本申请是中国发明申请(发明名称：作为离子通道调节剂的稠合苯并氧氮杂
相关申请的交叉引用
本申请根据35u.s.c.§119(e)要求2011年7月1日提交的美国临时申请号61/503,980和2011年12月30日提交的美国临时申请号61/582,160的权益，通过引用将这两个申请的全部内容并入本申请中。
本发明涉及新的化合物及其在治疗各种疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本发明还涉及所述化合物的制备方法，以及含有这样的化合物的药物组合物。
背景技术：
晚钠电流(inal)是心肌细胞和神经元的快速na+电流的持续组分。许多常见神经和心脏病症与异常inal增强有关，其造成哺乳动物中电和收缩功能障碍的发病。参见，例如，心脏的“晚钠电流”的病理生理学和药理学(pathophysiologyandpharmacologyofthecardiac“latesodiumcurrent”)，药理学和治疗学(pharmacologyandtherapeutics)119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性地抑制inal的化合物在治疗这样的病症中是有用的。
inal的选择性抑制剂的一种实例是
技术实现要素：
因此，本发明的典型实施方案提供了作为晚钠通道阻断剂功能的新化合物。在一个实施方案中，提供了通式i的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体：
其中：
z1和z2各自独立选自由cr7和n组成的组；
如果z3和z4之一是c-q-r1且z3和z4的另一个是cr7或n，而且进一步如果z1、z2和z4中只有一个是n时，那么z3和z4各自独立选自由cr7，c-q-r1和n组成的组；
x是-o-或-nr6-；
y是-c(o)-，-c(r11)2-或-s(o)2-；
q是共价键，-o-c0-2亚烷基，-nr11-c0-2亚烷基，c2亚烷基，c2亚烯基或c2亚炔基；
r1是芳基，环烷基，环烯基，杂环基或杂芳基；
其中所述芳基，环烷基，环烯基，杂环基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基组成的组；和
其中所述环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当y是-c(r11)2-时，那么r2是-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5而且l不是-c(o)-；而且当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r3各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或当y是-c(o)-时，那么r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个独立选自由卤素和杂芳基组成的组的基团取代；
r4各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r3或两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r6是氢、c1-6烷基或环烷基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r7是氢、卤素、-o-r20或c1-6烷基；
r11是氢或c1-4烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立地选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
条件是当y是-c(o)-，x是-o-，每个r4是氢，r2和r3和与其连接的原子一起形成哌嗪，和q是键，所述哌嗪可选被叔丁氧基羰基取代时，那么r1不是未取代的苯基或吗啉基；而且当y是-s(o)2-，x是-o-，r2是苄基，每个r3是氢，z4是c-q-r1，q是键以及r1是芳基或杂芳基时，那么r4都是氢。
在某些实施方案中，本发明提供了式ia的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或其互变异构体：
其中：
cy是芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基；
q是共价键、-o-c0-2亚烷基、-nr11-c0-2亚烷基、c2亚烷基、c2亚烯基或c2亚炔基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中每个-c1-6亚烷基可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和
r3各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2-、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基进一步可选1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基进一步可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或r3之一和r2能和与它们连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；
r4各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2-、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r17是卤素、-o-r20或c1-6烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组；
条件是当每个r4是氢，r2和r3与其连接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可选被叔丁氧基羰基取代，q是键，以及cy是苯基或吗啉基时，那么n是1、2、3、4或5。
一些实施方案提供了在哺乳动物中治疗顺从通过晚钠通道阻断剂治疗的疾病或病症中使用通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物或者全文描述的其他通式的化合物的方法。这些疾病包括心血管疾病如房性和室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变异型)心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病和间歇性跛行。这样的疾病还可以包括糖尿病和糖尿病相关病症，例如，糖尿病性周围神经病变。这样的疾病还可以包括影响神经肌肉系统导致疼痛、癫痫发作或瘫痪的病症。因此，期待本发明的化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物和/或互变异构体形式可能用作治疗前述疾病的药物。
在某些实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物(例如，通式i的化合物或全文描述的其他通式的化合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，所述化合物是：
4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(喹啉-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-2-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(s)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
6-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2r,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(r)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(r)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(s)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(s)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(吡嗪-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(2-(2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-基)乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2r,11ar)-5-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5,11,11a-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-((5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
