本发明涉及喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途。
背景技术：
尿酸盐转运体(URAT1)抑制剂类药物以用于治疗高尿酸血症、痛风等疾病。
技术实现要素：
本发明提供了一类喹啉类化合物，以及它们作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途。
本发明提供了式(A)所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，
其中：
Z选自O，S或-NH-；
W1选自N或CRa；W2选自N或CRb；W3选自N或CRc；
Ra、Rb、Rc、R2、R3分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-S(O)mRd、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-S(O)mRd、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf的取代基所取代；
Rd选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf的取代基所取代；
Re、Rf分别独立选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基的取代基所取代；且m为0、1或2；
X、Y分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烷基、卤代烷基或羟烷基；
当Z选自O或S时，R4选自氢或烷基或环烷基；当Z选自-NH-时，R4选自氢、芳基或杂芳基，优选吡啶基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，所述化合物具有如式(I)所示的结构：
其中，R1选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-S(O)mRd、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-S(O)mRd、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf的取代基所取代；
R2、R3、R4、Rd、Re、Rf、m均具有式(A)所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中：
R1选自卤素、取代或未被取代的烷基、三氟甲基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂芳基、取代或未被取代的环烷基；
R2、R3分别独立地选自氢、卤素、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂芳基、取代或未被取代的环烷基；
R4选自氢或C1～C6的烷基或C3～C6的环烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，当Z选自O时，R4选自氢。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自卤素、三氟甲基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的嘧啶基、取代或未被取代的吡咯基、取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的呋喃基，取代或未被取代的噻吩基，取代或未被取代的噁唑基，取代或未被取代的噻唑基,取代或未被取代的噁二唑基，取代或未被取代的噻二唑基或C3～C6的环烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自F、Br、Cl、三氟甲基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、苯基或环丙基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或三氟甲基的取代基所取代。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R2、R3分别独立地选自氢、卤素或C1～C6的烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，
R2选自氢且R3选自甲基；
或，R2选自氢且R3选自乙基；
或，R2选自氢且R3选自异丙基；
或，R2和R3均选自甲基；
或，R2和R3均选自乙基；
或，R2和R3均选自正丙基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，所述化合物具有如式(Ia)所示的结构：
其中，R1具有权利要求2中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自卤素、三氟甲基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的嘧啶基、取代或未被取代的吡咯基、取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的呋喃基，取代或未被取代的噻吩基，取代或未被取代的噁唑基，取代或未被取代的噻唑基,取代或未被取代的噁二唑基，取代或未被取代的噻二唑基或C3～C6的环烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自F、Br、Cl、三氟甲基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、苯基或环丙基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或三氟甲基的取代基所取代。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(Ib)所示的结构：
其中，R1具有权利要求2中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自卤素、三氟甲基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的嘧啶基、取代或未被取代的吡咯基、取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的呋喃基，取代或未被取代的噻吩基，取代或未被取代的噁唑基，取代或未被取代的噻唑基,取代或未被取代的噁二唑基，取代或未被取代的噻二唑基或C3～C6的环烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自F、Br、Cl、三氟甲基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、苯基或环丙基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或三氟甲基的取代基所取代。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，所述化合物具有如式(Ic)所示的结构：
