相关申请的交叉引用该pct申请要求2014年11月14日提交的美国临时申请序列号62/079,894的权益，其公开内容在此整体以引用的方式结合到本文中。发明背景α,ω-二羧酸封端的二烷醚在降低动物和人两者中的包括lp(a)、甘油三酸酯、vldl-胆固醇和ldl-胆固醇的若干血浆脂质方面具有活性。参见美国公开号2010/0256209。还已知该化合物增加胰岛素敏感度。参见美国公开号2010/0256209。具体而言，6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)(也称作6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸)(其usan名称为吉卡宾(gemcabene))及其钙盐(吉卡宾钙)已经在多个临床试验中作为用于治疗具有低高密度脂蛋白(hdl)和高低密度脂蛋白(ldl)的患者的降脂剂被深入研究。参见bays,h.e.等人，amer.j.cardiology,2003,92,538-543。除了降脂活性以外，吉卡宾还在临床上已经作为抗高血压剂和抗糖尿病剂进行试验。制备6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)及其他α,ω-二羧酸封端的二烷醚的合成方法由bisgaier,c.l.等人在美国专利号5,648,387中描述，其通过引用整体结合到本文中来。另外，用于治疗血脂异常、血管疾病和糖尿病的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙(吉卡宾钙)的醇和水溶剂合物的制备和表征在美国专利号6,861,555中公开，其通过引用整体结合到本文中来。zhang,y等人还在jlabelcompdradiopharm2007,50,602-604中报道了c-14-和氚化吉卡宾同源物的小规模合成。当以大于1kg的规模重复时，先前公开的合成产生许多安全和环境问题。因此，需要大规模地制备α,ω-二羧酸封端的二烷醚的安全且环境友好的方法。发明概述这些和其他需要由本公开满足，其提供了制备α,ω-二羧酸封端的二烷醚及其盐的通用的工业规模的方法。本公开提供了制备以下化合物的方法：式(iii)化合物，式(v)化合物，和式(iv)的相应盐，其中m1为碱土金属或碱金属。通过本发明的方法和工艺制得的化合物可特别地在人和动物中施用。本发明的一方面为制备式(iii)化合物的方法，其中：r1为烷基；r2和r3各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且n和m各自独立地为0-4；其包括：(a)使包含式(i)的被取代的乙酸酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(ia)中间体其中m2为li或zn；和(b)使式(ia)中间体与包含式(ii)的α,ω-卤素封端的二烷醚的溶液反应其中x为卤素；以生成式(iii)化合物。本发明的另一方面为制备式(iii)化合物的方法，其中：r1为烷基；r2和r3各自独立地为r2和r3各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且n和m各自独立地为0-4；其包括：(a)使包含式(ix)的α-溴-乙酸酯的溶液与金属反应，直至所述金属基本上溶解；(b)使步骤(a)的溶液与包含式(ii)的α,ω-卤素封端的二烷醚的溶液反应其中x为卤素；以生成式(iii)化合物。在其他方面，使式(iii)化合物水解以生成式(v)化合物在一些方面，所述式(v)化合物为6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)。在其他方面，所述式(iv)的盐为6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)的钙盐。在一些方面，所述式(iii)化合物为式(48)化合物在一些方面，所述式(v)化合物为式(49)化合物在一些方面，所述式(iv)的盐为式(50)的盐另一方面公开了制备式(48)化合物的方法，其中：r21为烷基；r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m为0-4；其包括：(a)使式(46)化合物的第一溶液与卤素源反应以生成式(47)中间体其中x24为f、cl或i，且其中r21为烷基；(b)使式(46)化合物的第二溶液与式(47)中间体在碱存在下反应以形成式(48)化合物。在一些实施方案中，步骤(a)在三苯基膦存在下进行。在一个实施方案中，所述式(46)的第一化合物和所述式(46)的第二化合物具有相同的取代基r21、r22和r23，且m相同。在另一实施方案中，它们是不同的。在其他方面，使式(48)化合物水解以生成式(49)化合物在一些方面，所述式(49)化合物为6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)。在其他方面，所述式(50)化合物为6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)的钙盐。另一方面，式(48)化合物：其中：r21为烷基；r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m为0-4；其包括：(a)使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体其中m22为li或zn；(b)使式(41a)中间体与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物(c)使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体其中m23为li或zn；(d)使式(43a)中间体与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物(e)使式(45)化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成式(46)中间体(f)使式(46)化合物的溶液与卤素源在三苯基膦存在下反应以生成式(47)中间体其中x24为f、cl或i；(g)使式(46)化合物的溶液与式(47)中间体在碱存在下反应以生成式(48)化合物(h)使式(48)化合物的溶液与稀酸反应以形成(49)另一方面为制备式(45)化合物的方法，其中：r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m为0-4；其包括：(a)使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体其中m22为li或zn；(b)使式(41a)中间体与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物(c)使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体其中m23为li或zn；(d)使式(43a)中间体与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物。发明详述缩写和定义以下缩写和术语在全文中具有所示出的含义：缩写含义℃摄氏度dmf二甲基甲酰胺dmso二甲亚砜et乙基eq当量hdl高密度脂蛋白hr小时lda二异丙基氨基锂ldl低密度脂蛋白lp(a)脂蛋白(a)m摩尔浓度min分钟rt室温vldl极低密度脂蛋白符号“-”意指单键，且“＝”意指双键。当描绘或描述化学结构时，除非另有明确说明，否则认为所有的碳都具有氢取代基以满足4价。例如，在以下示意图的左侧结构中，存在隐含的9个氢。这9个氢描绘在右侧结构中。有时，在结构中的具体原子以文本形式描绘为具有作为取代的一个或多个氢(明确定义的氢)，例如-ch2ch2-。本领域的普通技术人员应当理解的是以上描述性技术在化学技术中是常见的，以提供对否则的话为复杂结构的简要和简单描述。“烷基”意指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)或戊基(包括所有异构形式)等。“烷基氨基”意指-nhr基团，其中r为如本文定义的烷基。“烷基甲硅烷基”意指被至少一个如本文定义的甲硅烷基取代的烷基。“氨基”意指-nh2。“氨基烷基”意指被至少一个(具体地一个、两个或三个)氨基取代的烷基。“芳基”意指一价6-14元单或双碳环，其中单环为芳族的且在双环中的至少一个环为芳族的。除非另有说明，否则只要价键规则容许，基团的价键可以定位在基团内的任何环的任何原子上。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。“芳基烷基”意指被一个或两个如本文定义的芳基取代的如本文定义的烷基，例如，苄基和苯乙基等。“环烷基”意指3-10个碳环原子的单环或稠合二环饱和或部分不饱和(但不是芳族)的一价烃基。稠合二环烃基包括桥环系统。除非另有说明，否则只要价键规则容许，基团的价键可以定位在基团内的任何环的任何原子上。一个或两个环碳原子可以被-c(o)-、-c(s)-或-c(＝nh)-基团置换。更具体地讲，术语环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基或环己-3-烯基等。“环烷基烷基”意指被至少一个、具体地一个或两个如本文定义的环烷基取代的烷基。“二烷基氨基”意指-nrr'基团，其中r和r'为如本文定义的烷基或其n-氧化物衍生物或受保护的衍生物，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、n,n-甲基丙基氨基或n,n-甲基乙基氨基等。“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。“卤烷基”意指被一个或多个卤素(具体地1-5个卤原子)取代的烷基，例如三氟甲基、2-氯乙基和2,2-二氟乙基等。“杂芳基”意指含有一个或多个(具体地一个、两个、三个或四个)独立地选自-o-、-s(o)n-(n为0、1或2)、-n-、-n(rx)-的环杂原子且其余环原子为碳的5-14个环原子的单环、稠合二环或稠合三环一价基团，其中包含单环基团的环为芳族的且其中包含二环或三环基团的稠环中的至少一个为芳族的。包含二环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可以被-c(o)-、-c(s)-或-c(＝nh)-基团置换。rx为氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。稠合二环基团包括桥环系统。除非另有说明，否则只要价键规则容许，价键可以定位在杂芳基的任何环的任何原子上。当价键的点定位在氮上时，rx不存在。更具体地讲，术语杂芳基包括但不限于1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1h-吲哚基(包括例如2,3-二氢-1h-吲哚-2-基或2,3-二氢-1h-吲哚-5-基等)、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、萘啶-3-基(naphthyridin-3-yl)、酞嗪-3-基(phthalazin-3-yl)、酞嗪-4-基(phthalazin-4-yl)、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其衍生物或其n-氧化物或受保护的衍生物。“杂芳基烷基”意指被至少一个(具体地一个或两个)如本文定义的杂芳基取代的如本文定义的烷基。“杂环烷基”意指3-8个环原子的饱和或部分不饱和(但不是芳族)的一价单环基团，或5-12个环原子的饱和或部分不饱和(但不是芳族)的一价稠合二环基团，其中一个或多个(具体地一个、两个、三个或四个)环杂原子独立地选自o、s(o)n(n为0、1或2)、n、n(ry)(其中ry为氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基)，其余环原子为碳。一个或两个环碳原子可以被-c(o)-、-c(s)-或-c(＝nh)-基团置换。稠合二环基团包括桥环系统。除非另有说明，否则只要价键规则容许，基团的价键可以定位在基团内的任何环的任何原子上。当价键的点定位在氮原子上时，ry不存在。更具体地讲，术语杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1h-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、全氢氮杂环庚烯(perhydroazepinyl)、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基及其衍生物及其n-氧化物或受保护的衍生物。“杂环烷基烷基”意指被一个或两个如本文定义的杂环烷基取代的如本文定义的烷基，例如吗啉基甲基、n-吡咯烷基乙基和3-(n-氮杂环丁烷基)丙基等。本文使用的术语“甲硅烷基”包括三-低级烷基甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；被一个或两个芳基取代的三-低级烷基甲硅烷基，诸如二苯基甲基甲硅烷基、丁基二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基。优选所述甲硅烷基为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，更优选三甲基甲硅烷基。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形及其中所述事件或情况不发生的情形。本领域的普通技术人员应理解，关于描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子，仅意欲包括空间上可行和/或合成可行的化合物。“任选被取代的”是指在术语中所有随后的修饰成分。因此，例如，在术语“任选被取代的芳基c1-8烷基”中，任选的取代可以发生在可被取代或者可不被取代的分子的“c1-8烷基”部分和“芳基”部分两者上。一列例示性任选的取代在下文“被取代”的定义中提供。“任选被取代的烷基”意指任选被一个或多个基团(具体地一个、两个、三个、四个或五个基团)取代的如本文定义的烷基，所述基团独立地选自烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯氧基、羟基、羟基烷氧基、卤素、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷基-s(o)0-2-、烯基-s(o)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基-nrc-(其中rc为氢、烷基、任选被取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基)、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氧基和-c(o)nrarb(其中ra和rb独立地为氢、烷基、任选被取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基)。“任选被取代的氨基”是指基团-n(h)r或-n(r)r，其中r各自独立地选自以下基团：任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、酰基、羧基、烷氧基羰基、-s(o)2-(任选被取代的烷基)、-s(o)2-(任选被取代的芳基)、-s(o)2-(任选被取代的杂环烷基)、-s(o)2-(任选被取代的杂芳基)和-s(o)2-(任选被取代的杂芳基)。例如，“任选被取代的氨基”包括二乙基氨基、甲基磺酰基氨基和呋喃基-氧基-磺酰氨基。“任选被取代的氨基烷基”意指被至少一个(具体地一个或两个)如本文定义的任选被取代的氨基取代的如本文定义的烷基。“任选被取代的芳基”意指任选被一个、两个或三个取代基取代的如本文定义的芳基，所述取代基独立地选自酰基、酰基氨基、酰氧基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、烷氧基、烯氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基，或芳基为五氟苯基。在“芳基”上的任选的取代基内，单独地或作为另一基团的一部分的烷基和烯基(包括例如在烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代。“任选被取代的芳基烷基”意指被任选被取代的如本文定义的芳基取代的如本文定义的烷基。“任选被取代的环烷基”意指被一个、两个或三个基团取代的如本文定义的环烷基，所述基团独立地选自酰基、酰氧基、酰基氨基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硝基、烷氧基烷基氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、羧基和氰基。在“环烷基”上的上述任选的取代基内，单独地或作为在环烷基环上的另一取代基的一部分的烷基和烯基独立地任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代，例如卤烷基、卤烷氧基、卤烯氧基或卤烷基磺酰基。“任选被取代的环烷基烷基”意指被至少一个(具体地一个或两个)任选被取代的如本文定义的环烷基取代的烷基。“任选被取代的杂芳基”意指任选被一个、两个或三个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自酰基、酰基氨基、酰氧基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、烷氧基、烯氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基。在“杂芳基”上的任选的取代基内，单独地或作为另一基团的一部分的烷基和烯基(包括例如在烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代。“任选被取代的杂芳基烷基”意指被至少一个(具体地一个或两个)任选被取代的如本文定义的杂芳基取代的如本文定义的烷基。