基。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(vi)化合物，其中d表示亚环戊基、亚环己基、对-甲氧基亚苄基、甲氧基亚甲基、2-氧杂亚环戊基、2,3-二甲氧基丁-2,3-二基、1,2-二甲氧基环己-1,2-二基、八氢-[2,2’]-联吡喃-2,2’-二基、二叔丁基亚甲硅烷基、1,3-(1,1,3,3-四异丙基二亚硅氧烷基)、苯基硼酸酯、3-亚戊基、2,4-二甲基-3-亚戊基、2,6-二甲基-4-亚庚基、3,3-二甲基-2-亚丁基、1-苯基-1-亚乙基、亚苄基、2,4-二甲氧基亚苄基、4-硝基亚苄基、2,4,6-三甲基亚苄基、2,2-二甲基-1-亚丙基、乙氧基亚甲基或异丙氧基亚甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物
巨大戟二萜醇-5,20-(3-亚戊基)-缩酮，
巨大戟二萜醇-5,20-(2,4-二甲基-3-亚戊基)-缩酮，
巨大戟二萜醇-5,20-(2,6-二甲基-4-亚庚基)-缩酮，
巨大戟二萜醇-5,20-亚环戊基-缩酮，
巨大戟二萜醇-5,20-亚环己基-缩酮，
巨大戟二萜醇-5,20-(3,3-二甲基-2-亚丁基)-缩酮，
巨大戟二萜醇-5,20-(1-苯基-1-亚乙基)-缩酮，
巨大戟二萜醇-5,20-亚苄基-缩醛，
巨大戟二萜醇-5,20-(4-甲氧基亚苄基)-缩醛，
巨大戟二萜醇-5,20-(2,4-二甲氧基亚苄基)-缩醛，
巨大戟二萜醇-5,20-(4-硝基亚苄基)-缩醛，
巨大戟二萜醇-5,20-(2,4,6-三甲基亚苄基)-缩醛，
巨大戟二萜醇-5,20-(2,2-二甲基-1-亚丙基)-缩醛，
巨大戟二萜醇-5,20-甲基-原甲酸酯，
巨大戟二萜醇-5,20-乙基-原甲酸酯，
巨大戟二萜醇-5,20-(丙-2-基)-原甲酸酯，或
巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亚甲硅烷基)-醚。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(vii)化合物，其中r3表示氢或当归酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(iii)、(iv)、(v)或(vi)化合物作为中间体在制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯中的用途。
合成方法
例如通式(iii)和(iv)化合物可以例如根据本领域技术人员熟知的方法通过将化合物(ii)与羟基保护剂或二羟基保护剂反应而合成，例如“protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基)”,第4版.p.g.m.wuts；t.w.greene,johnwiley,2007或p.j.kocienski,“protectinggroups(保护基)”,第三版,g.thieme,2003中描述的方法，并且将其引入本文作为参考。
例如，化合物(iii)(其中r1是三苯基甲基，r2是氢或三苯基甲基)可以通过将化合物(ii)与三苯基甲基试剂(例如三苯基甲基吡啶
化合物(iii)(其中r1是芳基烷基或链烯基，例如对甲氧基苄基或烯丙基，并且r2是氢或芳基烷基或链烯基)可以例如通过将化合物(ii)与烷基卤代物或链烯基卤代物(例如对甲氧基苄基卤化物或烯丙基卤化物)在适合的溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，任选在适合的碱(例如碳酸钾)的存在下反应而合成。
化合物(iii)(其中r1是烷氧基烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基，并且r2是氢或烷氧基烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基)可以例如通过将化合物(ii)与烷氧基烷基卤代物(例如甲氧基甲基氯化物或2-甲氧基乙氧基甲基氯化物)在适合的溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，任选在适合的碱(例如n,n-二异丙基乙基胺)的存在下反应而合成。
化合物(iii)(其中r1是2-四氢吡喃基，并且r2是氢或2-四氢吡喃基)可以例如通过将化合物(ii)与二氢吡喃在适合的溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)中，在适合的酸(例如对-甲苯磺酸)的存在下反应而合成。
化合物(iii)(其中r1是甲硅烷基，并且r2是氢或甲硅烷基)可以例如通过将化合物(ii)与甲硅烷基氯(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯或三异丙基甲硅烷基氯)在适合的溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺、吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈)中，任选在适合的碱(例如咪唑、三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、4-(n,n-二甲基氨基)吡啶或2,6-卢剔啶)反应而合成，或者通过将化合物(ii)与甲硅烷基三氟甲磺酸酯(例如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，任选在适合的碱(例如三乙胺)的存在下反应而合成。
化合物(iii)(其中r1是烷基羰基或链烯基羰基，例如乙酰基、氯乙酰基或苯氧基乙酰基或当归酰基，并且r2是氢或烷基羰基或链烯基羰基)可以例如通过将化合物(ii)与相应的酰氯(例如乙酰氯、氯乙酰氯或苯氧基乙酰氯或当归酰氯)反应而合成，或者通过将化合物(ii)与酸酐(例如乙酸酐、氯乙酸酐或苯氧基乙酸酐或当归酸酐)在适合的溶剂(例如吡啶或二氯甲烷)中，任选在适合的碱(例如n,n-二异丙基乙基胺或4-(n,n-二甲基氨基)吡啶)的存在下反应而合成，或者通过将化合物(ii)与酰基供体(例如乙酸乙烯酯或氯乙酸酐或当归酸乙烯酯)任选在作为催化剂的酶的存在下反应而合成。
化合物(iii)(其中r1是烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基，并且r2是氢或烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基)可以例如通过将化合物(ii)与相应的烷基氯甲酸酯在适合的溶剂(例如吡啶或二氯甲烷)中，任选在适合的碱(例如三乙胺或n,n,n’,n’-四亚甲基二胺)的存在下反应而合成。
化合物(iii)(其中r1是芳基次磺酰基，例如2,4-二硝基苯基次磺酰基，并且r2是氢或芳基次磺酰基，例如2,4-二硝基苯基次磺酰基)可以例如通过将化合物(ii)与任选取代的次磺酰氯(例如2,4-二硝基苯基次磺酰氯)在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，任选在适合的碱(例如吡啶)的存在下反应而合成。