其中，R1具有权利要求2中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自卤素、三氟甲基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的嘧啶基、取代或未被取代的吡咯基、取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的呋喃基，取代或未被取代的噻吩基，取代或未被取代的噁唑基，取代或未被取代的噻唑基,取代或未被取代的噁二唑基，取代或未被取代的噻二唑基或C3～C6的环烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自F、Br、Cl、三氟甲基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、苯基或环丙基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或三氟甲基的取代基所取代。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，所述化合物具有如式(Id)或(Ie)所示的结构：
其中，R1具有权利要求2中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自卤素、三氟甲基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的嘧啶基、取代或未被取代的吡咯基、取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的呋喃基，取代或未被取代的噻吩基，取代或未被取代的噁唑基，取代或未被取代的噻唑基,取代或未被取代的噁二唑基，取代或未被取代的噻二唑基或C3～C6的环烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自F、Br、Cl、三氟甲基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、苯基或环丙基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或三氟甲基的取代基所取代。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自环丙基；R2和R3均具有式(A)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R2、R3分别独立地选自氢、卤素或C1～C6的烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自吡啶基；R2和R3均具有式(A)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R2、R3分别独立地选自氢、卤素或C1～C6的烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自被一个或两个甲氧基取代的苯基；R2和R3均具有式(A)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R2、R3分别独立地选自氢、卤素或C1～C6的烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自Br；R2和R3均具有式(A)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R2、R3分别独立地选自氢、卤素或C1～C6的烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自氟苯基；R2和R3均具有式(A)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R2、R3分别独立地选自氢、卤素或C1～C6的烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1选自三氟甲基苯基；R2和R3均具有式(A)中所述的含义。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R2、R3分别独立地选自氢、卤素或C1～C6的烷基。
进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，所述化合物为如下化合物之一：
本发明还提供了所述化合物的制备方法，包括按照下述路线进行的步骤：
或者，包括按照下述路线进行的步骤：
本发明还提供了所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物在制备URAT1抑制剂类药物中的用途。
进一步地，所述是药物是预防和/或治疗痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症的药物，优选预防和/或治疗痛风或高尿酸血症的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以权利要所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备URAT1抑制剂类药物中的用途。
进一步地，所述药物是预防和/或治疗痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症的药物，优选预防和/或治疗痛风或高尿酸血症的药物。
本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗高尿酸血症和痛风，具有在动物体内和人体内具有降低尿酸的效果。
此外，对于本发明的化合物而言，其同位素取代物，如氘代、氚代、14C代以及15N代也具有相同的活性和用途。例如，同位素取代物可以将氢置换为氘和/或氚。同样的，天然丰度的12C可被13C或14C置换、天然丰度的14N可被15N置换，天然丰度的16O被17O或18O置换等或任何组合。
本发明中，所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基，戊基，己基，异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，叔丁基甲基，等等。
本发明中，所述C3～C6的环烷基是指C3、C4、C5、C6的环烷基，即具有3～6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基等等。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐，也可以是化合物的碱金属离子盐如钠盐，钾盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
反应通式如下：
实施例1
2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸乙酯(中间体2)的合成