“任选被取代的杂环烷基”意指任选被一个、两个或三个取代基取代的如本文定义的杂环烷基，所述取代基独立地选自酰基、酰基氨基、酰氧基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、烷氧基、烯氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基，或芳基为五氟苯基。在“杂环烷基”上的任选的取代基内，单独地或作为另一基团的一部分的烷基和烯基(包括例如在烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代。“任选被取代的杂环烷基烷基”意指被至少一个(具体地一个或两个)任选被取代的如本文定义的杂环烷基取代的如本文定义的烷基。本文使用的“6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)”和“6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸”是指如下文描绘的相同的化学结构(3)，且因此它们可以互换使用更具体地讲，应该理解，对于本发明的目的而言，术语“6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙”、“6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸单钙盐”、“ci-1027”、“吉卡宾”(usan命名)和“化合物3”是指相同的化学结构。因此，应理解这些名称也可以互换使用。实施方案一方面，式(iii)化合物和相应盐根据方案1制备。方案1在方案1中，使式(i)的酯与去质子化剂反应以生成式(ia)中间体。在其他方面，使式(iii)化合物水解以生成式(v)化合物式(i)的酯为市售可得的(aldrichchemicalco.,milwaukee,wisconsin)。在一些实施方案中，式(i)的酯通过众所周知的合成方法，例如经由异丁酸(市售可得，aldrichchemicalco.,milwaukee,wisconsin)的酯化制备。在一些实施方案中，r1为烷基。更特别地，r1为c1-c8烷基。在其他实施方案中，r1为甲基或乙基。更特别地，r1为乙基。在一些实施方案中，r2和r3各自独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一些实施方案中，r2和r3选自c1-c8烷基、c3-c6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，r2和r3两者都为c1-c8烷基。更特别地，r2和r3两者都为甲基。在其他实施方案中，r2和r3两者都为苯基。在其他实施方案中，r2为甲基且r3为邻甲苯基。在一个实施方案中，r2和r3相同。在其他实施方案中，r2和r3不同。在一些实施方案中，m1为碱土金属或碱金属。更特别地，m1为ca或k。在一个实施方案中，x为1或2。在一些实施方案中，n和m各自独立地为0-4。在一个实施方案中，r2和r3相同。在其他实施方案中，r2和r3不同。在一个实施方案中，n和m独立地为1或2。在另一实施方案中，n为0且m为1。在另一实施方案中，n为1且m为2。在另一实施方案中，n为2且m为3。在另一实施方案中，n为3且m为4。在另一实施方案中，n和m两者都为0。在另一实施方案中，n和m两者都为1。在另一实施方案中，n和m两者都为2。在另一实施方案中，n和m两者都为3。在另一实施方案中，n和m两者都为4。在一些实施方案中，所述去质子化剂为有机金属试剂。更特别地，所述有机金属试剂为(r)p-m2，其中m2为金属，且p为金属的价数(对于li而言，为1；对于zn而言，为2；等)。m2选自例如zn、na、li和格利雅试剂，即mg-卤素。更特别地，卤素选自碘、溴和氯。在一些实施方案中，r为任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂环烷基烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、任选被取代的氨基、任选被取代的烷基氨基、任选被取代的氨基烷基、任选被取代的二烷基氨基或任选被取代的烷基甲硅烷基。在一个实施方案中，所述去质子化剂为烷基金属碱。所述烷基金属碱可以相对于式(2)的双-卤化物以0.5当量至轻微等摩尔过量的比率使用。诸如(r)p-m2的有机金属试剂为市售可得的(aldrichchemicalco.,milwaukee,wisconsin,fmclithiumlithco产品列表等)。在一些实施方案中，有机金属试剂可以通过众所周知的方法制备(kharasch等人，grignardreactionsofnon-metallicsubstances(非金属物质的grignard反应)；prentice-hall,englewoodcliffs,nj,第138-528页(1954)和hartley；patai,thechemistryofthemetal-carbonbond(金属-碳键化学),第4卷，wiley:newyork,第159-306页和第162-175页(1989))。在一些实施方案中，(r)p-m2有机金属试剂与式(i)的酯反应以提供诸如锂烯醇化物的金属烯醇化物的反应可以使用在以下文献中描述的通用方法进行：march,j.advancedorganicchemistry；reactionsmechanisms,andstructure(反应机理和结构),第4版,1992,第920-929页和eicher,patai,thechemistryofthecarbonylgroup(羰基化学),pt.1,第621-693页；wiley:newyork,(1966)。在其他实施方案中，可以使用在comins,d.等人，tetrahedronlett.1981,22,1085中描述的合成方法。在一个实施方案中，所述反应通过将(r)p-m2(约0.5-约1.5当量)的有机溶液加到包含式(i)的酯的搅拌冷却(约0℃-约-80℃)的溶液中来进行。在一些实施方案中，该步骤在诸如氮气或氩气的惰性气氛下进行。更特别地，(r)p-m2以使得反应混合物的温度保持在式(i)的酯的初始温度的约1-5度内的速率加入。合适的有机金属试剂的非限制性实例包括：i.烷基金属碱，诸如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠、苯基钾、正己基锂、正庚基锂和正辛基锂；ii.金属氨基碱，诸如氨基锂、氨基钠、氨基钾、四甲基哌啶锂(lithiumtetramethylpiperidide)、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基锂；iii.氢化物碱，诸如氢化钠和氢化钾；iv.金属氨基碱，诸如二异丙基氨基锂；和v.不自燃的锂衍生物，诸如正己基锂、正庚基锂和正辛基锂。更特别地，所述有机金属试剂选自在己烷溶液中以各种摩尔浓度但不小于2m的正丁基锂、正己基锂、正庚基锂和正辛基锂，其自例如sigma-aldrichfmclithiumlithcoproductlist的商业供应商以大批量购得。在一些实施方案中，所述方法用于大规模生产式(iii)或式(v)化合物或式(iv)的相应盐。在一个实施方案中，在大规模方法中的有机金属试剂选自正己基锂、正庚基锂和正辛基锂。对于式(i)的酯与去质子化剂的反应合适的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(诸如戊烷、己烷和庚烷)及其混合物。更特别地，在一些实施方案中，选择所述有机溶剂或溶剂混合物以有利地影响以通过调控锂聚集物[[(rli)x(-lix)y]]形成的浓度来优化向锂烯醇化物的转化率，如在gossage,r.a.等人，angew.chem.int.ed.2005,44,1448-1454中所述。更特别地，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及其混合物。在一个实施方案中，在大规模方法中的锂试剂/溶剂系统为正己基锂和己烷(参见stouffer等人，us6,239,300)。在一些实施方案中，式(i)的酯与去质子化剂的反应在添加剂存在下进行。可以加入添加剂例如通过破坏锂低聚物并使锂化中间体稳定化来改善锂化的选择性。特别地讲，使用诸如dmso的溶剂或诸如二胺、四烷基脲和环状烷基脲的螯合添加剂。这种螯合添加剂的非限制性实例包括但不限于1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶酮(dmpu)、六甲基磷酰胺(hmpa)、n,n,n',n'-四甲基乙二胺(tmeda)和双(n,n'-二甲氨基乙基)醚。例示性方法描述在以下文献中：wu,j.-p.等人，tetrahedronletters2009,50,5667-5669(使用lda和双(n,n'-二甲氨基乙基)醚的大规模锂化)；vanderveen,r.h.等人，j.org.chem.1985,50,342-346(关于lda-hmpt反应串)；dehmlow,e.v.等人，syntheticcommunications1998,18,487-494("phasetransfercatalyticpreparationofthedipolaraproticsolventsdmianddmpu(两极性质子惰性溶剂dmi和dmpu的催化制备)")；beck,a.k.等人，"n,n'-dimethylpropyleneurea(n,n'-二甲基亚丙基脲)",encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis(有机合成试剂大全).,newyork:johnwiley&sons,2001；mukhopadhyay,t.等人，helveticachimicaacta1982,65,385-391("substitutionofhmptbythecyclicureadmpuasacosolventforhighlyreactivenucleophilesandbases(通过环状脲dmpu作为高活性亲核试剂和碱的共溶剂的hmpt的取代)")。在一些实施方案中，式(i)的酯与去质子化剂的反应可以通过将包含式(i)的酯的溶液加到(r)p-m2(约0.5-约1.5eq)的搅拌冷却的有机溶液(约20℃至约-80℃)中来进行。在一些实施方案中，该反应在诸如氮气或氩气的惰性气氛下进行。优选地，包含式(i)的酯的溶液以使得反应混合物的温度保持在酯溶液的初始温度的约1-5℃内的速率加入。描述在低温下使用正丁基锂的大规模金属化的例示性方法公开在ashwood,m.s.等人，organicprocessresearch&development2004,8,192-200中。在一个实施方案中，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。在另一实施方案中，所述金属化试剂选自lda、正己基锂和正庚基锂。金属化剂为正己基锂的例示性方法描述在baenziger,m.等人，org.proc.res.dev.1997,1,395；bishop,b.等人，美国公开号2006/0149069a1(wo2004078109)；和li,g.等人，美国公开号2007/0105857(wo2007044490)中。所使用的金属化试剂选自正己基锂和正庚基锂的例示性方法见于harmata,m.等人，chem.commun.2003,2492-2493中。还参见lochmann,l.等人，us3,971,816；lipton,m.f.等人，organicprocessresearch&development2003,7,385-392，其描述了锂酯的制备。在所有实例中，反应的进程可以使用诸如薄层色谱或高效液相色谱的适当分析方法追踪。在一些实施方案中，在去保护步骤之后，将在适当溶剂中的式(ii)的α,ω-卤素封端的二烷醚加到式(ia)中间体中以提供式(iii)化合物。在一些实施方案中，式(ii)的二烷醚在冷却并搅拌下加入。更特别地，添加以诸如使得温度变化不超过酯的初始温度的5℃的速率进行。在一些实施方案中，反应混合物可以用水溶液(诸如氯化钠、氯化铵等)猝灭，且产物可以通过典型的处理方法分离。使式(iii)化合物溶解的合适溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(诸如戊烷、己烷和庚烷)及其混合物。在一个实施方案中，在通过使用适当分析方法认为反应基本完成之后，使含有式(iii)化合物的反应混合物在碱土金属盐或碱或氧化物或碱金属盐或碱存在下水解。盐形成通过用在回流醇中的氧化物、碱或盐处理式(iii)化合物2-96小时来实现。典型实例包括但不限于在dmso和水的回流混合物中用k2co3水解。其他合适的方法参考houben-weyl,methodenderorganischechemie,georgthiemeverlagstuttgart1964,第xii/2卷，第143-210页和第872-879页，或anderson,n.g.,practicalprocessresearch&development,academicpress,london,2000，第93-94页和第181-182页。在又一实施方案中，所述方法包括用碱的水溶液处理式(iii)化合物在与水混溶的溶剂中的溶液。更特别地，所述与水混溶的溶剂选自dmf、dmso、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。在又一实施方案中，所述方法包括用碱的水溶液处理式(iii)化合物在不混溶于水的溶剂中的溶液。更特别地，所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。在又一实施方案中，所述方法包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(iii)化合物在与水混溶的溶剂中的溶液。更特别地，所述与水混溶的溶剂选自dmf、dmso、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。在另一实施方案中，所述方法还包括进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(iii)化合物的有机级分。在另一实施方案中，所述方法还包括在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物处理粗制的式(iii)化合物的步骤。在另一实施方案中，所述方法还包括在有机溶剂存在下使式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐沉淀的步骤。在另一实施方案中，所述方法还包括通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐的步骤。在另一实施方案中，所述方法还包括将一种或多种反溶剂加到固体中使得式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐不溶解的步骤。在另一实施方案中，所述方法还包括湿润所述沉淀物以获得结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐的步骤。在另一实施方案中，所述方法还包括在数千克规模下制备结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐，其中所述方法包括以下步骤：(a)使包含式(i)的被取代的乙酸酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(ia)中间体；(b)使式(ia)中间体与包含式(ii)的α,ω-卤素封端的二烷醚的溶液反应；(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(iii)化合物的有机溶液；(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物处理步骤(c)的粗制的式(iii)化合物；(e)在有机溶剂存在下使式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐沉淀；或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供以醇溶剂化物或水合物形式的粗制结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐。在一些实施方案中，式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的金属盐以特定且可不断重现的多晶型物分离。在另一实施方案中，所述方法还包括制备α,ω-二羧酸封端的二烷醚，其中所述方法包括以下步骤：(a)使包含式(i)的被取代的乙酸酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(ia)中间体；(b)使式(ia)中间体与包含式(ii)的α,ω-卤素-封端二烷醚的溶液反应；(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(iii)化合物的有机溶液；和(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物处理步骤(c)的粗制的式(iii)化合物。在另一实施方案中，所述方法还包括制备结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐，其中所述方法包括以下步骤：(e)在有机溶剂存在下使式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐沉淀；或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供以醇溶剂化物或水合物形式的式(iv)的粗制结晶的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，其中式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐。