本发明属于医药侧链的合成制备领域，具体涉及一种辛伐他汀侧链的制备方法。
背景技术：
二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯是一种无色及浅黄色液体，易燃, 遇热、明火、强氧化剂有燃烧危险特性，有刺激性。与水不互溶，是一种用于辛伐他汀药的合成。结构式如式：
辛伐他汀是他汀类的降血脂药物，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。由洛伐他汀（土曲霉发酵产物）经半合成而来，洛伐他汀作为起始手性源化合物，在半合成中始终保持手性特征，经侧链的甲基修饰得到辛伐他汀，比洛伐他汀脂溶性好，疗效更佳，副作用更少。目前关于辛伐他汀有多条合成路线，但是关于辛伐他汀侧链二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯合成信息较少，国内外文献也不多，专利 CN 103772248《一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法》由3-巯基丙酸为原料合成2,2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯，这种方法反应步骤较多，得到的产品纯度不高，成本高，环境污染严重，耗费工时多，后处理操作繁琐，难于形成大规模生产；这些不利于工业化生产和提高产品质量，需要开发一种催化剂易得，成本低，原料易回收，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，反应收率高，产品质量好，利于工业化的辛伐他汀侧链的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种辛伐他汀侧链的制备方法。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：
一种辛伐他汀侧链的制备方法，以 3-巯基丙酸甲酯和2，2-二甲基丁酰氯为原料，在有机溶剂的存在下，发生缩合反应，经过水解、酸化、萃取、干燥、浓缩得到粗品，粗品经过高真空精馏得到纯度大于99.0﹪的二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯。
上述的一种辛伐他汀侧链的制备方法，其特征在于反应以3-巯基丙酸甲酯和2，2-二甲基丁酰氯为原料，以四氢呋喃和乙腈为混合溶剂，用吡啶作缚酸剂；
上述的一种辛伐他汀侧链的制备方法，其特征在于3-巯基丙酸甲酯和2，2-二甲基丁酰氯的摩尔比为1:1～1.1；3-巯基丙酸甲酯和吡啶的摩尔比为1:1.22；
上述的一种辛伐他汀侧链的制备方法，其特征在于缩合反应反应时间为3~4h；
上述的一种辛伐他汀侧链的制备方法，其特征在于粗品高真空精馏条件为1~5mmHg柱真空，釜温110~115℃，顶温93~95℃。
本发明以3-巯基丙酸甲酯和2，2-二甲基丁酰氯为原料，经一步缩合反应得到产品，原材料便宜易得，原料中3-巯基丙酸甲酯易回收，成本低，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，产品质量好，利于工业化。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种辛伐他汀侧链的制备方法
具体步骤如下：
向3000L搪玻璃反应釜加入300㎏（2.5kmol）3-巯基丙酸甲酯，开启冷凝器的冷冻盐水后泵入600㎏四氢呋喃，同时开启冷冻盐水降温，然后泵入242.5㎏吡啶（有升温现象），抽入（泵入）350㎏（2.6kmol）2，2-二甲基丁酰氯至2，2-二甲基丁酰氯滴加罐备用；降温至-5℃～10℃，开始滴加2，2-二甲基丁酰氯，滴加速度以控温在-5℃～10℃为宜，滴加完毕后升温至10℃～15℃反应3～4小时，GC检测3-巯基丙酸甲酯小于2%结束反应，滴加600㎏水，25℃～35℃搅拌2小时，滴加盐酸约150㎏调PH至中性，分出水层，水层用300㎏乙醚提取一次，合并有机层用2×200㎏饱和盐水洗涤，加入40㎏无水硫酸钠干燥24小时，抽滤，滤液浓缩，得到约500㎏浅黄色油状物；将此粗品经高真空精馏（1mmHg柱真空度，釜温115℃，顶温95℃），得到410㎏精品，GC≥99.5%；前馏收集，二次高真空精馏可回收产品，收率75%。
实施例2
一种辛伐他汀侧链的制备方法
具体步骤如下：
向3000L搪玻璃反应釜泵入300㎏（2.5kmol）3-巯基丙酸甲酯，开启冷凝器的冷冻盐水后泵入600㎏四氢呋喃，同时开启冷冻盐水降温，然后泵入242.5㎏吡啶（有升温现象），抽入（泵入）370㎏（2.75kmol）2，2-二甲基丁酰氯至2，2-二甲基丁酰氯滴加罐备用；降温至-5℃～10℃，开始滴加2，2-二甲基丁酰氯，滴加速度以控温在-5℃～10℃为宜，滴加完毕后升温至10℃～15℃反应3～4小时，GC检测3-巯基丙酸甲酯小于2%结束反应，滴加600㎏水，25℃～35℃搅拌2小时，滴加盐酸约150㎏调PH至中性，分出水层，水层用300㎏乙醚提取一次，合并有机层用2×200㎏饱和盐水洗涤，加入40㎏无水硫酸钠干燥24小时，抽滤，滤液浓缩，得到约500㎏浅黄色油状物；将此粗品经高真空精馏（1mmHg柱真空度，釜温118℃，顶温95℃）得到418㎏精品，GC≥99.6%；前馏收集，二次高真空精馏可回收产品，收率76.6%。