化合物(iv)(其中d表示缩醛例如亚苄基缩醛)可以例如通过将化合物(ii)与醛(例如苯甲醛或二甲氧基缩醛例如苯甲醛二甲基缩醛)在适合的溶剂(例如二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺或thf)中，在适合的酸(例如对-甲苯磺酸)的存在下反应而合成；或者亚苄基缩醛可以例如通过将化合物(ii)与α,α-二-卤代-甲苯衍生物(例如α,α-二溴甲苯或α,α-(双吡啶
化合物(iv)(其中d表示缩酮例如亚异丙基缩酮)可以例如通过将化合物(ii)与酮(例如丙酮或二甲氧基缩酮例如2,2-二甲氧基丙烷)在适合的溶剂(例如二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺或thf)中，在适合的酸(例如对-甲苯磺酸或甲磺酸)的存在下反应而合成。丙酮和2,2-二甲氧基丙烷也可以用作溶剂。
化合物(iv)(其中d表示双缩醛例如丁烷2,3-双缩醛或环己烷-1,2-二缩醛或二螺缩酮例如八氢-[2,2’]-联吡喃基缩酮)可以例如通过将化合物(ii)与2,2,3,3-四甲氧基丁烷或环己烷-1,2-二酮和原甲酸三甲酯在适合的酸(例如对-甲苯磺酸)的存在下，在适合的溶剂(例如甲醇)中反应而合成，或者通过与双二氢吡喃在适合的酸(例如对-甲苯磺酸)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中反应而合成。
化合物(iv)(其中d表示环原酸酯例如甲氧基亚甲基缩醛或2-氧杂亚环戊基原酸酯)可以例如通过将化合物ii与原酸酯(例如原甲酸三甲酯)在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在酸(例如对-甲苯磺酸)的存在下反应而合成；或者通过将化合物ii与二卤代甲基烷氧基醚(例如二氯甲基甲基醚)在适合的溶剂(例如dmf或thf)中，在适合的碱(例如lihmds或k2co3)的存在下反应而合成。
化合物(iv)(其中d表示甲硅烷基例如二叔丁基亚甲硅烷基)可以例如通过化合物ii与二烷基甲硅烷基二氯化物或二烷基甲硅烷基二三氟甲磺酸酯(例如二叔丁基甲硅烷基二三氟甲磺酸酯)在溶剂(例如乙腈、二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺)中，任选在碱(例如三乙胺或2,6-卢剔啶)的存在下反应而合成。
化合物(iv)(其中d表示羰基)可以例如通过将化合物(ii)与光气或n,n’-羰基二咪唑在吡啶中反应而合成。
化合物(iv)(其中d表示硼酸酯例如苯基硼酸酯)可以例如通过将化合物(ii)与苯基硼酸在吡啶中反应而合成。
由化合物(ii)合成通式(iii)和(iv)化合物可以在间歇反应器和流动反应器中进行，例如alfalaval
引入羟基保护基r1、r2或d的试剂可以是固相支持的试剂，例如聚合物结合的2-氯三苯甲基氯、乙酰基聚苯乙烯树脂或基于4-(4-羟基苯基)丁-2-酮的树脂。
通式(iii)和(iv)化合物可以通过将化合物(iii)或(iv)与当归酸在偶联试剂的存在下或与活化的当归酸衍生物反应而在3-位酯化，得到通式(v)和(vi)化合物。化合物(ii)可以通过将化合物(ii)与当归酸在偶联试剂的存在下或与活化的当归酸衍生物反应而酯化，得到通式(vii)化合物。化合物可以根据但不限于j.otera的“esterification”，wiley-vch,2003中描述的酯化方法制备，将其并入本文作为参考。
例如化合物(v)、(vi)或(vii)可以通过将化合物(iii)、(iv)或(ii)与活化的当归酸衍生物(例如当归酰卤例如当归酰氯)反应而合成。通过与当归酰氯反应的酯化反应可以在没有活化剂下进行，或者它可以在碱(例如吡啶或三乙胺、lihmds或dmap)的存在下，在适合的溶剂(例如吡啶或thf)中进行。使用当归酰氯合成当归酸酯的实例可以例如在beeby,p.j.,tetrahedronlett.,(1977),38,3379-3382中找到。
化合物(v)、(vi)或(vii)可以例如通过将化合物(iii)、(iv)或(ii)与活化的当归酸衍生物(例如当归酸酐)反应而合成。通过与当归酸酐反应的酯化反应可以在没有催化剂下进行，或者在酸性催化剂存在下使用酸(例如高氯酸)或路易斯酸(例如三氟甲磺酸钪(iii)或三氟甲磺酸铋(iii))，或者在碱(例如碳酸氢钠或三乙胺、lihmds、nahmds、khmds、吡啶、碳酸铯或dmap)的存在下，在适合的溶剂(例如thf、mecn、吡啶或mtbe)中进行。使用当归酸酐合成当归酸酯的实例可以例如在hartmann,b.等人；tetrahedronlett.,(1991),32,5077-5080或在jp2008127287中找到。
化合物(v)、(vi)或(vii)可以例如通过将化合物(iii)、(iv)或(ii)与活化的当归酸衍生物(例如混合酸酐例如当归酸三氯苯甲酸酐，例如当归酸2,4,6-三氯苯甲酸酐)反应而合成。通过与混合酸酐反应的酯化反应可以在没有催化剂下进行，或者在酸性催化剂存在下使用酸(例如高氯酸或路易斯酸例如三氟甲磺酸钪(iii)或三氟甲磺酸铋(iii))，或者在碱(例如碳酸氢钠或三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如甲苯)中进行。使用当归酸三氯苯甲酸酐合成当归酸酯的实例可以例如在hartmann,b.等人；tetrahedronlett.(1991),32,5077-5080或在ball,b.,org.lett.,(2007),9,663-666中找到。
化合物(v)、(vi)或(vii)可以例如通过将化合物(iii)、(iv)或(ii)与当归酸在偶联试剂的存在下反应而合成。当归酸可以在偶联试剂(例如碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺或edci(n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐)的存在下，使用或不使用催化剂(例如1-羟基苯并三唑)酯化。存在或不存在催化剂下使用二环己基碳二亚胺合成当归酸酯的实例可以例如在hoskins,w.m.,j.chem.soc.perkintrans.1,(1977),538-544中找到。用于酯化的其它偶联试剂可以例如是2-卤代-1-烷基吡啶
化合物(v)、(vi)、(vii)或(i)可以例如通过将化合物(iii)、(iv)或(ii)与当归酰基供体(例如当归酸酐、当归酸酯例如当归酸乙烯酯或当归酸硫酯)在酶(例如脂肪酶或酯酶)的存在下反应而合成。脂肪酶催化的巨大戟二萜醇衍生物的酯化的实例可以在teng,r.w.,fitoterapia,(2009),80,233-236中找到，将其并入本文作为参考。
由通式(iii)和(iv)化合物合成通式(v)和(vi)化合物可以在间歇反应器和流动反应器中进行。
由通式(iii)和(iv)化合物合成通式(v)和(vi)化合物的试剂可以是固相支持的试剂。