在一个特定的实施方案中，本发明提供了制备结晶的式(viii)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)使式(ixa)的异丁酸乙酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(x)化合物(b)使步骤(a)的锂代丁酸乙酯与式(xi)的双(4-氯丁基醚)的溶液反应(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离粗制的式(3)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)的有机溶液(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(c)的粗制的式(3)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)；(e)使式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在有机溶剂存在下沉淀或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。在一些实施方案中，式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙以特定且可不断重现的多晶型物分离。在另一实施方案中，式(3)化合物和相应盐(4)根据方案2制备。方案2在一个特定的实施方案中，本发明提供了制备α,ω-二羧酸封端的二烷醚的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)使式(ix)的异丁酸乙酯的溶液与去质子化剂反应；(b)使步骤(a)的锂代丁酸乙酯与式(xi)的双(4-氯丁基醚)的溶液反应；(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(3)的粗制的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)的有机溶液；(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(c)的式(3)的粗制的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)。在另一实施方案中，所述方法还包括制备式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙，所述方法包括以下步骤：(e)在有机溶剂存在下使式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙沉淀；或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。另一方面，式(iii)化合物和相应盐可以根据方案3在一定条件下制备，其利用雷福尔马茨基(reformatsky)反应。在方案2中，使式(xv)的α-溴乙酸酯与式(ii)的双(卤烷基)醚和金属反应以提供式(iii)化合物。雷福尔马茨基反应的实例在jun,i.molecules2012,17,14249-14259中描述。雷福尔马茨基反应的例示性方法在organicchemistryportal上在www.organic-chemistry.org/namedreactions/reformatsky-reaction.shtm处在线收集(2014年11月12日最后访问)。方案3在其他方面，使式(iii)化合物水解以生成式(v)化合物在式(v)的一些实施方案中，r1为烷基。更特别地，r1为c1-c8烷基。在其他实施方案中，r1为甲基或乙基。更特别地，r1为乙基。在一些实施方案中，r2和r3各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一些实施方案中，r2和r3选自c1-c8烷基、c3-c6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，r2和r3两者都为c1-c8烷基。更特别地，r2和r3两者都为甲基。在其他实施方案中，r2和r3两者都为苯基。在其他实施方案中，r2为甲基且r3为邻甲苯基。在一个实施方案中，r2和r3相同。在其他实施方案中，r2和r3不同。在一些实施方案中，x为1或2。在一些实施方案中，n和m各自独立地为0-4。在一个实施方案中，r2和r3相同。在其他实施方案中，r2和r3不同。在一个实施方案中，n和m独立地为1或2。在另一实施方案中，n为0且m为1。在另一实施方案中，n为1且m为2。在另一实施方案中，n为2且m为3。在另一实施方案中，n为3且m为4。在另一实施方案中，n和m两者都为0。在另一实施方案中，n和m两者都为1。在另一实施方案中，n和m两者都为2。在另一实施方案中，n和m两者都为3。在另一实施方案中，n和m两者都为4。在一些实施方案中，m1为碱土金属或碱金属。更特别地，m1为ca或k。在一个实施方案中，所述反应在选自锌、镁、锰和铟的金属存在下进行。更特别地，所述反应在锌存在下进行。在一个实施方案中，所述反应使用选自甲苯、二甲苯、醚、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃的溶剂进行。在其他实施方案中，可以任选地使用氯化钙或氯化铵的水溶液，如在bieber,l.w.,j.org.chem.1997,62,9061-9064中所述。在一些实施方案中，采用引发剂和/或催化剂。引发剂和催化剂的实例包括但不限于碘(参见，zitsman,j.等人，tetrahedronletters1971,44,4201-4204和johnson,p.y.等人，j.org.chem.1973,38,2346-2350)。对于mcpba和mmpp，参见bieber,l.w.j.org.chem.1997,62,9061-9064。在一个实施方案中，将式(xv)的α-溴酯冷却到-20℃至0℃。在一些实施方案中，所述反应在诸如氮气或氩气的惰性气氛中进行。在一些实施方案中，将式(xv)的α-溴酯在溶剂中用约1-2.5当量、更特别地1当量的金属进一步处理。更特别地，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。在一个实施例中，将悬浮液搅拌，直至金属基本上溶解。在一个实施方案中，如果需要，则加入催化剂作为反应引发剂。随后以维持在添加期间温度在0℃至10℃之间的流速加入式(ii)的双(卤代)醚。供选地，将式(xv)的金属化α-溴酯的溶液逐滴加入在适当溶剂中的式(ii)的双(卤代)醚溶液中。随后将反应混合物温热至室温。如果如通过适当分析方法所确定反应未完成，则将混合物在40-60℃下加热数小时，特别地在50℃下加热4小时。在一些实施方案中，将反应混合物保持在强烈搅拌下数小时或高达2天，直至向期望产物的转化停止。在使用适当分析方法认为反应基本完成之后，可以对含有式(iii)化合物的反应混合物进行处理并在有机溶剂中萃取。可以使粗制产物在碱土金属盐或碱、氧化物、或碱金属盐或碱存在下水解以产生式(iv)的二酸，如对于在方案2中的实施例描述。在一些实施方案中，所述方法还包括进行所述溶液的水后处理以分离式(iii)化合物的有机级分。在一个实施方案中，所述方法还包括在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物处理粗制的式(iii)化合物的步骤。在一个实施方案中，所述方法还包括在有机溶剂存在下使式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐沉淀的步骤。在另一实施方案中，所述方法还包括通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐的步骤。在一个实施方案中，所述方法还包括将一种或多种反溶剂加到固体中使得式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐不溶解的步骤。在一个实施方案中，所述方法还包括湿润沉淀物以获得结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐的步骤。在一些实施方案中，所述方法用于大规模生产式(iii)或式(v)化合物和式(iv)的相应盐。在又一实施方案中，所述方法包括用碱的水溶液处理式(iii)化合物在与水混溶的溶剂中的溶液。更特别地，所述与水混溶的溶剂选自dmf、dmso、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。在又一实施方案中，所述方法包括用碱的水溶液处理式(iii)化合物在不混溶于水的溶剂中的溶液。更特别地，所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。在又一实施方案中，所述方法包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(iii)化合物在与水混溶的溶剂中的溶液。更特别地，所述与水混溶的溶剂选自dmf、dmso、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。在又一实施方案中，所述方法包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(iii)化合物在不混溶于水的溶剂中的溶液。更特别地，所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。在一个特定的实施方案中，制备式(iii)化合物的盐的方法包括：(a)使包含式(xv)的α-溴-乙酸酯的溶液与金属反应，直至金属基本上溶解；(b)使步骤(a)的溶液与包含式(ii)的α,ω-卤素封端的二烷醚的溶液反应其中x为卤素；(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(iii)化合物的有机级分；(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物处理步骤(c)的粗制的式(iii)化合物；(e)在有机溶剂存在下使式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐沉淀；或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐。在一些实施方案中，式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚以特定且可不断重现的多晶型物分离。在一个特定的实施方案中，本发明提供了制备α,ω-二羧酸封端的二烷醚的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)使包含式(xv)的α-溴-乙酸酯的溶液与金属反应，直至金属基本上溶解；(b)使步骤(a)的溶液与包含式(ii)的α,ω-卤素封端的二烷醚的溶液反应其中x为卤素；(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(iii)化合物的有机级分；和(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物处理步骤(c)的粗制的式(iii)化合物。在一个实施方案中，制备结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐的方法包括：(e)在有机溶剂存在下使式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐沉淀；或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐。在一个实施方案中，制备式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙的结晶形式的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)使式(xx)的α-溴-异丁酸酯的溶液在合适的溶剂或溶剂混合物中在惰性气氛下与金属反应，直至金属基本上溶解；(b)使步骤(a)的溶液与式(xxi)的双(4-氯丁基醚)的溶液在合适溶剂或溶剂混合物中反应；(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离粗制的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)的有机溶液(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(c)的粗制的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)；(e)在有机溶剂存在下使式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙沉淀或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。在一个特定的实施方案中，本发明提供了制备α,ω-二羧酸封端的二烷醚的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)使式(xx)的α-溴-异丁酸酯在合适溶剂或溶剂混合物中的溶液在惰性气氛下与金属反应，直至金属基本上溶解；(b)使步骤(a)的溶液与式(xxi)的双(4-氯丁基醚)在合适溶剂或溶剂混合物中的溶液反应；(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离粗制的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)的有机溶液；(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(c)的粗制的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)。在另一实施方案中，所述方法还包括制备式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙，其中所述方法包括以下步骤：(e)在有机溶剂存在下使式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙沉淀；或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。另一方面为使用威廉森(williamson)醚合成制备式(48)化合物的方法，其中：r21为烷基；r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m为0-4；其包括：(a)使式(46)化合物的第一溶液与卤素源反应以生成式(47)化合物其中x24为f、cl或i；(b)使式(46)化合物的第二溶液与式(37)中间体在碱存在下反应以形成式(48)化合物。在一些实施方案中，步骤(a)在三苯基膦存在下进行。另一方面为使用威廉森醚合成制备式(48a)化合物的方法，其中：r21为烷基；r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m和n各自为0-4；其包括：(a)使式(46a)化合物的溶液与卤素源反应以生成式(47)化合物其中x24为f、cl或i；(b)使式(46b)化合物的溶液与式(47)中间体在碱存在下反应以形成式(48a)化合物。在一些实施方案中，式(46a)化合物与式(46b)化合物不同。在一些实施方案中，式(46a)化合物与式(46b)化合物相同。一些实施方案还包括使式(45)化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成式(46)中间体的步骤。一些实施方案还包括使式(43a)中间体其中m23为li或zn；与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物的步骤。一些实施方案还包括使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体的步骤。一些实施方案还包括使式(41a)中间体其中m22为li或zn；与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物的步骤。一些实施方案还包括使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体的步骤。一些实施方案还包括使式(48)化合物水解以生成式(49)化合物的步骤在一些实施方案中，式(48)化合物为6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)二叔丁酯(14)另一方面为制备式(49)化合物的方法，其中：r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m为0-4；其包括：(a)使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体其中m22为li或zn；(b)使式(41a)中间体与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物(c)使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体其中m23为li或zn；(d)使式(43a)中间体与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物(e)使式(45)化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成式(46)中间体其中r21为叔丁基；(f)使式(46)化合物的溶液与卤素源反应以生成式(47)中间体其中x24为f、cl或i；(g)使式(46)化合物的溶液与式(47)中间体在碱存在下反应以形成式(48)化合物(h)使式(48)化合物的溶液与稀酸反应以形成6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)(49)在一些实施方案中，步骤(f)在三苯基膦、socl2或sobr2存在下在吡啶或三烷基胺、或溴化磷(iii)或碘化磷(iii)中进行。更特别地，在一个实施方案中，步骤(f)在三苯基膦存在下进行。一些实施方案还包括以下步骤：(i)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(h)的粗制的式(49)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)。一些实施方案还包括以下步骤：(j)在有机溶剂存在下使式(50)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙沉淀或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(50)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐。一些实施方案还包括以下步骤：(k)将一种或多种反溶剂加到步骤(j)的固体中，式(50)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解。一些实施方案还包括以下步骤：(l)湿润来自步骤(k)的沉淀所得物以获得结晶的式(50)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。另一方面为制备式(48)化合物的方法，其中：r21为烷基；r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；m和n各自独立地为0-4；其包括：(a)使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体其中m22为li或zn；(b)使式(41a)中间体与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物(c)使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体其中m23为li或zn；(d)使式(43a)中间体与式(44)的卤代烷的溶液反应44其中x23为卤素；以生成式(45)化合物(e)使式(45)化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成式(46)中间体其中r21为烷基；(f)使式(46)化合物的溶液与卤素源反应以生成式(47)中间体其中x24为f、cl或i，且其中r21为烷基；(g)使式(46)化合物的溶液与式(47)中间体在碱存在下反应以形成式(48)化合物。在一些实施方案中，步骤(f)在三苯基膦存在下进行。另一实施方案还包括进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(43)化合物的有机溶液的步骤。另一实施方案还包括进行步骤(d)的溶液的水后处理以分离式(45)化合物的有机溶液的步骤。另一实施方案还包括进行步骤(e)的溶液的水后处理以分离式(46)化合物的有机溶液的步骤。另一实施方案还包括进行步骤(f)的溶液的水后处理以分离式(47)化合物的有机溶液的步骤。另一实施方案还包括使式(48)化合物水解以生成式(49)化合物的步骤另一实施方案还包括用稀酸处理式(48)化合物的溶液。一些实施方案还包括用稀酸处理式(48)化合物在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自二氯甲烷；乙醚；四氢呋喃；2-甲基四氢呋喃；苯；甲苯；二甲苯；烃溶剂，诸如戊烷、己烷和庚烷；及其混合物。另一实施方案还包括用选自三氟乙酸、甲酸、盐酸和硫酸的稀酸处理式(48)化合物的溶液。另一实施方案还包括进行步骤(g)的溶液的水后处理以分离式(48)化合物的有机溶液的步骤。在一些实施方案中，x22和x23各自独立地为f、cl或i。在一些实施方案中，r21为叔丁基。在一些实施方案中，r22为甲基、乙基或甲基苯基。在一些实施方案中，r22为甲基。在一些实施方案中，r23为甲基、乙基或甲基苯基。在一些实施方案中，r23为甲基。在另一实施方案中，式(48)化合物为6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)二叔丁酯另一方面为制备6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)的方法，其包括：(a)使环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成中间体其中m22为li或zn；(b)使步骤(a)的中间体与卤代烷的溶液反应其中x22为卤素；以生成化合物(c)使步骤(b)的化合物的溶液与去质子化剂反应以生成中间体其中m23为li或zn；(d)使步骤(c)的中间体与卤代烷的溶液反应h3c-x2354其中x23为卤素；以生成化合物(e)使步骤(d)的化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成中间体(f)使步骤(e)的化合物的第一溶液与卤素源反应以生成中间体其中x24为f、cl或i；(g)使步骤(e)的化合物的第二溶液与步骤(f)的中间体在碱存在下反应以形成化合物(h)使步骤(g)化合物的溶液与稀酸反应以形成6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)另一方面为制备结晶的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙的方法，其中所述方法包括：(a)使环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成中间体其中m22为li或zn；(b)使步骤(a)的中间体与卤代烷的溶液反应h3c-x2252其中x22为卤素；以生成化合物(c)使步骤(b)的化合物的溶液与去质子化剂反应以生成中间体其中m23为li或zn；(d)使步骤(c)的中间体与卤代烷的溶液反应h3c-x2354其中x23为卤素；以生成化合物(e)使步骤(d)的化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成中间体(f)使步骤(e)的化合物的第一溶液与卤素源反应以生成中间体其中x24为f、cl或i；(g)使步骤(e)的化合物的第二溶液与步骤(f)的中间体在碱存在下反应以形成化合物(h)使步骤(g)化合物的溶液与稀酸反应以形成6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)(i)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(h)的粗制的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)；(j)在有机溶剂存在下使步骤(i)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙沉淀或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐；(k)将一种或多种反溶剂加到步骤(j)的固体中，6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解；和(l)湿润来自步骤(k)的沉淀所得物以获得结晶的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。在一些实施方案中，步骤(f)在三苯基膦存在下进行。在一些实施方案中，将在步骤(j)中获得的醇溶剂化物或水合物与四氢呋喃一起搅拌，随后加入一种或多种反溶剂，以获得在步骤(k)中描述的结晶形式的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。另一方面为制备式(45)化合物的方法，其中：r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m为0-4；其包括：(a)使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体其中m22为li或zn；(b)使式(41a)中间体与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物(c)使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体其中m23为li或zn；(d)使式(43a)中间体与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，r22和r23相同。在其他实施方案中，r23和r22不同。另外的实施方案实施方案1：制备式(iii)化合物的方法，其中：r1为烷基；r2和r3各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且n和m各自独立地为0-4；其包括：(a)使包含式(i)的被取代的乙酸酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(ia)中间体其中m2为li或zn；且(b)使式(ia)的中间体与包含式(ii)的α,ω-卤素封端的二烷醚的溶液反应其中x为卤素；以生成式(iii)化合物。实施方案2：实施方案1的方法，其还包括进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(iii)化合物的有机溶液的步骤。实施方案3：实施方案1-2中任一项的方法，其还包括用碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物的水溶液处理粗制的式(iii)化合物的步骤。实施方案4：实施方案1-3中任一项的方法，其还包括在有机溶剂存在下使式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐沉淀的步骤。实施方案5：实施方案1-4中任一项的方法，其还包括通过蒸发除去有机层以提供以醇溶剂化物或水合物形式的粗制结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐的步骤。实施方案6：实施方案1-5中任一项的方法，其中将所述醇溶剂化物或水合物与四氢呋喃一起搅拌，随后加入一种或多种反溶剂以获得结晶形式的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐。实施方案7：实施方案1-6中任一项的方法，其还包括加入一种或多种反溶剂使得式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐不溶解的步骤。实施方案8：实施方案1-7中任一项的方法，其还包括湿润所述沉淀物以获得结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐的步骤。实施方案9：实施方案1-8中任一项的方法，其还包括使式(iii)化合物水解以生成式(v)化合物的步骤实施方案10：实施方案1-9中任一项的方法，包括用碱的水溶液处理式(iii)化合物在与水混溶的溶剂中的溶液，其中所述与水混溶的溶剂选自dmso、dmf、甲醇、异丙醇和乙醇。实施方案11：实施方案1-10中任一项的方法，包括用碱的水溶液处理式(iii)化合物在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。实施方案12：实施方案1-11中任一项的方法，包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(iii)化合物在与水混溶的溶剂中的溶液，其中所述与水混溶的溶剂选自dmso、dmf、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。实施方案13：实施方案1-12中任一项的方法，包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(iii)化合物在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。实施方案14：实施方案1-13中任一项的方法，其中步骤(a)在惰性气氛下进行。实施方案15：实施方案1-14中任一项的方法，其中所述去质子化剂选自己基锂和庚基锂。实施方案16：实施方案1-15中任一项的方法，其中在步骤(a)中的溶剂选自二氯甲烷；乙醚；四氢呋喃；2-甲基四氢呋喃；二甲基甲酰胺；二甲亚砜；苯；甲苯；二甲苯；烃溶剂，诸如戊烷、己烷和庚烷；及其混合物。实施方案17：实施方案1-16中任一项的方法，其中在步骤(b)中的溶剂为二氯甲烷；乙醚；四氢呋喃；2-甲基四氢呋喃；苯；甲苯；二甲苯；烃溶剂，诸如戊烷、己烷和庚烷；及其混合物。实施方案18：实施方案1-17中任一项的方法，其中x为f、cl或i。实施方案19：实施方案1-18中任一项的方法，其中x为cl。实施方案20：实施方案1-19中任一项的方法，其中r1为甲基或乙基。实施方案21：实施方案1-20中任一项的方法，其中r1为乙基。实施方案22：实施方案1-21中任一项的方法，其中r2为甲基、乙基或苯基。实施方案23：实施方案1-22中任一项的方法，其中r2为甲基。实施方案24：实施方案1-23中任一项的方法，其中r3为甲基、乙基或苯基。实施方案25：实施方案1-24中任一项的方法，其中r3为甲基。实施方案26：实施方案1-25中任一项的方法，其中n和m相同。实施方案27：实施方案1-26中任一项的方法，其中n和m不同。实施方案28：实施方案1-27中任一项的方法，其中n和m各自为1。实施方案29：实施方案1-28中任一项的方法，其中所述式(iii)化合物为6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)(化合物3)实施方案30：制备6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)的方法，其包括：(a)使包含式(ixa)的被取代的乙酸酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(x)中间体其中m2为li或zn；(b)使式(x)中间体与包含式(xi)的α,ω-卤素封端的二烷醚的溶液反应其中x为卤素；和(c)使粗制的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)水解；以生成6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)。实施方案31：制备结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙的方法，其中所述方法包括：(a)使式(ix)的异丁酸乙酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(x)化合物(b)使步骤(a)的锂代丁酸乙酯与式(xi)的双(4-氯丁基醚)的溶液反应(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离粗制的式(3)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)的有机溶液(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(c)的粗制的式(3)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)；(e)在有机溶剂存在下使式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙沉淀或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。实施方案32：实施方案31的方法，其中将在步骤(j)中获得的醇溶剂化物或水合物与四氢呋喃一起搅拌，随后加入一种或多种反溶剂，以获得在步骤(g)中描述的结晶形式的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。实施方案33：实施方案31-32中任一项的方法，其中将根据步骤(d)获得的固体与四氢呋喃一起搅拌，随后加入一种或多种反溶剂，以获得在步骤(g)中描述的结晶形式的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。实施方案34：实施方案31-32中任一项的方法，其包括用碱的水溶液处理式(3)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述与水混溶的溶剂选自dmso、dmf、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。实施方案35：实施方案31-32中任一项的方法，其包括用碱的水溶液处理式(3)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。实施方案36：实施方案31-32中任一项的方法，其包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(3)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)在与水混溶的溶剂中的溶液，其中所述与水混溶的溶剂选自dmso、dmf、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。实施方案37：实施方案31-32中任一项的方法，其包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(3)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。实施方案38：制备式(iii)化合物的方法，其中：r1为烷基；r2和r3各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且n和m各自独立地为0-4；其包括：(a)使包含式(xv)的α-溴-乙酸酯的溶液与金属反应，直至所述金属基本上溶解；(b)使步骤(a)的溶液与包含式(ii)的α,ω-卤素封端的二烷醚的溶液反应其中x为卤素；以生成式(iii)化合物。实施方案39：实施方案38的方法，其还包括进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(iii)化合物的有机溶液的步骤。实施方案40：实施方案38-39中任一项的方法，其还包括用碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物处理粗制的式(iii)化合物的步骤。实施方案41：实施方案38-40中任一项的方法，其还包括在有机溶剂存在下使式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐沉淀的步骤。实施方案42：实施方案38-41中任一项的方法，其还包括通过蒸发除去有机层以提供以醇溶剂化物或水合物形式的粗制结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐的步骤。