向100mL的反应瓶中加入6-溴-4-氯喹啉(2.42g，10mmol)，硫化钠(1.17g，15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加热到120℃搅拌反应2个小时，然后向反应瓶中加入碳酸铯(6.52g，20mmol)和2-溴异丁酸乙酯(2.15g，11mmol)，继续在100℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体2(2.1g)，收率60％。MS:354,356(M+H+)。
2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸(22)的合成
向100mL的反应瓶中加入中间体2(354mg，1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，室温反应16个小时。反应完毕后，在冰水浴条件下，用2N盐酸中和至PH为5左右，然后过滤，滤饼用10mL水洗，滤饼烘干得化合物22(228mg)，收率70％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)13.09(s,1H),8.89(d,J＝4.0Hz,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(m,2H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H),1.55(s,6H).质谱:326.1,328.1(M+H+)。
目标产物23，24，83，93，94，95，96，114，128，129用同样的方法，用与之相对应的试剂合成。
产物23(2-(6-溴喹啉-4-硫)-丙酸)：312.0，314.0(M+H+)。
产物24(2-(6-溴喹啉-4-硫)-丁酸)：1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.22(s,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.99-7.94(m,2H),7.65(d,J＝4.8Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.01-1.90(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)；质谱：325.9,327.9(M+H+)。
产物83(2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.09(s,1H),8.87(d,J＝4.0Hz,1H),8.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(m,2H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),1.84-1.77(m,4H),0.92(t,6H).质谱：354.0,356.0(M+H+)。
产物93(2-(喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)8.60(d,J＝4.0Hz,1H),8.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝4.0Hz,1H),7.65(m,2H),7.51(t,J＝4.0Hz,1H),1.81(t,6H).质谱：324.1(M+H+)。
产物94(2-(6-溴喹啉-4-硫)-3-甲基丁酸)：1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.10(s,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(d,J＝7.6Hz,1H),2.27-2.24(m,1H),1.14-1.10(t,6H).质谱：340.0,342.0(M+H+)。
产物95(2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)8.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.40(1H,s),3.94(6H,s),1.51(6H,s)；质谱：308.1(M+H+)。
产物96(2-(6-三氟甲基喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.10(s,1H),8.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),1.5(s,6H)；质谱：316.0(M+H+)。
产物114(2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸)：1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm):8.84(d,J＝4.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.94(m,2H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),1.78-1.65(m,4H),1.46-1.29(m,4H),0.89-0.82(m,6H)；质谱：381.9,383.9(M+H+)。
产物128(2-(6-三氟甲基-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸)：1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm):13.01(s,1H),8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.94(m,2H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),1.77-1.62(m,4H),1.45-1.27(m,4H),0.87-0.80(m,6H)；质谱：344.1(M+H+)。
产物129(2-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸)：质谱：276.1(M+H+)
实施例2
(产物87)的合成
向100mL的反应瓶中加入中间体2(325mg,1mmol)，二氯甲烷(10mL)，DMF(20mg)，然后加入草酰氯(1g，8mmol)加热到40度反应1个小时，浓缩至干，然后用加入二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(500mg,5mmol)，最后加入4-氨基吡啶(190mg,2mmol)，加热到40度反应1个小时。反应完毕后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得化合物87(160mg)收率40％。MS:401.0,403.0(M+H+).
目标产物88，89，90，91，92用同样的方法，用与之相对应的试剂合成。
产物88(2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-甲基丙酰-(2-氨基吡啶))：质谱：401.0,403.0(M+H+)。
产物89(2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-甲基丙酰-(3-氨基吡啶))：质谱：401.0,403.0(M+H+)。