3-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(3,4-二氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-氯苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2,6-二氯苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2,6-二氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(1h-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2s,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(4-氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-4-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-3-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-2-(2,2,2-三氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-对甲苯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-异丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-乙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4环丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-异丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-叔丁基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-环丙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯-2-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
1-(4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-乙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-吗啉代嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(环丁基甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-环戊基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-乙基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-氯-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯-3-氟苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(2,3,4-三氟苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-9-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-9-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-8-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-8-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯-3-氟苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
三氟甲磺酸4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
2,2,3,3-四氘-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-苄基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-环丙基-3-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-叔-丁基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-环己烯基-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-甲基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-异丙基噻唑-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(5-环丙基噻吩-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(5-环丙基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基-甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(e)-4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
4-(2-(苄氧基)乙基)-1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
4-苄基-1-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
5-苄基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-4h-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在其他的实施方案中，化合物是：
4-(2,2-二氟乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-甲氧基乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-3-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(s)-3-异丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
3-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(3-(氮杂环丁-1-基磺酰基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在其他的实施方案中，化合物是：
嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
苯基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1-甲基环丙基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(3,3-二氟环丁基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1-甲基-1h-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
吡嗪-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
哒嗪-3-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
2-(吡啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
2-(嘧啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1-甲基-1h-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1-基-1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-(2-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1h-1,2,4-三唑-3-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
全文描述了本公开的发明。而且，本发明的特定实施方案如本文所述。
具体实施方式
1.定义和通用参数