实施方案43：实施方案38-42中任一项的方法，其中将所述醇溶剂化物或水合物与四氢呋喃一起搅拌，随后加入一种或多种反溶剂以获得结晶形式的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐。实施方案44：实施方案38-43中任一项的方法，其还包括加入一种或多种反溶剂使得式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐不溶解的步骤。实施方案45：实施方案38-44中任一项的方法，其还包括湿润所述沉淀物获得结晶的式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚的盐的步骤。实施方案46：实施方案38-45的方法，其还包括使式(iii)化合物水解以生成式(v)化合物的步骤实施方案47：实施方案38-46中任一项的方法，其包括用碱的水溶液处理式(iii)化合物在与水混溶的溶剂中的溶液，其中所述与水混溶的溶剂选自dmso、dmf、甲醇、异丙醇和乙醇。实施方案48：实施方案38-47中任一项的方法，其包括用碱的水溶液处理式(iii)化合物在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。实施方案49：实施方案38-48中任一项的方法，其包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(iii)化合物在与水混溶的溶剂中的溶液，其中所述与水混溶的溶剂选自dmso、dmf、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。实施方案50：实施方案38-49中任一项的方法，其包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(iii)化合物在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。实施方案51：实施方案38-50中任一项的方法，其中步骤(a)在惰性气氛下进行。实施方案52：实施方案38-51中任一项的方法，其中所述去质子化剂选自烷基锂、芳基锂、二烷基锌或六甲基二硅氮烷(hexamethyldisililazane)的碱金属盐。实施方案53：实施方案38-52中任一项的方法，其中在步骤(a)中的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。实施方案54：实施方案38-53中任一项的方法，其中x为f、cl或i。实施方案55：实施方案38-54中任一项的方法，其中x为cl。实施方案56：实施方案38-55中任一项的方法，其中r1为甲基或乙基。实施方案57：实施方案38-56中任一项的方法，其中r1为乙基。实施方案58：实施方案38-57中任一项的方法，其中r2为甲基、乙基或苯基。实施方案59：实施方案38-58中任一项的方法，其中r2为甲基。实施方案60：实施方案38-59中任一项的方法，其中r3为甲基、乙基或苯基。实施方案61：实施方案38-60中任一项的方法，其中r3为甲基。实施方案62：实施方案38-61中任一项的方法，其中n和m相同。实施方案63：实施方案38-62中任一项的方法，其中n和m不同。实施方案64：实施方案38-63中任一项的方法，其中n和m各自为1。实施方案65：实施方案38-64中任一项的方法，其中所述金属选自锌、镁和铟。实施方案66：实施方案38-65中任一项的方法，其中在步骤(a)中任选地使用催化剂或引发剂。实施方案67：实施方案38-66中任一项的方法，其中催化剂或引发剂选自过氧化苯甲酰、3-氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁。实施方案68：实施方案38-67中任一项的方法，其中所述式(iii)化合物为6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)(化合物3)实施方案69：制备6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)的方法，其包括：(a)使包含式(xx)的α-溴-乙酸酯的溶液与金属反应，直至所述金属基本上溶解；(b)使步骤(a)的溶液与包含式(xxi)的α,ω-卤素封端的二烷醚的溶液反应其中x为卤素；和(c)使粗制的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)水解；以生成6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)。实施方案70：制备结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙的方法，其中所述方法包括：(a)使式(xx)的α-溴-异丁酸酯的溶液在合适的溶剂或溶剂混合物中在惰性气氛下与金属反应，直至所述金属基本上溶解；(b)在合适的溶剂或溶剂混合物中使步骤(a)的溶液与式(xxi)的双(4-氯丁基醚)的溶液反应(c)进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离粗制的式4的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)的有机溶液(d)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(c)的粗制的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)；(e)在有机溶剂存在下使式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙沉淀或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐；(f)将一种或多种反溶剂加到步骤(e)的固体中，式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解；和(g)湿润来自步骤(f)的沉淀所得物以获得结晶的式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。实施方案71：实施方案70的方法，其中将在步骤(f)中获得的醇溶剂化物或水合物与四氢呋喃一起搅拌，随后加入一种或多种反溶剂，以获得在步骤(g)中描述的结晶形式的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。实施方案72：实施方案70-71中任一项的方法，其中将根据步骤(d)获得的固体与四氢呋喃一起搅拌，随后加入一种或多种反溶剂，以获得在步骤(g)中描述的结晶形式的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。实施方案73：实施方案70-72中任一项的方法，其包括用碱的水溶液处理式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)在与水混溶的溶剂中的溶液，其中所述与水混溶的溶剂选自dmso、dmf、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。实施方案74：实施方案70-72中任一项的方法，其包括用碱的水溶液处理式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。实施方案75：实施方案70-72中任一项的方法，其包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)在与水混溶的溶剂中的溶液，其中所述与水混溶的溶剂选自dmso、dmf、丙酮、甲醇、异丙醇和乙醇。实施方案76：实施方案70-72中任一项的方法，其包括用氢氧化钙或氧化钙的水溶液处理式(4)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。实施方案77：制备式(48)化合物的方法，其中：r21为烷基；r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m为0-4；其包括：(a)使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体其中m22为li或zn；(b)使式(41a)中间体与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物(c)使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体其中m23为li或zn；(d)使式(43a)中间体与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物(e)使式(45)化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成式(46)中间体其中r21为烷基；(f)使式(46)化合物的溶液与卤素源反应以生成式(47)中间体其中x24为f、cl或i，且其中r21为烷基；(g)使式(46)化合物的溶液与式(47)中间体在碱存在下反应以形成式(48)化合物。实施方案78：实施方案77的方法，其还包括进行步骤(b)的溶液的水后处理以分离式(43)化合物的有机溶液的步骤。实施方案79：实施方案77-78中任一项的方法，其还包括进行步骤(d)的溶液的水后处理以分离式(45)化合物的有机溶液的步骤。实施方案80：实施方案77-79中任一项的方法，其还包括进行步骤(e)的溶液的水后处理以分离式(46)化合物的有机溶液的步骤。实施方案81：实施方案77-80中任一项的方法，其还包括进行步骤(f)的溶液的水后处理以分离式(47)化合物的有机溶液的步骤。实施方案82：实施方案77-81中任一项的方法，其还包括使式(48)化合物水解以生成式(49)化合物的步骤实施方案83：实施方案77-82中任一项的方法，其包括用稀酸处理式(48)化合物的溶液。实施方案84：实施方案77-83中任一项的方法，其包括用稀酸处理式(48)化合物在不混溶于水的溶剂中的溶液，其中所述不混溶于水的溶剂选自二氯甲烷；乙醚；四氢呋喃；2-甲基四氢呋喃；苯；甲苯；二甲苯；烃溶剂，诸如戊烷、己烷和庚烷；及其混合物。实施方案85：实施方案77-84中任一项的方法，其包括用选自三氟乙酸、甲酸、盐酸和硫酸的稀酸处理式(48)化合物的溶液。实施方案86：实施方案77-85中任一项的方法，其还包括进行步骤(g)的溶液的水后处理以分离式(48)化合物的有机溶液的步骤。实施方案87：实施方案77-86中任一项的方法，其中x22和x23各自独立地为f、cl或i。实施方案88：实施方案77-87中任一项的方法，其中r21为叔丁基。实施方案89：实施方案77-88中任一项的方法，其中r22为甲基、乙基或甲基苯基。实施方案90：实施方案77-89中任一项的方法，其中r22为甲基。实施方案91：实施方案77-90中任一项的方法，其中r23为甲基、乙基或甲基苯基。实施方案92：实施方案77-91中任一项的方法，其中r23为甲基。实施方案93：实施方案77-92中任一项的方法，其中式(38)化合物为6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)二叔丁酯实施方案94：制备6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)的方法，其包括：(a)使环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成中间体：其中m22为li或zn；(b)使步骤(a)的中间体与卤代烷的溶液反应h3c-x2252其中x22为卤素；以生成化合物(c)使步骤(b)的化合物的溶液与去质子化剂反应以生成中间体其中m23为li或zn；(d)使步骤(c)的中间体与卤代烷的溶液反应h3c-x2354其中x23为卤素；以生成化合物(e)使步骤(d)的化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成中间体(f)使步骤(e)的化合物的第一溶液与卤素源反应以生成中间体其中x24为f、cl或i；(g)使步骤(e)的化合物的第二溶液与步骤(f)的中间体在碱存在下反应以形成化合物(h)使步骤(g)化合物的溶液与稀酸反应以形成6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)实施方案95：制备结晶的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙(4)的方法，其中所述方法包括：(a)使环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成中间体其中m22为li或zn；(b)使步骤(a)的中间体与卤代烷的溶液反应h3c-x2252其中x22为卤素；以生成化合物(c)使步骤(b)的化合物的溶液与去质子化剂反应以生成中间体其中m23为li或zn；(d)使步骤(c)的中间体与卤代烷的溶液反应h3c-x2354其中x23为卤素；以生成化合物(e)使步骤(d)的化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成中间体(f)使步骤(e)的化合物的第一溶液与卤素源反应以生成中间体其中x24为f、cl或i；(g)使步骤(e)的化合物的第二溶液与步骤(f)的中间体在碱存在下反应以形成化合物(h)使步骤(g)的化合物的溶液与稀酸反应以形成6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)(i)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(h)的粗制的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)；(j)在有机溶剂存在下使步骤(i)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙沉淀或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的粗制结晶的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐；(k)将一种或多种反溶剂加到步骤(j)的固体中，6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解；和(l)湿润来自步骤(k)的沉淀所得物以获得结晶的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙(4)。实施方案96：实施方案95的方法，其中将在步骤(j)中获得的醇溶剂化物或水合物与四氢呋喃一起搅拌，随后加入一种或多种反溶剂，以获得在步骤(k)中描述的结晶形式的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。实施方案97：制备式(48)化合物的方法，其中：r21为烷基；r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m为0-4；其包括：(a)使式(46)化合物的第一溶液与卤素源反应以生成式(47)化合物其中x24为f、cl或i；(b)使式(46)化合物的第二溶液与式(47)中间体在碱存在下反应以形成式(48)化合物。实施方案98：实施方案97的方法，其还包括使式(45)化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成式(46)中间体的步骤。实施方案99：实施方案97-98的方法，其还包括使式(43a)中间体其中m23为li或zn；与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物的步骤。实施方案100：实施方案97-99的方法，其还包括使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体的步骤。实施方案101：实施方案97-100的方法，其还包括使式(41a)中间体其中m22为li或zn；与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物的步骤。实施方案102：实施方案97-101的方法，其还包括使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体的步骤。实施方案103：实施方案97-102中任一项的方法，其还包括使式(48)化合物水解以生成式(49)化合物的步骤实施方案104：实施方案97-103中任一项的方法，其中式(38)化合物为6,6'-氧-双(2,2-二甲基-4-己酸)二叔丁酯实施方案105：制备式(45)化合物的方法，其包括：(a)使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体其中m22为li或zn；(b)使式(41a)中间体与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物(c)使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体其中m23为li或zn；(d)使式(43a)中间体与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物实施方案106：实施方案97-103中任一项的方法，其还包括以下步骤：(e)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(h)的粗制的式(49)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸乙酯)；(f)在有机溶剂存在下使式(50)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙沉淀或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的式(50)的粗制结晶的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)盐；(g)将一种或多种反溶剂加到步骤(j)的固体中，式(50)的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙在所述反溶剂中不溶解；和(h)湿润来自步骤(k)的沉淀所得物以获得式(50)的结晶的6,6'-氧双(2,2-二甲基-4-己酸)钙。