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)可以根据本领域技术人员熟知的用于羟基或二羟基保护基脱保护的方法通过选择性除去通式v或vi化合物的保护基r1和r2或d而合成，所述的方法例如在“protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基)”,第4版.p.g.m.wuts；t.w.greene,johnwiley,2007或p.j.kocienski,“protectinggroups(保护基)”,第3版.g.thieme,2003中描述，将其并入本文作为参考。
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(i)可以通过选择性除去通式(vii)化合物的20位，或者5位和20位的当归酰基而合成。
例如化合物(i)可以由化合物(v)合成，其中r1表示氢或烷基例如三苯基甲基，并且r2表示氢或三苯基甲基，通过化合物(v)与适合的酸(例如甲酸或三氟乙酸)在适合的溶剂中(例如醚、甲醇或二氯甲烷)反应而进行。
化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氢或烷基例如对-甲氧基苄基甲基或烯丙基，并且r2表示氢或对-甲氧基苄基甲基或烯丙基，通过化合物(v)与2,5-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌(ddq)在二氯甲烷中反应而进行。烯丙基还可以通过烯烃的异构化成乙烯基醚而除去，通过与过渡金属催化剂(例如wilkinson催化剂(三(三苯基膦)氯化铑(i))反应，然后在水的存在下裂解乙烯基醚。
化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氢或烷氧基烷基例如2-甲氧基乙氧基甲基，并且r2表示氢或烷氧基烷基例如2-甲氧基乙氧基甲基，通过裂解r1和/或r2的缩醛部分，例如通过酸催化的裂解与路易斯酸例如溴化锌(ii)或氯化钛(iv)在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。
化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氢或烷氧基烷基例如2-四氢吡喃基，并且r2表示氢或烷氧基烷基例如2-四氢吡喃基，通过裂解r1和/或r2的缩醛部分，例如通过酸催化的裂解在适合的酸(例如对-甲苯磺酸)的存在下，在适合的溶剂(例如甲醇)中进行。
化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氢或甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基，并且r2表示氢或甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基，通过化合物(v)与适合的酸(例如盐酸)在适合的溶剂(例如甲醇)中反应，或者通过与氟化物源(例如四正丁基氟化铵或四氟硅烷)在适合的溶剂(例如四氢呋喃或乙腈)中反应而进行。
化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氢或烷基羰基例如乙酰基或氯乙酰基，并且r2表示氢或烷基羰基例如乙酰基或氯乙酰基，通过利用酶(例如脂肪酶)进行酶催化来水解r1和/或r2的酯部分，或者通过在适合的溶剂(例如甲醇或水)中，在适合的碱(例如碳酸钾)的存在下或在适合的酸(例如盐酸)的存在下水解r1和/或r2的酯部分而进行。
化合物(i)可以例如由化合物v合成，其中r1表示氢或烷氧基羰基例如9-芴基甲氧基羰基，并且r2表示氢或烷氧基羰基例如9-芴基甲氧基羰基，通过在适合的碱(例如三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如吡啶)中的裂解来裂解r1和/或r2的碳酸酯部分而进行。
化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氢或2,4-二硝基苯基次磺酰基，并且r2表示氢或2,4-二硝基苯基次磺酰基，通过用亲核试剂(例如氰化钠)在适合的溶剂(例如甲醇)中裂解r1和/或r2的次磺酸酯部分而进行。
化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示缩醛例如亚苄基缩醛，通过在适合的酸(例如乙酸、三氟乙酸或对-甲苯磺酸)的存在下在适合的溶剂(例如水、二氯甲烷或甲醇)中裂解缩醛部分而进行。
化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示缩酮例如亚异丙基缩酮，通过在适合的酸(例如盐酸水溶液、乙酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、固相支持的对-甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或甲酸)的存在下，在适合的溶剂(例如甲醇、thf或异丙醇)中裂解缩酮部分而进行。
化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示环原酸酯例如甲氧基亚甲基缩醛，通过在适合的酸(例如盐酸水溶液或乙酸)的存在下，在适合的溶剂(例如二
化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示甲硅烷基例如二叔丁基亚甲硅烷基，通过将化合物(vi)与氟化物源(例如四正丁基氟化铵或四氟硅烷)在适合的溶剂(例如四氢呋喃或乙腈)中反应而进行。
化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示羰基，通过在适合的碱(例如吡啶)的存在下，在适合的溶剂(例如水)中裂解碳酸酯部分，或者通过在酶(例如脂肪酶或酯酶)的存在下的酶催化的水解而进行。
化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示硼酸酯例如苯基硼酸酯，通过与二醇(例如1,3-丙二醇)转酯反应而进行。
由通式(v)和(vi)化合物合成化合物(i)可以在间歇反应器或流动反应器中进行。
由通式(v)和(vi)化合物合成化合物(i)的试剂可以是固相支持的试剂。
化合物(i)可以例如由化合物(vii)合成，其中r3表示当归酰基或氢，通过在酶(例如脂肪酶或酯酶)的存在下的酶催化水解20位，或者5位和20位的酯部分而进行。
在进一步的方面，本发明涉及通用结构(v)的化合物，其中r1表示羟基保护基，并且r2表示氢或羟基保护基，或者通用结构(vi)的化合物，其中d表示二羟基保护基，或者通用结构(vii)的化合物，其中r3表示氢或当归酰基。
具体实施方式
实施例
通则
除非另外说明，否则所用的所有原料是可商购获得的。对于质子核磁共振(1hnmr)谱，采用相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)的化学位移值(δ)(ppm)。给出多重峰，确定的双重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或范围(m)的值。除非另外说明，否则所用的所有有机溶剂是无水的。
快速色谱是在硅胶上进行的。除非另外说明，否则使用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、石油醚(沸点40-60℃)和庚烷的适合的混合物作为洗脱液。