产物90(2-(喹啉-4-硫)-2-甲基丙酰-(4-氨基吡啶))：质谱：324.1(M+H+)。
产物91(2-(喹啉-4-硫)-2-甲基丙酰-(2-氨基吡啶))质谱：324.1(M+H+)。
产物92(2-(喹啉-4-硫)-2-甲基丙酰-(3-氨基吡啶))：质谱：324.1(M+H+)。
实施例3
向50mL的反应瓶中加入中间体A-1(112mg，0.33mmol)，环丙基磺酰胺(52mg，0.43mmol)，HATU(163mg，0.43mmol)，DIPEA(129mg，1mmol)，DMF(3mL)，反应液在室温下搅拌16个小时。反应完毕后，加入20mL水，然后用EA萃取(15mL×3)，干燥，旋干后的粗品用prep-HPLC纯化，干燥得到化合物105(50mg)，收率34％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝4.6Hz，1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(m,1H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),3.18-3.10(m,2H),2.83-2.73(m,2H),2.42(dd,J＝11.2Hz,2H),2.26-2.14(m,1H),1.18-1.12(m,2H),0.91-0.84(m,2H).质谱：440.8,442.8(M+H+)
化合物106，107采用相应的原料和与105相同的制备方式制得。
产物106 2-(6-溴喹啉-4-硫)-N-(环丙基磺酰基)-2-甲基丙酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝4.7Hz,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(m,1H,),7.33(d,J＝4.6Hz,1H),2.98-2.90(m,2H),1.73(s,6H),2.26-2.14(m,1H),1.38-1.31(m,2H)；质谱：428.8,430.8(M+H+)
产物107 1-(6-溴喹啉-4-硫)-N-(甲基磺酰基)环丁基甲酰胺:质谱：414.8,416.8(M+H+)。
实施例4
(中间体4)的合成
向50mL的反应瓶中加入中间体3(241mg,1mmol)，2-甲氧基苯硼酸(152mg,1mmol)，碳酸钠(212mg,2mmol)，双二苯基膦二茂铁二氯化钯(37mg,0.05mmol)，二氧六环(6mL)，水(3mL)，然后氮气置换，在氮气保护条件下加热到110℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体4(190mg)，收率50％。质谱:270.0,272.0(M+H+)
(中间体5)的合成
向100mL的反应瓶中加入中间体4(2.69g,10mmol)，硫化钠(1.17g,15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加热搅拌到120℃反应2个小时，然后向反应瓶中加入碳酸铯(6.52g,20mmol)和2-溴异丁酸乙酯(2.15g,11mmol)，继续在100℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体5(2.1g)，收率60％。质谱:382.0(M+H+)
(19)的合成
向100mL的反应瓶中加入中间体5(381mg,1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，室温反应16个小时。反应完毕后，在冰水浴条件下，用2N盐酸中和至PH为5左右，然后过滤，滤饼用10mL水洗，滤饼烘干得产物19(247mg)，收率70％。质谱:354.1(M+H+)
化合物1；2；3；4；5；6；7；8；9；10；11；12；13；14；15；16；17；18；20；21；25；26；27；28；29；30；31；32；33；34；35；36；37；38；39；40；41；42；84；85；86；100；101；102；103；104；108；109；110；111；112；113；115；116；117；118；119；120；121；122；123；124；125；126；127；138；139；140；141；142都按照同样的方法，用与之对应的试剂去合成。
产物1(2-(6-环丙基喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)12.97(s,1H),8.72(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),7.93(d,J＝4.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),2.20-2.09(m,1H),1.55(s,6H),1.10-1.02(m,2H),0.83-0.75(m,2H).质谱：288.1(M+H+)。
产物2(2-(6-(2-吡啶)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：质谱：325.1(M+H+)。
产物3(2-(6-(3-吡啶)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)12.94(s,1H),9.04(d,J＝4.0Hz,1H),8.88(m,1H),8.66-8.62(m,2H),8.22-8.16(m,3H),7.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(m,1H),1.58(s,6H).质谱：325.1(M+H+)。
产物4(2-(6-(4-吡啶)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)13.00(s,1H),8.90(d,J＝4.0Hz,1H),8.74-8.70(m,3H),8.22-8.20(m,2H),7.86(m,2H),7.67(d,J＝4.0Hz,1H),1.58(s,6H).质谱：325.1(M+H+)。
产物5(2-(6-环丙基喹啉-4-硫)-丙酸)：质谱：274.1(M+H+)。
产物6(2-(6-环丙基喹啉-4-硫)-丙酸)：质谱：288.1(M+H+)。
产物7(2-(6-(2-吡啶)-喹啉-4-硫)-丙酸)：质谱：311.1(M+H+)。
产物8(2-(6-(2-吡啶)-喹啉-4-硫)-丁酸)：质谱：325.1(M+H+)。
产物9(2-(6-(3-吡啶)-喹啉-4-硫)-丙酸)：质谱：311.1(M+H+)。
产物10(2-(6-(3-吡啶)-喹啉-4-硫)-丁酸)：质谱：325.1(M+H+)。
产物11(2-(6-(4-吡啶)-喹啉-4-硫)-丙酸)：质谱：311.1(M+H+)。
产物12(2-(6-(4-吡啶)-喹啉-4-硫)-丁酸)：质谱：325.1(M+H+)。
产物13(2-(6-(2-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：质谱：340.1(M+H+)。
产物14(2-(6-(2-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：质谱：354.1(M+H+)。