实施方案107：制备式(48)化合物的方法，其包括：(a)使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体其中m22为li或zn；(b)使式(41a)中间体与式(42)的卤代烷的溶液反应r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物(c)使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体其中m23为li或zn；(d)使式(43a)中间体与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物(e)使式(45)化合物的溶液与叔丁醇钾反应以生成式(46)中间体(f)使式(46)化合物的溶液与卤素源反应以生成式(47)中间体其中x24为f、cl或i；(g)使式(46)化合物的溶液与式(47)中间体在碱存在下反应以形成式(48)化合物(h)使式(48)化合物的溶液与稀酸反应以形成(49)实施方案108：实施方案107的方法，其中式(48)化合物为：实施方案109：实施方案107-108的方法，其还包括以下步骤中的任一个：(i)在合适溶剂中用碱金属或碱土金属的氢氧化钙或氧化钙处理步骤(h)的式(49)化合物；(j)在有机溶剂存在下使式(50)化合物沉淀其中m1为ca或k且x为1或2；或者，供选地，通过蒸发除去有机层以提供作为醇溶剂化物或水合物的式(50)的粗制结晶的盐；(k)将一种或多种反溶剂加到步骤(j)的固体中，式(50)化合物在所述反溶剂中不溶解；和(l)湿润来自步骤(k)的沉淀所得物以获得式(50)的结晶化合物。另一方面为制备式(45)化合物的方法，其中：r22和r23各自独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且m为0-4；其包括：(a)使式(41)的环状内酯的溶液与去质子化剂反应以生成式(41a)中间体其中m22为li或zn；(b)使式(41a)中间体与式(42)的卤代烷的溶液反应：r22·x2242其中x22为卤素；以生成式(43)化合物(c)使式(43)化合物的溶液与去质子化剂反应以生成式(43a)中间体其中m23为li或zn；(d)使式(43a)中间体与式(44)的卤代烷的溶液反应r23·x2344其中x23为卤素；以生成式(45)化合物。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，r22和r23相同。在其他实施方案中，r23和r22不同。α,ω-二羧酸封端的二烷醚的通用合成提供了制备α,ω-二羧酸封端的二烷醚的四种不同方法：(1)雷福尔马茨基反应；(2)酸催化的醚合成；(3)烷基化；和(4)威廉森醚合成。(1)雷福尔马茨基反应：式(iii)化合物和相应盐可以根据方案4使用雷福尔马茨基反应在一定条件下制备。2-溴异丁酸乙酯xv和卤代-丁基醚ii在包括以下的各种条件下：溶剂，诸如thf、甲基叔丁基醚或和乙醚；和锌，诸如锌粉；催化量的碘或三甲基氯硅烷或高活性锌；和在0℃-70℃的温度下或在回流溶剂中。所述方法描述在cui,h.等人，org.&biomed.chem.2013,10(14),2862-2869和gaudemar-bardone,f.等人，synthesis,1987,12,1130-1133中。(2)酸催化的醚合成：式(iii)化合物和相应酸和盐可以根据方案5使用酸催化的醚合成反应制备。例如，类型53的酯可以通过使用在方案7中描述的反应途径通过类型52的醇的二聚来合成，其中醇52通过本领域已知的方法制备(例如，对于n＝3，分两个步骤，通过用异丁酸烷酯(自诸如sigma-aldrich的各种供应商购得)使苄基保护的4-溴丁醇(自sigma-aldrich购得)烷基化且随后加氢。(3)烷基化法：式(iii)化合物和相应盐可以根据方案6使用烷基化法制备。使用在方案6中描述的通用合成，烷基化研究的结果提供在表1中。表1：吉卡宾二乙酯和类似物的烷基化结果*溴化物含有一些降低产率的氯化物使用正己基锂或正丁基锂以产生与lda所产生结果相当的结果。已知使用正己基锂是安全且环境友好的，因此，这样的方法可以数千克的批量大规模地放大。lihmds未能产生任何产物。最后，在酯上使用较大的基团(对甲苯基)并不阻碍烷基化反应。(4)威廉森醚合成：式(iii)化合物和相应盐可以根据方案7使用威廉森醚合成制备。使用在方案7中描述的通用合成，各种化合物使用威廉森醚合成法的结果列在表2中。表2：威廉森醚合成结果在威廉森醚合成期间，乙酯主要生成反式-酯化产物。用叔丁酯替换乙酯防止了反式-酯化发生。从廉价且安全的起始材料开始的代表性方法在方案7a中概述。醇46的制备从例如使用lda和碘甲烷的6-己内酯的烷基化开始，接着用叔丁醇钾开环。可以使用6-己内酯的其他烷基化方法，诸如用叔丁醇盐开环。式(47)的碘化物或溴化物可以由醇直接制备且通过威廉森醚合成方法偶合。可以通过这些方法制备的例示性化合物和中间体包括在表3中。表3：化合物的列表吉卡宾的通用合成烷基化方法：吉卡宾的代表性合成示于方案8中。在该代表性实施例中，4-氯丁醚用在丙酮中的nai转化成4-碘丁醚1，产率95％。烷基碘在由二异丙胺/正己基锂或正丁基锂新鲜制备的lda存在下用异丁酸乙酯处理以高产率提供二酯2。其中lda使用丁基锂或己基锂制备的供选实施例产生相当的产率。将二酯2皂化以提供二酸3，接着转化成吉卡宾钙4。意料不到的是，使用4-氯丁醚和4-溴丁醚的实验不经历异丁酸乙酯的α-烷基化以生成二酯2。使用4-氯丁醚作为起始材料(方案9)没有发现偶合产物的证据。使用4-溴丁醚作为起始材料导致二酯2的形成，但具有不同的反应动力学(方案10)。雷福尔马茨基方法：吉卡宾可以使用2-溴异丁酸乙酯与4-氯丁醚之间的雷福尔马茨基偶合反应(方案11)在各种条件下制备。这些条件包括各种溶剂(诸如thf、甲基叔丁基醚和乙醚)、各种类型的锌(具有催化量的碘或三甲基氯硅烷的锌粉或高活性锌)和0℃-70℃的各种反应温度。酸催化的醚合成：吉卡宾可以通过使用在方案12中描述的反应途径使诸如以下醇7的醇二聚来合成。醇7分两个步骤通过用异丁酸烷酯使苄基保护的4-溴丁醇烷基化，接着加氢来制备。醇7在诸如硫酸或nalfionnr50(酸性树脂)的各种酸催化剂存在下在诸如醚或烃的有机溶剂中的二聚可以生成吉卡宾。该方法可以由于反式-酯化而产生所形成产物的复杂混合物(方案13)。威廉森醚合成：制备吉卡宾的方法的另一代表性实例示于方案14中的威廉森醚合成中。醇7用氢化钠在相应溴化物8存在下处理。溴化物8通过用异丁酸乙酯使1,4-二溴丁烷烷基化来制备。如果发生反式-酯化，而不是预期的置换反应，则溴化物8可以在继续进行该反应之前转化成碘化物。为了减少反式-酯化产物并生成较高产率的期望产物，所述乙酯可以用诸如但不限于叔丁酯的空间位阻酯置换。该方法的代表性实施例示于方案15中。在该实施例中，中间体6水解以形成酸9，接着在例如异脲10存在下叔丁基化生成叔丁酯。可以使受保护的叔丁酯11氢化以定量产率提供醇12(方案15)。相应溴化物13可以通过用异丁酸叔丁酯使1,4-二溴丁烷烷基化来制备。异丁酸叔丁酯可以根据文献方法使用叔丁醇钠使异丁酸甲酯反式-酯化而以51％产率制备(方案16)。使醇12与溴化物13在诸如但不限于氢化钠的水合剂存在下在诸如但不限于dmf的质子惰性两极溶剂中反应。在该代表性实施例中，吉卡宾二叔丁酯通过使溴化物13与醇12在氢化钠和dmf存在下在5℃下反应，接着温热至室温并搅拌20小时而获得(方案17)。意料不到的是，没有指示反式-酯化产物。一些未反应的醇12和溴化物13连同来自该溴化物的一些消除产物一起存在于粗nmr中。然而，随着反应时间变长且在使用超过1当量的氢化钠和溴化物时，产率和转化率提高。溴化物13通过与在丙酮中的碘化钠一起回流而转化成碘化物。另外，如在方案18中所述，使碘化物15与醇12反应。该实验产生比溴化物略高的产率。再一次，在粗物质中不存在反式-酯化副产物。消除副产物以较高量存在。其余为未反应的醇12和痕量的碘化物15。吉卡宾叔丁基二酯用在二氯甲烷中的10％tfa转化成吉卡宾二酸3。烷基化法：其他α,ω-二羧酸封端的二烷醚合成6,6'-氧双(2-甲基-2-(对甲苯基)己酸)。如在方案19中所示，可以使用在烷基化方法中的方案8的烷基化方法生成诸如6,6'-氧双(2-甲基-2-(对甲苯基)己酸)18的其他α,ω-二羧酸封端的二烷醚。对甲苯基乙酸乙酯在lda存在下用碘甲烷α-甲基化以给出酯16，接着用4-碘丁醚用ldaα-烷基化以给出二酯17。二羧酸18通过用在乙醇中的含水koh使7皂化而获得。合成吉卡宾二乙酯的5-5、5-4、4-3类似物。吉卡宾二乙酯的三种类似物(在方案20中的化合物19、20、21)通过烷基化法使用适当的二溴化物化合物制备。各种类似物以相同的方式制备，仅改变二溴化物化合物。制备化合物21的代表性方法示于方案17中。在用于生成类似物21的代表性实施例中，将丙二醇用thp基团保护以制备受保护的醇22。使受保护的醇与1,4-二溴丁烷在氢化钠存在下反应以在thf中回流20小时之后制备溴化物23。回收明显量的未反应的醇22。在dmf中进行反应可以产生增加的产率。在溴化物23中存在的thp基团通过在甲醇中与对甲苯磺酸一起搅拌而除去，以制备醇24。所述醇通过用四溴化碳和三苯基膦处理而转化成溴化物，以91％产率产生二溴化物25。只要制备了二溴化物，就可以以与在方案4中吉卡宾相同的方式进行用异丁酸乙酯的烷基化。异丁酸乙酯在-78℃下用lda去质子化，接着加入二溴化物26，且接着将反应物温热至室温以提供二酯21。对于化合物19和20重复所述方法。在化合物19的情形下，用二溴化物26烷基化(方案22)提供二酯19。在用异丁酸乙酯烷基化以制备类似物20中发现相当但略低的产率。对于各类似物，烷基化以有利的产率生成期望的类似物。合成实施例实施例1：根据方案23自异丁酸乙酯制备吉卡宾钙。在反应的第一步骤中，异丁酸乙酯在诸如正己基锂、正庚基锂和正辛基锂的合适的不自燃的锂衍生物存在下去质子化。所述反应通过将式(6)的卤代-酯加到在合适溶剂中的锂化剂中或者相反地通过将锂化剂加到在合适溶剂中的卤代-酯溶液中来进行。在搅拌下在诸如氮气或氩气的惰性气氛下以约1.5摩尔/小时的速率向在合适有机溶剂中的异丁酸乙酯溶液中以约2.5m浓度加入约1-约2.2当量的锂衍生物。将溶液维持在约-78℃至约-10℃的范围内的恒定温度下。任选地，在加入之前将碱在合适有机溶剂中稀释。合适的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(诸如戊烷、己烷和庚烷)及其混合物。在加入碱之后，让反应混合物搅拌约1小时至约12小时。随后优选以使得反应混合物温度保持在初始反应混合物温度的约1-5度内的速率加入溶解于合适溶剂中的双(卤代丁基)醚。合适的双(卤代丁基)醚为双(氯代)醚、双(溴代)醚或双(碘代)醚。这些化合物例如可自fchgroupreagentsforsynthesis购得，或者可以如例如在muellerr.等人，j.med.chem.2004,47,5183-5197中所述制备。在添加完成之后，可以将反应混合物温度调节到约-20℃至约室温的温度范围内，优选调节到约室温。让反应混合物搅拌直至反应基本完成，如使用诸如薄层色谱或高效液相色谱的适当分析方法所测定。随后，猝灭反应混合物，且通过处理来分离式(7)的二酯化合物。根据上文对于式(iv)的α,ω-二羧酸封端的二烷醚盐的形成描述的方案，吉卡宾随后通过使式(7)的二酯与金属盐、碱或氧化物反应来合成。实施例2：根据方案24自式(10)的α-溴异丁酸乙酯制备吉卡宾。在典型方法中，将式(10)的α-溴异丁酸乙酯在0℃下在诸如氮气或氩气的惰性气氛下用1当量的粉状锌处理。将混合物在约0℃-约10℃下搅拌，直至几乎所有的锌都已反应(约3小时)。供选地，加入碘以引发反应。经1小时将式(6)的双(卤代丁基)醚(0.5当量)逐滴加入烧瓶中，且让混合物经数小时温至25℃，此后将混合物在50℃下加热1小时并冷却。将氯化铵水溶液加到混合物中，且将水层用有机溶剂萃取，经干燥剂干燥并蒸发以给出粗制产物。实施例3：7,7'-氧双(2,2-二甲基庚酸乙酯)7,7'-氧双(2,2-二甲基庚酸乙酯)可以根据上文实施例1或2的方法制备，其中式(2)的α,ω-卤素封端的二烷醚为双(卤代戊基)醚。实施例4：7-((6-乙氧基-5,5-二甲基-6-氧代己基)氧基)-2,2-二甲基庚酸乙酯7-((6-乙氧基-5,5-二甲基-6-氧代己基)氧基)-2,2-二甲基庚酸乙酯可以根据上文实施例1或2的方法制备，其中式(2)的α,ω-卤素封端的二烷醚为1-氯-5-(4-氯丁氧基)戊烷。实施例5：6-((5-乙氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊基)氧基)-2,2-二甲基己酸乙酯6-((5-乙氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊基)氧基)-2,2-二甲基己酸乙酯可以根据上文实施例1或2的方法制备，其中式(2)的α,ω-卤素封端的二烷醚为1-卤代-4-(3-氯丙氧基)丁烷。实施例6：6,6'-氧双(2-甲基-2-(对甲苯基)己酸乙酯)6,6'-氧双(2-甲基-2-(对甲苯基)己酸乙酯)可以根据上述实施例1的方法制备，其中式(i)化合物为2-邻甲苯基丙酸乙酯。6,6'-氧双(2-甲基2-邻甲苯基-己酸乙酯)也可以根据上述实施例2的方法制备，其中式(9)化合物为2-溴-2-邻甲苯基丙酸乙酯。实施例7：4-碘丁醚(1)将丙酮(先前经分子筛干燥，200ml)加到4-氯丁醚(10.0g，50.2mmol)和碘化钠(24.9g，166mmol，3.3eq.)的搅拌混合物中，且将混合物在回流下加热48小时。将反应混合物冷却至室温且随后过滤。将无机固体用丙酮(100ml)冲洗，且将滤液在减压下浓缩。将残留物置于mtbe(200ml)中。将所得混合物用水(200ml)、2％硫代硫酸钠(200ml)和盐水(200ml)依次洗涤且随后在减压下浓缩。粗制产物经硅胶快速色谱法用庚烷/乙酸乙酯(40:1)洗脱纯化以给出为黄色油的期望的产物(18.3g，95％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.43(t,4h,j＝6.3hz),3.22(t,4h,j＝6.9hz),1.91(m,4h),1.67(m,4h)。实施例8：6-(5-乙氧基羰基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基-己酸乙酯(2)向在干冰浴中冷却的二异丙胺(1.19g，11.8mmol)在无水thf(20ml)中的搅拌溶液中加入己基锂(2.3m，5.1ml，11.8mmol)，且将混合物搅拌40分钟。逐滴加入异丁酸乙酯(1.37g，11.8mmol)，且30分钟之后，加入4-碘丁醚(1.63g，4.27mmol)。在添加之后，将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倾入冷1nhcl溶液(50ml)中且随后用mtbe(3x30ml)萃取。将合并的有机萃取物用2％硫代硫酸钠(50ml)和盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物经硅胶快速色谱法用庚烷/乙酸乙酯(40:1至10:1)梯度洗脱纯化以给出为无色油的期望的二酯(1.40g，91％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.11(q,4h,j＝7.2hz),3.37(t,4h,j＝6.6hz),1.52(m,8h),1.29(m,4h),1.24(t,6h,j＝7.2hz),1.16(s,12h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ177.98,70.68,60.13,42.11,40.48,30.17,25.05,21.59,14.21。实施例9：6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基-己酸(3)向6-(5-乙氧基羰基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基-己酸乙酯(2.68g，7.48mmol)在无水乙醇(50ml)中的搅拌溶液中加入koh水溶液(2.2m，34ml，74.8mmol)，且将混合物在55℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温且随后在减压下浓缩以除去乙醇。将剩余混合物用mtbe(50ml)萃取，且将萃取物弃去。将水层用3nhcl(30ml)缓慢酸化。将所得混合物用mtbe(3x30ml)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残留物经硅胶快速色谱法用庚烷/乙酸乙酯(4:1至2:1)洗脱纯化以给出为白色固体的期望的二酸(1.53g，84％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.37(t,4h,j＝5.1hz),1.49(m,8h),1.35(m,4h),1.19(s,12h)。自二-叔丁酯的供选合成：将吉卡宾的二-叔丁酯(0.25g，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(0.5ml)中。将混合物在室温下搅拌20小时。在20小时之后，将溶液在高真空下浓缩并干燥到恒定重量。该实验生成为无色固体的期望的二酸(105mg，97％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.23(s,2h),3.37(t,4h,j＝5.1hz),1.49(m,8h),1.35(m,4h),1.19(s,12h)。实施例10：吉卡宾钙(4)向6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基-己酸(1.34g，4.43mmol)在无水乙醇(30ml)中的搅拌溶液中加入cao(0.25g，4.43mmol)，且将混合物在回流下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，用mtbe(30ml)稀释，且随后搅拌2小时。将混合物搁置30分钟且随后过滤。将滤饼(crop)(4.32g)在80℃下在高真空下干燥24小时以给出白色固体(1.29g)。