缩略语
bu3n：三丁胺
cdi：1,1’-羰基二咪唑
cs2co3：碳酸铯
dcc：n,n’-二环己基碳二亚胺
dipea：n,n-二异丙基乙基胺
dmap：4-(二甲基氨基)吡啶
edci：n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐
hatu：n,n,n’,n’-四甲基-o-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)脲
hcl：盐酸
hoat：3h-[1,2,3]-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇
k2co3：碳酸钾
khmds：六甲基二硅烷叠氮化钾
lihmds：六甲基二硅烷叠氮化锂
msa：甲磺酸
nahmds：六甲基二硅烷叠氮化钠
tea：三乙胺
cdcl3：氘代氯仿
dcm：二氯甲烷
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
ipa：2-丙醇(异丙醇)
mecn：乙腈
methf：2-甲基四氢呋喃
mtbe：甲基叔丁基醚
phme：甲苯
tfa：三氟乙酸
thf：四氢呋喃
i：巨大戟二萜醇
i-3-ang：巨大戟二萜醇-3-当归酸酯
i-3-tig：巨大戟二萜醇-3-惕各酸酯
i-3,4-a：巨大戟二萜醇-3,4-丙酮化合物
i-5,20-a：巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物
i-3,4:5,20-a：巨大戟二萜醇-3,4:5,20-二丙酮化合物
i-5,20-a-3-ang：巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯
i-5,20-a-3-tig：巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-惕各酸酯
i-3,4-x：巨大戟二萜醇-3,4-缩醛/缩酮
i-5,20-x：巨大戟二萜醇-5,20-缩醛/缩酮
i-3,4:5,20-x：巨大戟二萜醇-3,4:5,20-二缩醛/二缩酮
angoh：当归酸
ang2o：当归酸酐
angome：当归酸甲酯
angcl：当归酰氯
angim：当归酰基咪唑
angoat：当归酰基hoat酯
angotig：当归酰基惕各酸酯
tigoh：惕各酸
tig2o：惕各酸酐
tigome：惕各酸甲酯
tigcl：惕各酰氯
1hnmr：质子核磁共振
tlc：薄层色谱
equiv.：当量
n/a：不可适用
巨大戟二萜醇-5，20-丙酮化合物的制备(化合物1)
实施例1
将巨大戟二萜醇(1.00g，2.30mmol)溶于对-甲苯磺酸一水合物的丙酮(0.47mg/ml，22.5ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌25分钟。向该溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(0.2ml)。将获得的混合物真空浓缩。将残留物溶于盐水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯19:1→庚烷/乙酸乙酯0:1)，得到标题化合物，为白色固体(616mg，69％)。
还参见：opferkuch,h.j.等人,z.naturforsch.1981,36b,878-887(化合物4)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.91(q,j＝1.5hz,1h),5.82-5.77(m,1h),4.25(d,j＝4.5hz,1h),4.20-4.07(m,3h),3.93(s,1h),3.51(s,1h),2.57-2.41(m,2h),2.25(ddd,j＝15.7,8.4,2.9hz,1h),1.85(d,j＝1.5hz,3h),1.77(dt,j＝15.8,5.9hz,1h),1.41(s,3h),1.35(s,3h),1.13(s,3h),1.05(s,3h),1.00-0.87(m,4h),0.70(td,j＝8.4,6.4hz,1h)。
实施例2
将巨大戟二萜醇(7.0g，20.1mmol)溶于对甲苯磺酸一水合物的丙酮(0.2mg/ml,200ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌1.5小时(tlc控制)。向该溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(2.0ml)。将获得的混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(20ml)中。向该溶液中加入石油醚(40ml)。将混合物放置2小时。过滤结晶并且干燥，得到4.5g标题化合物。母液通过色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯2:1至0:1)，得到进一步的1.2g标题化合物和0.6g未反应的巨大戟二萜醇。总产率为73％，或基于回收的巨大戟二萜醇产率为81％。
实施例3
将干燥的巨大戟二萜醇(15.00g，90％，38.75mmol)在搅拌下溶于丙酮(630ml)中，并且将该溶液加热至45℃。历经5秒加入甲磺酸(0.745g，7.75mmol)的丙酮(10ml)溶液。将该溶液在45℃下再搅拌95秒，之后历经5秒加入三乙胺(1.35ml，0.98g，9.69mmol)的丙酮(10ml)溶液。将混合物冷却至20℃，并且加入乙酸乙酯(500ml)。在真空下蒸馏除去大部分反应溶剂(650ml)。向剩余的溶液中加入水(200ml)，并且将混合物搅拌2分钟。除去水层，并且重复一次水洗，之后将有机相真空浓缩。通过1hnmr谱测定，粗产物含有84％的标题化合物。通过加热至回流温度，将残留物溶于甲苯(75ml)中，随后缓慢冷却至5℃。放置4小时后，过滤形成的结晶，用5℃的甲苯(2×5ml)淋洗，并且在20℃下真空干燥直至恒重。18小时后，获得巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(8.97g)。
实施例4
[(z)-2-甲基丁-2-烯酰基]2,4,6-三氯苯甲酸酯
将当归酸(601mg，6.0mmol)在氩气下溶于二氯甲烷(3.0ml)中。在5-10℃下在1分钟内加入二异丙基乙基胺(1.23ml，7.20mmol)。在3-6℃下在4分钟内向该溶液中加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(1.12ml，7.20mmol)。反应溶液在2℃下搅拌45分钟后，加入石油醚(9.0ml)。将获得的悬浮液通过快速色谱纯化(石油醚/二氯甲烷3:1)，得到标题化合物，为白色固体(605mg，33％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(s,2h),6.42(qq,j＝7.4,1.5hz,1h),2.09(dq,j＝7.4,1.5hz,3h),1.97(p,j＝1.5hz,3h(1hnmr数据：还参见matthew,b等人；orglett.2007,9,663-666)。