如本发明书中所用的，以下的词语和短语通常被认为具有如下阐明的含义，除非在使用这些词语或短语的上下文中另有指明。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子，或1至15个碳原子，或1至10个碳原子，或1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的单价支链或无支链的饱和烃链。该术语通过如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团加以举例说明。
术语“取代的烷基”是指：
1)如上所定义的烷基基团，具有1、2、3、4或5个(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)选自以下组成的组中的取代基：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-环烷基、-so-杂环基、-so-芳基、-so-杂芳基、-so2-烷基、-so2-环烷基、-so2-杂环基、-so2-芳基以及-so2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；或
2)如上所定义的烷基基团，被独立地选自氧、硫和nra的1-10个原子(例如，1、2、3、4或5个原子)中断，其中ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以可选进一步被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2；或
3)如上所定义的烷基基团，其具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基并且还被如上所定义的1-10个原子(例如，1、2、3、4或5个原子)中断。
术语“低级烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价支链或无支链的饱和烃链。该术语通过如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团加以举例说明。
术语“取代的低级烷基”是指具有对取代的烷基所定义的1至5个取代基(在一些实施方案中，为1，2或3个取代基)的如上所定义的低级烷基，或者被对取代的烷基所定义的1，2，3，4或5个原子中断的如上所定义的低级烷基基团，或者具有如上所定义的1，2，3，4或5个取代基并且还被如上所定义的1，2，3，4或5个原子中断的如上所定义的低级烷基基团。
术语“亚烷基”是指二价的支链或无支链的饱和烃链，在一些实施方案中，具有1至20个碳原子(例如1-10个碳原子，或1，2，3，4、5或6个碳原子)。该术语通过例如亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基异构体(例如，-ch2ch2ch2-和-ch(ch3)ch2-)等基团加以举例说明。
术语“低级亚烷基”是指二价的支链或无支链饱和烃链，在一些实施方案中，具有1，2，3，4，5或6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”是指具有对取代的烷基定义的1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的亚烷基基团。
术语“芳烷基”是指共价连接亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基如本文中所定义。“可选取代的芳烷基”是指共价连接可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团通过苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以举例说明。
术语“芳烷氧基”是指基团-o-芳烷基。“可选取代的芳烷氧基”是指共价连接可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳烷基基团。这样的芳烷基基团通过苯甲氧基、苯基乙氧基等加以举例说明。
术语“烯基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键，例如1、2或3个碳-碳双键的单价支链或无支链的不饱和烃基团。在一些实施方案中，烯基基团包括乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl)，即-ch＝ch2)、1-丙烯(或烯丙基，即-ch2ch＝ch2)、异丙烯(-c(ch3)＝ch2)等。
术语“低级烯基”是指具有2至6个碳原子的如上所定义的烯基。
术语“取代的烯基”是指具有1至5个对取代的烷基定义的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的烯基基团。
术语“亚烯基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键，例如，1、2或3个碳-碳双键的二价支链或无支链的不饱和烃基团。
术语“炔基”是指单价的不饱和烃，在一些实施方案中，其具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳叁键，例如1、2或3个碳-碳叁键。在一些实施方案中，炔基基团包括乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(或丙炔基，-c≡cch3)等。
术语“取代的炔基”是指具有1至5个对取代的烷基定义的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的炔基。
术语“亚炔基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳叁键，例如，1、2或3个碳-碳叁键的二价不饱和烃。
术语“羟基(hydroxy)”或“氢氧基(hydroxyl)”是指基团-oh。
术语“烷氧基”是指基团r-o-，其中r是烷基或-y-z-，其中y是亚烷基并且z是烯基或炔基，其中烷基、烯基和炔基如本文中所定义。在一些实施方案中，烷氧基基团是烷基-o-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
术语“低级烷氧基”是指基团r-o-，其中r是可选取代的低级烷基。该术语通过如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等基团加以举例说明。
术语“取代的烷氧基”是指基团r-o-，其中r是取代的烷基或-y-z，其中y是取代的亚烷基，并且z是取代的烯基或取代的炔基，其中取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基如本文中所定义。
术语“c1-3卤代烷基”指具有与1到7个，或1到6个或1到3个卤素共价结合的1到3个碳原子的烷基基团，其中烷基和卤素如本文中定义的。在一些实施方案中，c1-3卤代烷基包括，举例来说，三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子或3至10个碳原子的环烷基基团，其具有单环或多稠环。这样的环烷基基团包括例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷，或与芳基基团稠合的环烷基基团，例如茚满基等，只要连接点是通过环烷基基团。
术语“环烯基”是指具有单环或多稠环并具有至少一个双键并且在一些实施方式中具有1至2个双键的3-20个碳原子的环烷基基团。
术语“取代的环烷基”和“取代的环烯基”是指具有1、2、3、4或5个(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)选自以下组成的组中的取代基的环烷基或环烯基基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-环烷基、-so-杂环基、-so-芳基、-so-杂芳基、-so2-烷基、-so2-环烷基、-so2-杂环基、-so2-芳基和-so2-杂芳基。术语“取代的环烷基”还包括其中环烷基基团的一个或多个环状碳原子具有与其键合的氧代基团的环烷基基团。而且，环烷基或环烯基上的取代基可以与取代的环烷基或环烯基的连接物相同的碳原子连接形成6,7-环状系统，或者与取代的环烷基或环烯基的连接物成对形成6,7-环状系统。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“环烷氧基”是指基团环烷基-o-。
术语“取代的环烷氧基”是指基团取代的环烷基-o-。
术语“环烯氧基”是指基团环烯基-o-。
术语“取代的环烯氧基”是指基团取代的环烯基-o-。
术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联苯基)或多稠(稠合)环(例如，萘基、芴基和蒽基)的6至20个碳原子的芳族碳环基团。在一些实施方案中，芳基包括苯基、芴基、萘基、蒽基等。