向固体中加入diuf水(0.26g，14.4mmol)，且将混合物在100℃下搅拌5小时且随后在高真空下在95℃下干燥1小时，且随后在室温下过夜以给出为白色固体的期望的产物(1.24g，82％产率，99.9％hplc纯度)：1hnmr(300mhz,d2o-tsp)δ3.51(t,4h,j＝6.9hz),1.55(m,4h),1.46(m,4h),1.26(m,4h),1.07(s,12h)；13cnmr(75mhz,d2o-1,4-二噁烷)δ188.05,70.51,43.36,40.71,29.25,25.43,21.27。实施例11：4-溴丁醚(5)将密封管装上磁力搅拌棒、溴化锂(2.21g，25.5mmol)、溴化四丁铵(0.82g，2.55mmol，0.1eq.)、水(0.022g，1.22mmol)和4-氯丁醚(1.99g，10.0mmol)。将混合物在95℃下搅拌48小时。将混合物用庚烷(30ml)和水(20ml)稀释，且将各层分离。将有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残留物经硅胶色谱法用庚烷/乙酸乙酯(40:1)洗脱纯化以给出为无色油的4-溴丁醚(1.29g，45％产率，含有约30％4-溴丁基4-氯丁基醚)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.44(t,8h,j＝6.0hz),1.97(m,4h),1.71(m,4h)。实施例12：6-苄氧基-2,2-己酸乙酯(6)在氩气下将异丁酸乙酯(4.0g，34.4mmol)溶解于干燥thf(50ml)中。将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却，且经5-10分钟逐滴加入2mlda(21ml，42mmol)。将溶液搅拌30分钟，且加入苄基4-溴丁基醚(8.0g，32.9mmol)。将溶液缓慢温热至室温且搅拌过夜。在室温下18小时之后，加入水(50ml)以及乙酸乙酯(50ml)。将各层分离，且将乙酸乙酯层用5％盐酸溶液(50ml)萃取，接着用盐水(50ml)萃取。将乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将剩余油在硅胶(200g)上用1:20乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验产生8.6g(95％产率)为透明油的6-苄氧基-二甲基己酸乙酯。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40-7.25(m,5h),4.51(s,2h),4.12(q,2h,j＝7.2hz),3.48(t,2h,j＝6.6hz),1.64-1.53(m,4h),1.39-1.32(m,5h),1.17(s,6h)。实施例13：6-羟基-2,2-二甲基己酸乙酯(7)将6-苄氧基-2,2-二甲基己酸乙酯(9.6g，34.7mmol)溶解于乙酸乙酯(100ml)中且加入20％钯/碳(0.8g)。将混合物在parr装置中在40psi氢气中氢化24小时。随后将混合物用氮气吹扫且经硅藻土垫过滤并浓缩。该实验生成为透明油的6-羟基-2,2-二甲基-己酸乙酯(5.8g，88％产率)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.10(q,2h,j＝7.2hz),3.57(t,2h,j＝5.4hz),1.51-1.45(m,4h),1.33-1.23(m,5h),1.13(s,6h)。实施例14：6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯(8)在氩气下将异丁酸乙酯(10.0g，86.0mmol)溶解于干燥thf(100ml)中。将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却，且经5-10分钟逐滴加入2mlda(51.8ml，103.6mmol)。将溶液搅拌30分钟，且加入1,4-溴丁烷(22.3g，103mmol)。将溶液缓慢温热至室温且搅拌过夜。在室温下18小时之后，加入水(100ml)以及乙酸乙酯(100ml)。将各层分离，且将乙酸乙酯层用5％盐酸溶液(100ml)萃取，接着用盐水(100ml)萃取。将乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将剩余油在硅胶(200g)上用1:10乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化两次。该实验产生12.2g(56％产率)的为透明油的6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.14(q,2h,j＝7.2hz),3.52(t,2h,j＝56.9hz),1.88-1.82(m,2h),1.58-1.36(m,2h),1.36(t,3h,j＝7.2hz),1.18(s,6h)。实施例15：6-苄氧基-2,2-二甲基己酸(9)将6-苄氧基-2,2-二甲基己酸乙酯(7.40g，26.6mmol)溶解于具有氢氧化钾(7.40g，132mmol)的乙醇(120ml)和水(40ml)中。将溶液加热到50-60℃过夜。在18小时之后，将溶液冷却到室温并浓缩以除去乙醇。加入水(150ml)，且将溶液用庚烷(100ml)萃取。将各层分离且将水层用浓盐酸酸化到ph＝2。将产物用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该实验生成4.72g(72％产率)的为白色固体的6-苄氧基-2,2-二甲基己酸。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.35-7.25(m,5h),4.50(s,2h),3.48(t,2h,j＝6.6hz),1.64-1.53(m,4h),1.40-1.37(m,2h),1.19(s,6h)。实施例16：6-苄氧基-2,2-二甲基己酸叔丁酯(11)将6-苄氧基-2,2-二甲基己酸(2.50g，9.98mmol)溶解于具有叔丁基-二环己基异脲(4.50g，16.05mmol)的二氯甲烷(50ml)中。将混合物在室温下在氩气下搅拌72小时。在72小时之后，将混合物过滤以除去dcu。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤。将二氯甲烷经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余油经硅胶(30g)用10％乙酸乙酯/庚烷过滤。该实验产生2.20g(72％产率)的为透明油的6-苄氧基-2,2-二甲基己酸叔丁酯。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.35-7.25(m,5h),4.50(s,2h),3.48(t,2h,j＝6.3hz),1.62-1.49(m,4h),1.42(s,9h),1.40-1.37(m,2h),1.11(s,6h)。实施例17：6-羟基-2,2-二甲基己酸叔丁酯(12)将6-苄氧基-2,2-二甲基己酸叔丁酯(2.20g，7.18mmol)溶解于乙酸乙酯(40ml)中且加入10％钯/碳(1.35g)中。将混合物在parr装置中在40psi氢气中氢化48小时。随后将混合物用氮气吹扫且经硅藻土垫过滤并浓缩。该实验生成为透明油的6-羟基-2,2-二甲基-己酸叔丁酯(1.60g，100％产率)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.65(t,2h,j＝6.6hz),1.58-1.50(m,4h),1.43(s,9h),1.39-1.30(m,2h),1.12(s,6h)。实施例18：6-溴-2,2-二甲基己酸叔丁酯(13)在氩气下将异丁酸叔丁酯(1.90g，13.1mmol)溶解于干燥thf(40ml)中。将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却，且经5-10分钟逐滴加入2mlda(7.2ml，14.4mmol)。将溶液搅拌30分钟，且加入1,4-溴丁烷(8.0g，37mmol)。将溶液缓慢温热至室温且搅拌过夜。在室温下18小时之后，加入水(50ml)以及乙酸乙酯(50ml)。将各层分离，且将乙酸乙酯层用5％盐酸溶液(50ml)萃取，接着用盐水(50ml)萃取。将乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将剩余油在硅胶(30g)上用1:20乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化两次。该实验产生1.0g(28％产率)为透明油的6-溴-2,2-二甲基己酸叔丁酯。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.42(t,2h,j＝6.9hz),1.88-1.83(m,2h),1.58-1.36(m,2h),1.47(s,9h),1.14(s,6h)。实施例19：6-(5-叔丁氧基羰基-5-甲基己氧基)-2,2-二甲基-己酸叔丁酯(14)在氩气下将氢化钠(60％，50mg，1.25mmol)与dmf(5ml)混合。将烧瓶在水/冰浴中冷却，且加入6-羟基-2,2-二甲基己酸叔丁酯(0.26g，1.20mmol)。当加入在dmf(1.0ml)中的6-溴-2,2-二甲基己酸叔丁酯(0.35g，1.25mmol)时，将混合物在5℃下搅拌10-20分钟。将混合物缓慢温热至室温且在氩气下搅拌过夜。在室温下20小时之后，加入水(20ml)且将产物用乙醚(2×20ml)萃取。将合并的醚萃取物用水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将剩余油在硅胶上用10％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验生成为透明油的吉卡宾的二-叔丁酯(d-t-butyl)(0.17g，34％产率)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.38(t,4h,j＝6.9hz),1.55-1.45(m,8h),1.43(s,18h),1.35-1.25(m,4h),1.11(s,12h)。供选方法：在氩气下将氢化钠(60％，50mg，1.25mmol)与dmf(5ml)混合。将烧瓶在水/冰浴中冷却，且加入6-羟基-2,2-二甲基己酸叔丁酯(0.26g，1.20mmol)。当加入6-碘-2,2-二甲基己酸叔丁酯(0.50g，1.53mmol)时，将混合物在5℃下搅拌30-40分钟。将混合物缓慢温热至室温且在氩气下搅拌过夜。在室温下20小时之后，加入水(20ml)且将产物用乙醚(2×20ml)萃取。将合并的醚萃取物用水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将剩余油在硅胶上用10％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验生成为透明油的吉卡宾的二叔丁酯(0.20g，40％产率)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.38(t,4h,j＝6.9hz),1.55-1.45(m,8h),1.43(s,18h),1.35-1.25(m,4h),1.11(s,12h)。hrms(esi):[m+nh4]+＝432.3684；实验值：432.3696。实施例20：6-碘-2,2-二甲基己酸叔丁酯(15)将6-溴-2,2-二甲基己酸叔丁酯(0.66g，2.36mmol)与碘化钠(0.90g，6.0mmol)一起溶解于丙酮(30ml)中。将混合物在氩气下加热到回流历时2小时。将混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将庚烷(30ml)与水(30ml)一起加入。将各层分离，并将庚烷经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该实验生成为无色油的6-碘-2,2-二甲基-己酸叔丁酯(0.71g，92％产率)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.19(t,2h,j＝6.6hz),1.86-1.76(m,2h),1.51-1.34(m,2h),1.45(s,9h),1.13(s,6h)。实施例21：2-对甲苯基丙酸乙酯(16)向在干冰浴中冷却的对甲苯基乙酸乙酯(1.78g，10.0mmol)在无水thf(15ml)中的搅拌溶液中逐滴加入二异丙基氨基锂(2m，5.0ml，10mmol)。在将混合物搅拌30分钟之后，逐滴加入碘甲烷(1.42g，10.0mmol)。在加入之后，将反应混合物在-78℃下继续搅拌30分钟且随后在室温下过夜。将反应用冷1nhcl溶液(20ml)猝灭，且将所得混合物用mtbe(2x30ml)萃取。将合并的萃取物用2％硫代硫酸钠(50ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗制产物经硅胶快速色谱法用庚烷/乙酸乙酯(60:1)洗脱纯化以给出为淡黄色油的期望的产物(1.37g，71％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.19(d,2h,j＝7.8hz),7.13(d,2h,j＝7.8hz),4.11(m,2h),3.67(q,1h,j＝7.2hz),2.33(s,3h),1.47(d,3h,j＝7.2hz),1.20(t,3h,j＝7.2hz)。实施例22：6,6'-氧双(2-甲基-2-(对甲苯基)己酸乙酯)(17)向在干冰浴中冷却的二异丙胺(0.68g，6.8mmol)在无水thf(15ml)中的搅拌溶液中加入己基锂(2.3m，2.9ml，6.8mmol)，且将混合物搅拌40分钟。逐滴加入2-对甲苯基丙酸乙酯(1.30g，6.76mmol)，30分钟之后，接着加入4-碘丁醚(0.93g，2.5mmol)。在添加之后，将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌三天。将反应混合物倾入冷1nhcl溶液(30ml)中且随后用mtbe(3x30ml)萃取。将合并的萃取物用2％硫代硫酸钠(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物经硅胶快速色谱法用庚烷/乙酸乙酯(40:1至10:1)梯度洗脱纯化以给出为淡黄色油的期望的二酯(1.10g，89％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.19(d,4h,j＝8.4hz),7.11(d,4h,j＝8.4hz),4.11(q,4h,j＝7.2hz),3.34(t,4h,j＝6.6hz),2.32(s,6h),2.03(m,2h),1.87(m,2h),1.54(m,4h),1.51(s,6h),1.22(m,4h),1.18(t,6h,j＝7.2hz)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ176.32,141.10,136.06,128.98,125.82,70.62,60.62,49.80,39.08,30.21,22.70,21.44,20.90,14.08。实施例23：6,6'-氧双(2-甲基-2-(对甲苯基)己酸)(18)向二酯6,6'-氧双(2-甲基-2-(对甲苯基)己酸乙酯)(1.07g，2.11mmol)在无水乙醇(20ml)中的搅拌溶液中加入koh水溶液(2.2m，9.6ml，21mmol)，且将混合物在55℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温且随后在减压下浓缩以除去乙醇。将剩余混合物用水(10ml)稀释且随后用3nhcl(10ml)缓慢酸化。将所得混浊的混合物用mtbe(3x30ml)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残留物经硅胶快速色谱法用庚烷/乙酸乙酯(6:1-2:1)洗脱纯化，接着冻干以给出为无色油的期望二羧酸(0.56g，64％产率，98.7％hplc纯度)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.24(m,4h),7.13(m,4h),3.50(m,1h),3.40(m,2h),3.32(m,1h),2.33(s,3h),2.31(s,3h),2.16(m,2h),1.83(m,2h),1.58(m,4h),1.50(s,3h),1.46(s,3h),1.40(m,4h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ182.60,182.39,141.25,141.04,136.43,129.10,125.92,125.81,69.99,69.96,50.38,50.31,38.95,38.39,30.25,30.23,24.09,23.71,22.06,20.90。实施例24：3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-醇(22)将1,3-丙二醇(34.2g，0.45mol)和对甲苯磺酸单水合物(0.66g，3.47mmol)溶解于thf(100ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。将烧瓶在冰浴中冷却，且经20-30分钟逐滴加入3,4-二氢吡喃(12.0g，0.14mol)。在搅拌2小时之后，除去冰浴，且将反应物在室温下搅拌2小时。在2小时之后，将反应物缓慢倾入含有碳酸钾(12g)的水(500ml)中。将产物用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水(2×250ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗油通过柱色谱法在硅胶(250g)上用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱纯化。该方法产生7.24g(32％产率)的为无色油的3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-醇。