实施例5
当归酸酐的制备
在室温下，向当归酸(5g，50mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入n,n’-二环己基碳二亚胺(8.6ml，60％在二甲苯中，25mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时。过滤沉淀。将滤液真空浓缩。将残留物通过色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到4.3g标题化合物，为油状物(94％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.37-6.25(m,2h),2.06(dq,j＝7.4,1.5hz,6h),1.97-1.93(m,6h)。
巨大戟二萜醇-5，20-丙酮化合物-3-当归酸酯(化合物2)的制备
实施例6
将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(233mg，0.60mmol)、[(z)-2-甲基丁-2-烯酰基]2,4,6-三氯苯甲酸酯(231mg，0.75mmol)和碳酸氢钠*(75.6mg，0.90mmol)在甲苯(2.5ml)中的混合物在100℃下搅拌22小时。然后将混合物过滤，并且用甲苯洗涤。将滤液真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯19:1→庚烷/乙酸乙酯3:2)，得到标题化合物，为白色固体(215mg，产率76％)。
*缺少碳酸氢钠，获得的产物含有2-3％的巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-惕各酸酯。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.13-6.03(m,2h),5.81-5.75(m,1h),5.66(s,1h),4.27-4.08(m,3h),4.02(s,1h),3.19(s,1h),2.68-2.53(m,1h),2.27(ddd,j＝15.8,9.1,3.0hz,1h),2.02-1.95(m,3h),1.94-1.87(m,3h),1.81-1.68(m,4h),1.47(s,3h),1.43(s,3h),1.09(s,3h),1.05(s,3h),0.98(d,j＝7.1hz,3h),0.90(dd,j＝11.9,8.4hz,1h),0.69(td,j＝8.7,6.4hz,1h)。
实施例7
将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(1.32g，3.40mmol)、当归酸酐(0.72g，3.94mmol)和碳酸铯(1.66g，5.10mmol)在乙腈(26ml)中混合物在室温下搅拌2小时。将混合物溶于二氯甲烷(30ml)中，并且用水洗涤。将水相用二氯甲烷萃取三次(3×4ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯8:1)，得到1.46g标题化合物(91％)，为白色固体。
实施例8
将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(10.00g，25.74mmol)在搅拌下溶于四氢呋喃(100ml)中，并且将溶液冷却至10-15℃。历经10分钟，加入六甲基二硅烷叠氮化锂的四氢呋喃溶液(1.0m，29.6ml，29.6mmol)。然后历经15分钟，加入当归酸酐(5.51ml，5.62g，30.8mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液。加入乙酸乙酯(200ml)，并且真空蒸馏除去大部分反应溶剂(200ml)。向剩余的溶液中加入水(75ml)，并且将混合物搅拌2分钟。除去水层，并且重复水洗一次，之后真空浓缩有机相。将残留物通过加热至回流温度溶于甲醇(61ml)中，随后缓慢冷却至5℃。放置4小时后，过滤形成的结晶，用5℃甲醇淋洗(2×5ml)，并且在20℃下真空干燥，直至恒重。18小时后，获得巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯(8.78g)。
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(化合物3)的制备
实施例9
将在含有1％浓盐酸水溶液的甲醇中的巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯(7mg，0.015mmol)在室温下搅拌1小时。用乙醚稀释溶液。加入水。相分离后，将水相用乙醚萃取。将合并的有机相干燥并且真空浓缩。将残留物通过色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1)，得到产物(4mg，产率63％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.17(qq,j＝7.3,1.4hz,1h),6.08-6.02(m,2h),5.54(s,1h),4.29(d,j＝4.5hz,1h),4.22-4.01(m,4h),3.48(s,1h),2.60-2.46(m,1h),2.40-2.17(m,2h),2.02(dq,j＝7.2,1.4hz,3h),1.95-1.91(m,3h),1.83-1.68(m,4h),1.09(s,3h),1.05(s,3h),1.01-0.82(m,4h),0.77-0.61(m,1h)。
实施例10
将在含有0.5％浓盐酸水溶液的甲醇(30ml)中的巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯(1.46g，3.10mmol)在室温下搅拌1小时。然后用甲苯稀释溶液，并且用水洗涤。将水相应乙醚萃取。将合并的有机相干燥并且真空浓缩。将残留物通过色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1至0:1)，得到产物(1.20g，90％)，其含有2％的巨大戟二萜醇-3-惕各酸酯。
通过制备型hplc/ms分离巨大戟二萜醇当归酸酯和巨大戟二萜醇惕各酸酯：
制备型hplc/ms是在配有两个pp150制备型泵和thermomsqplus质谱仪的dionexaps-系统上进行的。
柱：xterrac-18，150×19mm，5μm；
上样：在0.35ml乙腈中的50mg巨大戟二萜醇当归酸酯；
溶剂系统：洗脱液a：0.1％hcooh的h2o溶液，洗脱液b：0.1％hcooh的乙腈溶液
流速：18ml/分钟；运行：40％a/60％b；等梯度运行20分钟。
基于相关离子的离子示踪(ms-检测器：来自dionex的msq)和pda信号(240-400nm；检测器：来自dionex的uvd340u)收集级分。
实施例11