产物15(2-(6-(3-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：质谱：340.1(M+H+)。
产物16(2-(6-(3-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：质谱：354.1(M+H+)。
产物17(2-(6-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：质谱：340.1(M+H+)。
产物18(2-(6-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：质谱：354.1(M+H+)。
产物19(2-(6-(2-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)12.98(s,1H),8.84(d,J＝4.0Hz,1H),8.43(d,J＝4.0Hz,1H),8.06(d,J＝4.0Hz,1H),7.95(m,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),3.87(s,3H),1.56(s,6H)；质谱：354.1(M+H+)。
产物20(2-(6-(3-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)8.92(d,J＝4.9Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(dt,J＝22.3,5.3Hz,2H),7.67(d,J＝4.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.05(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),3.87(s,3H),1.64(s,6H)；质谱：354.1(M+H+)。
产物21(2-(6-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)12.99(s,1H),8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(m,2H),7.77(d,J＝4.0Hz,2H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.11(d,J＝4.0Hz,2H),3.84(s,3H),1.57(s,6H)；质谱：354.1(M+H+)。
产物25(2-(6-(2-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.02(s,1H),8.88(d,J＝4.0Hz,1H),8.52(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-8.0(m,1H),8.00-7.99(m,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.43-7.38(m,2H),1.57(s,6H)；质谱：342.0(M+H+)。
产物26(2-(6-(2-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸):质谱：328.0(M+H+)。
产物27(2-(6-(2-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸):质谱：342.0(M+H+)。
产物28(2-(6-(3-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)12.97(s,1H),8.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.18-8.13(m,2H),7.69-7.60(m,4H),7.32-7.27(m,1H),1.58(s,6H)；质谱：342.0(M+H+)。
产物29(2-(6-(3-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸):质谱：328.0(M+H+)。
产物30(2-(6-(3-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸):质谱：342.0(M+H+)。
产物31(2-(6-(4-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：342.0(M+H+)。
产物32(2-(6-(4-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸):质谱：328.0(M+H+)。
产物33(2-(6-(4-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸):质谱：342.0(M+H+)。
产物34(2-(6-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)12.98(s,1H),8.89(d,J＝4.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.19(d,J＝4.0Hz,2H),8.06(d,J＝4.0Hz,2H),7.91(d,J＝4.0Hz,2H),7.66(d,J＝4.0Hz,1H),1.57(s,6H)；质谱：392.0(M+H+)。
产物35(2-(6-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸):质谱：378.0(M+H+)。
产物36(2-(6-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸):质谱：392.0(M+H+)。
产物37(2-(6-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.02(s,1H),8.89(d,J＝4.0Hz,1H),8.25(d,J＝4.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.78-7.70(m,3H),7.61-7.55(m,2H),1.53(s,6H)；质谱：392.0(M+H+)。
产物38(2-(6-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸):质谱：378.0(M+H+)。
产物39(2-(6-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸):质谱：392.0(M+H+)。
产物40(2-(6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：392.0(M+H+)。
产物41(2-(6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸):质谱：378.0(M+H+)。
产物42(2-(6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸):质谱：392.0(M+H+)。