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.59(t,1h,j＝2.4hz),3.98-3.78(m,4h),3.77-3.50(m,2h),2.37(t,1h,j＝5.7hz),1.90-1.70(m,4h),1.60-1.53(m,4h)。实施例25：2-[3-(4-溴丁氧基)-丙氧基]-四氢吡喃(23)在氩气下将3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-醇(7.24g，45.2mmol)溶解于具有60％氢化钠(3.6g，54.2mmol)的干燥thf(120ml)中。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入1,4-二溴丁烷(12.0g，55.5mmol)且将混合物加热到回流历时22小时。在22小时之后，将溶液冷却到室温且倾入水(150ml)中并用乙酸乙酯(100ml)萃取。将乙酸乙酯经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗油通过柱色谱法在硅胶(200g)上用5％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该方法产生2.71g(20％产率)为无色油的2-[3-(4-溴丁氧基)-丙氧基]-四氢吡喃。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.59(t,1h,j＝2.4hz),3.88-3.78(m,2h),3.53-3.42(m,8h),2.00-1.52(m,12h)。实施例26：3-(4-溴丁氧基)-丙-1-醇(24)在氩气下在室温下将2-[3-(4-溴丁氧基)-丙氧基]-四氢吡喃(2.70g，9.14mmol)溶解于甲醇(60ml)中。加入对甲苯磺酸单水合物(5.21g，27.4mmol)且将溶液在室温下搅拌过夜。在18小时之后，将溶液在减压下浓缩。向剩余油中逐份加入乙酸乙酯(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(80ml)。在混合20分钟之后，将各层分离，且乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余油通过快速柱色谱法在硅胶(30g)上用20％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该方法产生1.59g(82％产率)为无色油的3-(4-溴丁氧基)-丙-1-醇。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.77(t,2h,j＝5.7hz),3.59(t,2h,j＝6.0hz),3.50-3.42(m,4h),2.00-1.68(m,6h)。实施例27：1-溴-4-(3-溴丙氧基)丁烷(25)在氩气下在室温下将3-(4-溴丁氧基)-丙-1-醇(1.59g，7.53mmol)溶解于thf(25ml)中。将烧瓶置于水浴中以维持室温。加入四溴化碳(3.75g，11.3mmol)和三苯基膦(2.94g，11.3mmol)，将反应物在室温下搅拌3小时。加入庚烷(30ml)，且将混合物过滤并浓缩。剩余油通过柱色谱法在硅胶(25g)上用4％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验产生1.82g(91％产率)为透明油的1-溴-4-(3-溴丙氧基)丁烷。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.55-3.42(m,8h),2.13-2.05(m,2h),1.99-1.90(m,2h),1.76-1.67(m,2h)。实施例28：6-(4-乙氧基羰基-4-甲基戊氧基)-2,2-二甲基己酸乙酯(21)在氩气下将异丁酸乙酯(1.60g，13.8mmol)溶解于干燥thf(15.0ml)中。将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却，且经5-10分钟逐滴加入2mlda(6.5ml)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。加入1-溴-4-(3-溴丙氧基)丁烷(693mg，2.53mmol)，且将溶液缓慢温热至室温并搅拌过夜。在18小时之后，加入水(25ml)以及乙酸乙酯(25ml)。将各层分离，且将乙酸乙酯萃取物用10％盐酸溶液(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余油通过柱色谱法在硅胶(20g)上用5％-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验产生0.74g(85％产率)的为无色油的6-(4-乙氧基羰基-4-甲基戊氧基)-2,2-二甲基-己酸乙酯。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.10(q,4h,j＝7.2hz),3.39-3.35(m,4h),1.58-1.48(m,8h),1.3-1.2(m,8h),1.16(m,12h)。hrms(esi):[m+h]+＝373.2948；实验值373.2948。实施例29：5-(四氢吡喃-2-基氧基)-戊-1-醇(27)将1,5-戊二醇(40.9g，0.45mol)和对甲苯磺酸单水合物(0.66g，3.47mmol)溶解于thf(100ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。将烧瓶在冰浴中冷却，且经20-30分钟逐滴加入3,4-二氢吡喃(12.0g，0.14mol)。在搅拌2小时之后，除去冰浴，且将反应物在室温下搅拌2小时。在2小时之后，将反应物缓慢倾入含有碳酸钾(12g)的水(500ml)中。将产物用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水(2×250ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗油通过柱色谱法在硅胶(250g)上用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱纯化。该方法产生20.4g(72％产率)的为无色油的5-(四氢吡喃-2-基氧基)-戊-1-醇。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.58(t,1h,j＝2.7hz),3.90-3.75(m,2h),3.67(t,2h,j＝.6hz),3.54-3.36(m,2h),2.37(m,2h),1.85-1.42(m,4h),1.60-1.53(m,12h)。实施例30：2-[5-(5-溴戊氧基)-戊氧基]-四氢吡喃(28)在氩气下将5-(四氢吡喃-2-基氧基)-戊-1-醇(3.76g，19.9mmol)溶解于具有60％氢化钠(0.88g，22mmol)的干燥thf(30ml)中。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入1,5-二溴戊烷(4.6g，20mmol)且将混合物加热到回流历时22小时。在22小时之后，将溶液冷却到室温且倾入水(150ml)中并用乙酸乙酯(100ml)萃取。将乙酸乙酯经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗油通过柱色谱法在硅胶(200g)上用5％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该方法产生1.49g(21％产率)为无色油的2-[5-(5-溴戊氧基)-戊氧基]-四氢吡喃。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.59(t,1h,j＝2.7hz),3.89-3.70(m,2h),3.53-3.35(m,8h),1.91-1.39(m,18h)。实施例31：5-(5-溴戊氧基)-戊-1-醇(29)在氩气下在室温下将2-[5-(5-溴戊氧基)-戊氧基]-四氢吡喃(1.40g，4.15mmol)溶解于甲醇(30ml)中。加入对甲苯磺酸单水合物(2.38g，12.5mmol)且将溶液在室温下搅拌过夜。在18小时之后，将溶液在减压下浓缩。向剩余油中逐份加入乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(80ml)。在混合20分钟之后，将各层分离，且乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余油通过快速柱色谱法在硅胶(30g)上用20％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该方法产生1.0g(95％产率)的为无色油的5-(5-溴戊氧基)-戊-1-醇。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.65(t,2h,j＝6.6hz),3.42(t,6h,j＝6.6hz),1.93-1.84(m,2h),1.62-1.40(m,10h)。实施例32：1-溴-5-(5-溴戊氧基)-戊烷(30)在氩气下在室温下将5-(5-溴戊氧基)-戊-1-醇(2.74g，10.82mmol)溶解于thf(50ml)中。将烧瓶置于水浴中以维持室温。加入四溴化碳(5.38g，16.2mmol)和三苯基膦(4.26g，16.2mmol)，且将反应物在室温下搅拌3小时。加入庚烷(50ml)，且将混合物过滤并浓缩。剩余油通过柱色谱法在硅胶(80g)上用4％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验产生1.82g(91％产率)为透明油的1-溴-5-(5-溴戊氧基)戊烷。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.45-3.39(m,8h),1.94-1.85(m,4h),1.65-1.48(m,8h)。实施例33：7-(6-乙氧基羰基-6-甲基庚氧基)-2,2-二甲基庚酸乙酯(19)在氩气下将异丁酸乙酯(1.60g，13.8mmol)溶解于干燥thf(15.0ml)中。将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却，且经5-10分钟逐滴加入2mlda(6.2ml)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。加入1-溴-5-(5-溴戊氧基)-戊烷(800mg，2.53mmol)，且将溶液缓慢温热至室温并搅拌过夜。在18小时之后，加入水(25ml)以及乙酸乙酯(25ml)。将各层分离，且将乙酸乙酯萃取物用10％盐酸溶液(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余油通过柱色谱法在硅胶(20g)上用5％-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验产生0.87g(89％产率)的为无色油的7-(6-乙氧基羰基-6-甲基庚氧基)-2,2-二甲基庚酸乙酯。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.12(q,4h,j＝7.2hz),3.38(t,4h,j＝6.6hz),1.58-1.49(m,8h),1.38-1.2(m,14h),1.16(s,12h)。hrms(esi):[m+h]+＝387.3105；实验值387.3108。实施例34：2-[5-(4-溴丁氧基)-戊氧基]-四氢吡喃(31)在氩气下将5-(四氢吡喃-2-基氧基)-戊-1-醇(6.0g，31.8mmol)溶解于具有60％氢化钠(2.60g，39.0mmol)的干燥thf(100ml)中。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入1,4-二溴丁烷(9.0g，41.7mmol)且将混合物加热到回流历时22小时。在22小时之后，将溶液冷却到室温且倾入水(150ml)中并用乙酸乙酯(100ml)萃取。将乙酸乙酯经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗油通过柱色谱法在硅胶(200g)上用5％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该方法产生2.41g(24％产率)为无色油的2-[5-(4-溴丁氧基)-戊氧基]-四氢吡喃。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.57(t,1h,j＝2.7hz),3.89-3.70(m,2h),3.51-3.47(m,8h),1.99-1.38(m,16h)。实施例35：5-(4-溴丁氧基)-戊-1-醇(35)在氩气下在室温下将2-[5-(4-溴丁氧基)-戊氧基]-四氢吡喃(2.41g，7.45mmol)溶解于甲醇(60ml)中。加入对甲苯磺酸单水合物(4.25g，22.6mmol)且将溶液在室温下搅拌过夜。在18小时之后，将溶液在减压下浓缩。向剩余油中逐份加入乙酸乙酯(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(80ml)。在混合20分钟之后，将各层分离，且乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余油通过快速柱色谱法在硅胶(25g)上用20％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该方法产生1.62g(91％产率)为无色油的5-(4-溴丁氧基)-戊-1-醇。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.65(m,2h),3.42(t,6h,j＝6.6hz),3.47-3.39(m,6h),1.99-1.90(m,2h),1.76-1.32(m,6h)。实施例36：1-溴-5-(4-溴丁氧基)-戊烷(32)在氩气下在室温下将5-(4-溴丁氧基)-戊-1-醇(1.62g，6.77mmol)溶解于thf(30ml)中。将烧瓶置于水浴中以维持室温。加入四溴化碳(3.36g，10.2mmol)和三苯基膦(2.66g，10.2mmol)，且将反应物在室温下搅拌3小时。加入庚烷(50ml)，且将混合物过滤并浓缩。剩余油通过柱色谱法在硅胶(40g)上用4％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验产生1.40g(70％产率)为透明油的1-溴-5-(4-溴丁氧基)-戊烷。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.47-3.39(m,8h),2.0-1.84(m,4h),1.76-1.47(m,6h)。实施例37：7-(5-乙氧基羰基-5-甲基己氧基)-2,2-二甲基庚酸乙酯(33)在氩气下将异丁酸乙酯(1.60g，13.8mmol)溶解于干燥thf(15.0ml)中。将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却，且经5-10分钟逐滴加入2mlda(6.5ml)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。加入1-溴-5-(4-溴丁氧基)-戊烷(765mg，2.53mmol)，且将溶液缓慢温热至室温并搅拌过夜。在18小时之后，加入水(25ml)以及乙酸乙酯(25ml)。将各层分离，且将乙酸乙酯萃取物用10％盐酸溶液(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余油通过柱色谱法在硅胶(20g)上用5％-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验产生0.74g(79％产率)的为无色油的7-(5-乙氧基羰基-5-甲基己氧基)-2,2-二甲基庚酸乙酯。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.14(q,4h,j＝7.2hz),3.43-3.38(m,4h),1.59-1.55(m,8h),1.40-1.2(m,12h),1.19(m,12h)。hrms(esi):[m+h]+＝373.2948；实验值373.2948。实施例38：3,3-二甲基-氧杂环庚-2-酮(25)在氩气下将己内酯(20g，175mmol)溶解于干燥thf(40ml)中。将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却，且经5-10分钟逐滴加入2mlda(10ml，20mmol)。将溶液在-78℃下搅拌50分钟。加入碘甲烷(2.9g，20.5mmol)，且溶液通过除去丙酮浴并将其用冰/水浴替换而缓慢温热。在1小时之后，将冰/水浴替换为干冰/丙酮浴，且经5-10分钟逐滴加入2mlda(10ml，20mmol)。将溶液在-78℃下搅拌50分钟。加入碘甲烷(5.8g，41mmol)，且经2小时将溶液缓慢温至0℃。加入水(50ml)和乙醚(25ml)。将各层分离，且将乙醚萃取物用10％盐酸溶液(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余油通过柱色谱法在硅胶(50g)上用40％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化。该实验产生0.40g(16％产率)的为无色油的3,3-二甲基-氧杂环庚-2-酮。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.04(t,2h,j＝6.0hz),1.65-1.50(m,4h),1.30-1.20(m,2h),1.16(s,6h)。其他实施方案为了清楚和理解，已经通过说明和举例详细地描述了上述公开内容。本发明已参考各种具体且优选的实施方案和技术来描述。然而，应理解可以在保持在本发明的精神和范围内的同时做出许多变化和修改。本领域技术人员将显而易见，可以在所附权利要求的范围内实施改变和修改。因此，应理解，以上描述意欲为说明性的，而并非限制性的。因此，本发明的范围不应该参照上述描述确定，而应该参照以下随附权利要求以及这些权利要求所赋予的等价物的所有范围来确定。当前第1页12