将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯(47.1mg，0.10mmol)在氩气下溶于四氢呋喃(0.47ml)中。在冰冷却下加入盐酸水溶液(4m，4.7μl)。将该溶液在室温下搅拌24小时。真空浓缩溶液。将残留物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯5:1→庚烷/乙酸乙酯1:1)，除了原料(6.1mg，13％)，得到标题化合物(30.8mg，产率72％)。
实施例12
将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯(6.00g，12.75mmol)悬浮于2-丙醇(152ml)中并且在20℃下搅拌。加入磷酸(15.00g，153mmol)水(8ml)溶液，并且将悬浮液加热至30-35℃。将获得的澄清溶液搅拌7天。将反应混合物冷却至20℃，并且用甲基叔丁基醚(500ml)稀释。加入水(100ml)，并且将混合物搅拌2分钟。除去水层，并且重复水洗四次，之后真空浓缩有机相。加入甲基叔丁基醚(200ml)，随后浓缩。粗产物含有>95％巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。将残留物通过加热至回流温度溶于乙腈(20ml)中。将溶液冷却至5℃。在5℃下放置24小时后，滤去沉淀的产物，用5℃乙腈淋洗(2×5ml)，并且在20℃下真空干燥直至恒重。18小时后，获得巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(3.91g)。
由巨大戟二萜醇制备通式(iv)化合物：
实施例13
对称缩酮的制备
使用实施例1中描述的用于合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物的方法制备对称缩酮，用3-戊酮、2,4-二甲基-3-戊酮、2,6-二甲基-4-庚酮、环戊酮或环己酮替代丙酮，范围为25-50mg巨大戟二萜醇。
表1a中显示了产物分布。
表1b中显示了产物。
表1a
a产物分布是由1hnmr和/或tlc数据估算的。
表1b
实施例14
不对称缩酮的制备
使用实施例15中描述的通用方法制备不对称缩酮，用3,3-二甲基-2-丁酮、苯乙酮或(1,1-二甲氧基乙基)苯替代缩醛/醛，范围为25-50mg巨大戟二萜醇。
表2a中显示了产物分布。
表2b中显示了产物。
表2a
a产物分布是由1hnmr和/或tlc数据估算的。
表2b
实施例15(通用方法)
缩醛的制备
将巨大戟二萜醇(25mg，72μmol)在20℃下溶于四氢呋喃(622μl)中。在搅拌下，加入对-甲苯磺酸一水合物的四氢呋喃溶液(50mg/ml，0.26m，96μl，25μmol)。加入醛/缩醛(86μmol)，并且通过tlc监测反应进程。反应21小时后获得所提供的数据。
表3a中显示了产物分布。
表3b中显示了产物。
表3a
a产物分布是由1hnmr和/或tlc数据估算的。
表3b
实施例16(通用方法)
亚苄基缩醛的合成
在搅拌下，将巨大戟二萜醇(25mg，72μmol)在20℃下溶于溶剂(622μl)中。对于在吡啶中进行的反应，无需加入其它碱。对于在丙酮或n,n-二甲基甲酰胺中进行的反应，加入碳酸钾(158μmol)。对于在四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中进行的反应，加入六甲基二硅烷叠氮化锂(158μmol)的四氢呋喃溶液(1.0m)。滴加试剂(79μmol)在溶剂(96μl)中的溶液/悬浮液。通过tlc监测反应进程。对于慢反应，将温度由20℃升至50℃，并且最终升至溶剂的沸点。巨大戟二萜醇与α,α-二溴甲苯在吡啶中的反应是在100℃下进行3小时。巨大戟二萜醇与α,α-双(吡啶
表4a中显示了产物分布。
表4b中显示了产物。
表4a
a产物分布是由1hnmr和/或tlc数据估算的。
b制备：参见actachem.scand.1972,26,3895-3901和j.org.chem.2007,72,9854-9856(流程图2中的化合物1)。
c通过用在丙酮(20ml)中的4-(二甲基氨基)吡啶(10.78g，0.088mmol)在回流下处理α,α-二溴甲苯(10g，0.04mmol)1小时制备。
实施例17
原甲酸酯的合成
使用实施例15中描述的通用方法制备原甲酸酯，用原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三(丙-2-基)酯替代醛/缩醛，范围为25-100mg巨大戟二萜醇。
表5a中显示了产物分布。
表5b中显示了产物。
表5a
a产物分布是由1hnmr和tlc数据估算的。
表5b
实施例18
原甲酸甲酯的合成(甲氧基亚甲基缩醛)
应用实施例16中描述的方法，使用二氯甲基甲基醚作为试剂，并且使用在四氢呋喃中的六甲基二硅烷叠氮化锂。反应是在四氢呋喃中在20℃下进行30分钟。
表6a
a产物分布是由tlc数据估算的。
通式(vi)化合物的合成
使用当归酸(angoh)合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯
实施例19a(通用方法)
在搅拌下，将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(10.0mg，26μmol)和当归酸(2.6mg，26μmol)在20℃下溶于溶剂(175μl)中。对于在碱的存在下进行的反应，在滴加偶联试剂(26-52μmol)在溶剂(75μl)中的溶液/悬浮液之前加入4-(二甲基氨基)吡啶(6.3mg，52μmol)或n,n-二异丙基乙基胺(9μl，6.7mg，52μmol)。通过tlc和1hnmr光谱监测反应进程。
实施例19b
将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(25.0mg，64μmol)、当归酸(6.4mg，64μmol)和2-氯-1-甲基-吡啶
表7a显示了实施例19a和19b的产物分布和反应条件。
表7b显示了产物。
(e)/(z)比是惕各酸酯/当归酸酯比。
表7a
a,b产率和(e)/(z)比是由1hnmr和tlc数据估算的。
b由于angoh中具有含量为0.5-1％的tigoh，(e)/(z)≥1:99。
(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。
表7b
使用当归酸酐合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯
实施例20a
使用实施例8中描述的合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯的方法，使用在甲基叔丁基醚中的六甲基二硅烷叠氮化锂、在四氢呋喃中的六甲基二硅烷叠氮化锂、在四氢呋喃中的六甲基二硅烷叠氮化钠和在四氢呋喃中的六甲基二硅烷叠氮化钾，规模为25mg-10g巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物。
实施例20b
实施例7中描述了使用碳酸铯合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯的实验方法。
实施例20c(通用方法)