产物84(2-(6-(3,4-二甲氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：384.0(M+H+)。
产物85(2-(6-(3,4-二甲氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：412.0(M+H+)。
产物86(2-(6-环丙基喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：316.0(M+H+)。
产物100(2-(6-(4-氰基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：349.0(M+H+)。
产物101(2-(6-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：408.0(M+H+)。
产物102(2-(6-(3-乙氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：368.0(M+H+)。
产物103(2-(6-(3-异丙氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：382.0(M+H+)。
产物104(2-(6-(3-二氟甲氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：390.0(M+H+)。
产物108(2-(6-(3-乙氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸):质谱：424.1(M+H+)。
产物109(2-(6-(3-环丙基氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸):质谱：436.1(M+H+)。
产物110(2-(6-(3-环丁基氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸):质谱：450.1(M+H+)。
产物111(2-(6-(3-环丁基氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：422.1(M+H+)。
产物112(2-(6-(3-环丙基氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：408.1(M+H+)。
产物113(2-(6-(3-乙氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：396.1(M+H+)。
产物115(2-(6-(2-甲氧基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm):13.02(s,1H),8.95(d,J＝4.0Hz,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(m,2H),7.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.24(s,1H),3.94(s,3H),0.95-0.85(m,6H)；质谱：355.1(M+H+)。
产物116(2-(6-(2-甲氧基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm):12.96(s,1H),8.87(d,J＝4.0Hz,1H),8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(m,2H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H),7.44(m,1H),7.24(s,1H),3.94(s,3H),1.91-1.82(m,4H),0.95-0.85(m,6H)；质谱：383.2(M+H+)。
产物117(2-(6-(2-氟吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm):13.02(s,1H),8.95(d,J＝4.0Hz,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(m,2H),7.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.24(s,1H),0.93(m,6H)；质谱：343.0(M+H+)。
产物118(2-(6-(2-氟吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm):12.96(s,1H),8.87(d,J＝4.0Hz,1H),8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(m,2H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H),7.44(m,1H),7.24(s,1H),3.94(s,3H),1.89(m,4H),0.91(m,6H)；质谱：371.0(M+H+)。
产物119(2-(6-(吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm):13.00(s,1H),8.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.72(m,3H),8.21(m,2H),7.86(m,2H),7.67(d,J＝4.0Hz,1H),1.93(m,4H),1.58(m,6H)；质谱：353.1(M+H+)。
产物120(2-(6-(2-甲基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):13.03(s,1H),8.87(d,J＝4.0Hz,1H),8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(m,2H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H),7.44(m,1H),7.24(s,1H),2.71(s,3H),1.52(m,6H)；质谱：339.1(M+H+)。
产物121(2-(6-(2-甲基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm):12.99(s,1H),8.85(d,J＝4.0Hz,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(m,2H),7.69(d,J＝4.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.26(s,1H),3.94(s,3H),1.92(m,4H),0.9(m,6H)；质谱：367.1(M+H+)。
产物122(2-(6-(3-氟吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：343.1(M+H+)。