在搅拌下，将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(15.0mg，39μmol)在20℃下溶于吡啶(386μl)或四氢呋喃(386μl)中。对于在吡啶中进行的反应，加入当归酸酐(10.6mg，58μmol)。对于在四氢呋喃中进行的反应，在加入当归酸酐(10.6mg，58μmol)之前加入4-(二甲基氨基)吡啶(7.1mg，58μmol)。通过tlc和1hnmr光谱监测反应进程。
表8a显示了实施例20a、20b和20c的产物分布和反应条件。
表7b显示产物。
(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。
表8
a,b产率和(e)/(z)比是由1hnmr和tlc数据估算的。
b由于ang2o中的含量为1.5-2％的angotig，(e)/(z)≥2:98。
(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。
使用当归酰氯合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯
实施例21a
将实施例8中描述的用于当归酸酐的方法用于当归酰氯和巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物之间的反应，使用在四氢呋喃中的六甲基二硅烷叠氮化锂。试验是以规模25mg巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物进行的。
实施例21b
将实施例20c中描述的用于当归酸酐的方法用于在不存在碱的乙醚、不存在碱的四氢呋喃、吡啶和添加4-(二甲基氨基)吡啶(1.5当量)的四氢呋喃中当归酰氯和巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物之间的反应，用当归酰氯替代当归酸酐。试验是以规模15-50mg巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物进行的。
表9显示了实施例21a和21b的产物分布和反应条件。
表7b显示了产物。
(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。
表9
a,b产率和(e)/(z)比是由1hnmr和tlc数据估算的。
b由于储存过程中angcl异构化成tigcl，(e)/(z)≥3:97。
(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。
c制备：参考tetrahedronletters1977,38,3379-3382(化合物2)。
使用当归酸甲酯合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯
实施例22
将实施例8中描述的用于当归酰氯的方法用于当归酸甲酯和巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物之间的反应，使用在四氢呋喃中的六甲基二硅烷叠氮化锂。试验是以规模25mg巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物进行的。
表10
a,b产率和(e)/(z)比是由1hnmr和tlc数据估算的。
b由于angome中的含量为0.5-1％tigome，(e)/(z)＝1:99。
(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。
c通过在20℃下历经175分钟向搅拌的当归酸(3.0g，30.0mmol)的二氯甲烷/甲醇＝3:2(30ml)的溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的乙醚(2.0m，18.8ml，38mmol)溶液而制备。浓缩反应混合物，并且通过真空蒸馏纯化当归酸甲酯。还参见j.org.chem.1950,15,680-684。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.06(qq,1h),3.74(s,3h),1.98(dq,3h),1.89(五重峰,3h)。
实施例23(通用方法)
由巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯
将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯(15mg，35μmol)在20℃下溶于/悬浮于有机溶剂(331μl)中。在搅拌下，加入催化剂的水(17μl)溶液，得到浓度为0.1m的巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯。对于甲酸/水(95:5)、乙酸/水(95:5)和三氟乙酸/水(95:5)，将巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-当归酸酯溶于溶剂混合物中。通过tlc和1hnmr光谱监测反应进程。
表11a显示了实施例23的产物分布和反应条件。
表11b显示了产物。
表11a
a(e)/(z)比是由1hnmr光谱估算的。
a由于i-5,20-a-3-ang中的含量为1-2％的i-5,20-a-3-tig，(e)/(z)≥2:98。
b催化剂相比i-5,20-a-3-ang的摩尔数。
c催化剂和巨大戟二萜醇20-位之间酯形成。
d分解。
(e)/(z)比是i-3-tig/i-3-ang比。
表11b
实施例24
巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亚甲硅烷基)-醚(化合物20)
在0℃下，向巨大戟二萜醇(50.4mg，0.145mmol)和2,6-卢剔啶(46.7mg，0.436mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(0.25ml)溶液中加入二(叔丁基)甲硅烷基双(三氟甲磺酸酯)(76.6mg，0.174mmol)。将获得的溶液在室温下搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭反应。然后用乙酸乙酯萃取混合物两次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1:0→1:1)，得到标题化合物(35.7mg，50％)，为白色泡沫状物。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.02(d,j＝5.1hz,1h),5.96(q,j＝1.5hz,1h),4.47(d,j＝12.5hz,1h),4.33-4.18(m,4h),3.89(s,1h),2.57-2.30(m,2h),1.87(d,j＝1.5hz,3h),1.76(ddd,j＝15.8,6.3,3.9hz,1h),1.11(s,3h),1.05(s,3h),1.02-0.95(m,22h),0.90(dd,j＝11.8,8.4hz,1h),0.75-0.61(m,1h).
c28h44o5si
实施例25
巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亚甲硅烷基)-醚-3-当归酸酯(化合物21)
将巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亚甲硅烷基)-醚(35.5mg，0.073mmol)、[(z)-2-甲基丁-2-烯酰基]2,4,6-三氯苯甲酸酯(29.7mg，0.097mmol)和碳酸氢钠(10.2mg，0.12mg)在甲苯(0.3ml)中的混合物在氩气下在100℃下搅拌20小时。冷却至室温后，过滤反应混合物并且用甲苯洗涤。真空浓缩滤液。将残留物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1:0→4:1)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(23.4mg，56％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.10-5.96(m,3h),5.67(s,1h),4.49(d,j＝12.5hz,1h),4.35-4.21(m,3h),3.64(s,1h),2.64-2.52(m,1h),2.46-2.27(m,1h),2.01-1.93(m,3h),1.91(dq,j＝3.0,1.5hz,3h),1.82-1.65(m,4h),1.10-1.04(m,15h),1.03-0.95(m,12h),0.94-0.84(m,1h),0.67(ddd,j＝10.1,8.4,6.4hz,1h).
c33h50o6si
实施例26
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯
在氩气氛下在-20℃下向巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亚甲硅烷基)-醚-3-当归酸酯(10.3mg，0.018mmol)的四氢呋喃(0.1ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m在四氢呋喃中，0.054mmol)。将该溶液在相同的温度下搅拌15分钟。用饱和的氯化铵水溶液猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥并且浓缩。将残留物通过色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯4:1→1:1)，得到标题化合物(2.2mg，29％)。
实施例27
巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚(化合物22)
向巨大戟二萜醇(66.2mg，0.15mmol)和2,6-卢剔啶(48.2mg，0.45mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(0.25ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(27.1mg，0.18mmol)。将该溶液在相同的温度下搅拌30分钟。反应没有完全。加入2,6-卢剔啶(16.1mg，0.15mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(18.1mg，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，溶于碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯3:1)，得到不纯的产物。将不纯的产物进一步进行色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯19:1→10:1)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(65.8mg，95％)。
还参见：opferkuch,h.j.等人,z.naturforsch.1981,36b,878-887(化合物10)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.11-5.94(m,1h),5.96-5.84(m,1h),4.44(宽s,1h),4.32(s,1h),4.29-4.07(m,3h),4.01(s,1h),3.86(s,1h),2.57-2.39(m,1h),2.32(ddd,j＝15.6,9.1,3.0hz,1h),1.85(d,j＝1.4hz,3h),1.75(ddd,j＝15.7,6.2,4.8hz,1h),1.11(d,j＝7.1hz,3h),1.06(s,3h),0.96(dd,j＝7.6,5.3hz,3h),0.89(s,9h),0.88-0.80(m,1h),0.78-0.60(m,1h),0.08(d,j＝1.3hz,6h).
c36h42o5si
实例28
巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚-3-当归酸酯(化合物23)
将巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚(61.6mg，0.133mmol)、[(z)-2-甲基丁-2-烯酰基]2,4,6-三氯苯甲酸酯(54.4mg，0.177mmol)和碳酸氢钠(16.8mg，0.20mmol)在甲苯(0.55ml)中的混合物在氩气气氛下在100℃下搅拌17小时。冷却至室温后，过滤反应混合物并且用甲苯洗涤。真空浓缩滤液。将残留物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯89:11→78:22)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(14.4mg，23％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.08(qd,j＝7.2,1.4hz,1h),6.03(q,j＝1.5hz,1h),5.96(d,j＝4.6hz,1h),5.69(s,1h),4.76(s,1h),4.29-4.07(m,3h),4.01(s,1h),3.65(s,1h),2.69-2.51(m,1h),2.33(ddd,j＝15.6,9.6,3.0hz,1h),2.03-1.95(m,3h),1.97-1.85(m,3h),1.82-1.65(m,4h),1.07(s,3h),1.03(s,3h),0.96(d,j＝7.2hz,3h),0.93-0.80(m,10h),0.67(td,j＝9.4,6.4hz,1h),0.07(s,6h).
c31h48o6si
实施例29
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯
将巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚-3-当归酸酯(14.4mg，0.026mmol)溶于四氢呋喃(0.07ml)中。在0℃下向该溶液中加入在甲醇中的盐酸(12.5mm，0.07ml)。将该溶液在室温下搅拌6.5小时，然后进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯2:1→1:1)，得到标题化合物(4.6mg，40％)和原料(4.4mg)。