产物123(2-(6-(3-氟吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：371.1(M+H+)。
产物124(2-(6-(3-氯吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸):质谱：359.0(M+H+)。
产物125(2-(6-(3-氯吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：387.0(M+H+)。
产物126(2-(6-(2-羟基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：369.0(M+H+)。
产物127(2-(6-(1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：383.0(M+H+)。
产物138(2-(6-(3-氰基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：377.1(M+H+)。
产物139(2-(6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：420.1(M+H+)。
产物140(2-(6-(3-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：370.1(M+H+)。
产物141(2-(6-(2-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：370.1(M+H+)。
产物142(2-(6-(4-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸):质谱：370.1(M+H+)。
实施例2本发明化合物的生物学测定
测试例：本发明化合物对URAT1抑制活性的测定
实验材料：
FBS(Invitrogen,Cat.No.10099141)
Trypsin(Invitrogen,Cat.No.25200056)
DPBS(Invitrogen,Cat.No.14190250)
DMEM(Invitrogen,Cat.No.10564)
Penicillin-Streptomycin(Invitrogen,Cat.No.15070-063)
TransIT-293Transfection Reagent(MIRUS BIO,Cat.No.MIR2706)
I Reduced Serum Medium(Invitrogen,Cat.No.31985-070)
URAT1plasmid(Genecopoeia,Cat.No.EX-T4563-M03)
Uric acid[8-14C](ARC,Cat.No.ARC0513-250UCI)
Ultima GoldTM XR(PerkinElmer,Cat.No.6013111)
Benzbromarone(百灵威科技,Cat.No.3562-84-3)
D-Gluconic acid sodium salt(阿拉丁,Cat.No.527-07-1)
Potassium D-gluconate(阿拉丁,Cat.No.299-27-4)
Calcium gluconate(阿拉丁,Cat.No.299-28-5)
DMSO(Sigma,Cat.No.D2650)
Tube,15ml(Greiner,Cat.No.07030115)
Tube,50ml(BD Falcon,Cat.No.352098)
Poly-D-lysine 96-well microplates(BD,Cat.No.356461)
Isoplate-96Microplate(PERKIN ELMER,Cat.No.6005040)
实验方法：
缓冲液配制
细胞培养：
1.将稳定表达hURAT1的HEK-293T细胞培养于10％FBS和1％P/S的DMEM培养基中，在5％二氧化碳的37度培养箱中培养过夜。
2.将培养基去掉后用PBS清洗一次，然后加入胰酶消化2分钟，待细胞于培养皿分离后加入10毫升培养基终止消化。
3.把细胞放入离心机1000转离心2分钟，加入新的10毫升培养基来重悬细胞，并计算细胞个数。将细胞个数调整为4x105个细胞每毫升。
4.将上述计数好的细胞接种到96孔板中，每孔100微升。
5.将接种好细胞的96孔板放置于37度细胞培养箱中培养过夜。
同位素碳14标记的尿酸吸收实验：
1.在15毫升离心管中加入5毫升Cl-free HBSS缓冲液，然后加入碳14标记的尿酸，使尿酸的浓度达到2uCi/ml.
2.将之前培养过夜的96孔板中的培养基吸干净，加入100毫升预热过的Cl-free HBSS缓冲液清洗三次。
3.将清洗好后的96孔板中的所以缓冲液吸干净。
4.清洗好的96孔板上每孔中加入50微升含有碳14标记的尿酸的Cl-free HBSS缓冲液，然后加入需要测试的化合物的DMSO溶液。
5.把上述96孔板在室温下静置5分钟后，将里面所有的液体吸干。
6.加入100毫升预冷的Cl-free HBSS缓冲液清洗三次。
7.把板里残留的液体吸干净后，于每孔中加入50微升的细胞裂解液，在混匀器上以每分钟600转的速度振荡10分钟。
8.加入50微升Ultima GoldTM XR scitillation cocktail闪烁液后，继续振荡10分钟。将振荡好的板用封板膜贴好后，于MicroBeta Trilux上读数。
9.将测试化合物溶解在DMSO中，然后将相同浓度的DMSO加入不包含测试化合物的HEK293/hURAT1细胞孔中。将各测试浓度下的细胞的尿酸摄取表示为相对DMSO对照的平均百分比抑制率。将对包含DMSO的孔得到的放射性值视为细胞的100％摄取。化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
本发明化合物对hURAT1的活性抑制的IC50(nM)，结果如表1所示。其中，参比化合物1按照专利WO 2011/159839A2中所述方法合成。参比化合物2和参比化合物3按照专利WO 2014/183555A1中所述方法合成.并分别与化合物83和129在同等条件下头对头地测试。参比化合物2和83的IC50为多次头对头对比试验的平均值。参比化合物3和129的IC50为两次对比试验的平均值。
表1
由上表可以发现，本发明的化合物对于尿酸转运体URAT1具有明显的抑制作用。
参比化合物1和2是已知的高活性尿酸转运体URAT1抑制剂。化合物83比参比化合物1展示了更好的尿酸转运体抑制活性。同时，化合物83与参照化合物2的多次头对头活性测定数据的统计分析如表2所示，结果证明化合物83的活性与参照化合物2的活性数据具有显著性差异。结合化合物129与参照化合物3的结构与活性对比，显然，本发明将该类化合物在特定位置的环烷基取代改为开环的烷基取代后，尤其是双乙基取代，显著提高了该类化合物的尿酸转运体URAT1抑制活性。
表2
本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，是一种比本领域代表化合物生物活性更高的选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症。其中所述病症选自痛风、复发性痛风发作、高尿酸血症、心血管疾病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症，具有在动物体内和人体内具有降低尿酸的效果。