除非通过定义对芳基取代基另外限定，否则这样的芳基基团可以可选被1、2、3、4或5个(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)选自由以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-环烷基、-so-杂环基、-so-芳基、-so-杂芳基、-so2-烷基、-so2-环烷基、-so2-杂环基、-so2-芳基和-so2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“芳氧基”是指基团芳基-o-，其中芳基基团如上所定义，并且包括同样如上所定义的可选取代的芳基基团。术语“芳基硫基”是指基团r-s-，其中r是如对芳基所定义的。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多稠环的单价饱和基团，在环内具有1至40个碳原子和1至10个杂原子，和1至4个杂原子，杂原子选自氮、硫、磷和/或氧。在一些实施方案中，“杂环基”、“杂环”或“杂环的”基团通过杂原子之一与环内分子的剩余部分连接。
除非通过定义对杂环取代基另外限定，否则这样的杂环基团可以可选被1至5个(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-环烷基、-so-杂环基、-so-芳基、-so-杂芳基、-so2-烷基、-so2-环烷基、-so2-杂环基、-so2-芳基和-so2-杂芳基。而且，杂环基上的取代基可以与取代的杂环基的连接物相同的碳原子连接形成6,7-环状系统，或者与取代的杂环基的连接物成对形成6,7-环状系统。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。杂环基的实例包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基等。
术语“杂环氧基”是指基团-o-杂环基。
术语“杂芳基”是指包含单环或多环的基团，在至少一个环内包含1至15个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。术语“杂芳基”是“芳香族杂芳基”和“部分饱和的杂芳基”的总称。术语“芳香族杂芳基”是指其中至少一个环是芳香族的杂芳基，与连接点无关。芳香族杂芳基的实例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、蝶啶。
术语“部分饱和的杂芳基”是指具有等效于在基础芳香族杂芳基的芳香环中具有一个或多个双键被饱和的基础芳香族杂芳基结构的杂芳基。部分饱和的杂芳基的实例包括二氢吡咯、二氢吡啶、色满、2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基等。
除非通过定义对杂芳基取代基另外限定，否则这样的杂芳基基团可以可选被1至5个(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-环烷基、-so-杂环基、-so-芳基、-so-杂芳基、-so2-烷基、-so2-环烷基、-so2-杂环基、-so2-芳基和-so2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。这样的杂芳基基团可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多稠环(例如，吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。氮杂环基和杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含有n-烷氧基-氮的杂芳基化合物。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-o-。
术语“氨基”是指基团-nh2。
术语“取代的氨基”是指基团-nrr，其中每个r独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基，条件是两个r基团不都是氢，或选自基团-y-z，其中y是可选取代的亚烷基并且z是烯基、环烯基或炔基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“烷基胺”是指r-nh2，其中r是可选取代的烷基。
术语“二烷基胺”是指r-nhr，其中每个r独立地是可选取代的烷基。
术语“三烷基胺”是指nr3，其中每个r独立地是可选取代的烷基。
术语“氰基”是指基团-cn。
术语“叠氮基”是指基团
术语“酮基”或“氧代”是指基团＝o。
术语“羧基”是指基团-c(o)-oh。
术语“酯”或“羧基酯”是指基团-c(o)or，其中r是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其可以可选进一步被以下基团取代：烷基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基或-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰基”表示基团-c(o)r，其中r是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“羧基烷基”是指基团-c(o)o-烷基、-c(o)o-环烷基，其中烷基和环烷基如在本文中所定义并且可以可选进一步被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“氨基羰基”是指基团-c(o)nrr，其中每个r独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，或其中两个r基团连接形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团-oc(o)-r，其中r是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限定，所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰氨基”是指基团-nrc(o)r，其中每个r独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。除非通过定义另外限定，所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“烷氧基羰基氨基”是指基团-n(rd)c(o)or，其中r是烷基，并且rd是氢或烷基。除非通过定义另外限定，所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“氨基羰基氨基”指基团-nrcc(o)nrr，其中rc是氢或烷基，并且每个r独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“巯基”是指基团-sh。
术语“硫代羰基”是指基团＝s。
术语“烷基硫基”是指基团-s-烷基。
术语“取代的烷基硫基”是指基团-s-取代的烷基。
术语“杂环硫基”是指基团-s-杂环基。
术语“芳基硫基”是指基团-s-芳基。
术语“杂芳基巯基”是指基团-s-杂芳基，其中杂芳基基团如上定义，包括可选取代的杂芳基基团，也如上定义。
术语“亚砜”是指基团-s(o)r，其中r是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-s(o)r，其中r是如本文中所定义的取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语“砜”是指基团-s(o)2r，其中r是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“取代的砜”是指基团-s(o)2r，其中r是如本文中所定义的取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语“氨基磺酰基”是指基团-s(o)2nrr，其中每个r独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，所有取代基可以可选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nra，其中ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“羟基氨基”是指基团-nhoh。
术语“烷氧基氨基”是指基团-nhor，其中r是可选取代的烷基。
术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指氟、溴、氯和碘。
“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况以及其中它不发生的情况。
“取代”的基团包括其中单价取代基结合至取代的基团的单个原子(例如，形成分支)的实施方案，并且还包括其中所述取代基可以是结合至取代的基团的两个相邻原子上的二价桥接基团的实施方案，由此在取代的基团上形成稠环。
在本文中将给定基团(部分)描述为与第二个基团连接并且并未指明连接位点的情况下，给定基团可在给定基团的任何可利用位点处与第二个基团的任何可利用位点连接。例如，“低级烷基-取代的苯基”，在连接位点未指明的情况下，可以使低级烷基基团的任何可利用位点连接至苯基基团的任何可利用位点。在这点上，“可利用位点”是该基团的氢可以被取代基代替的基团位点。
将理解在以上定义的所有取代的基团中，本文中不打算包括通过用自身进一步的取代基来定义取代基获得的聚合物(例如，具有取代的芳基基团作为取代基，其自身被取代的芳基基团等取代的取代的芳基)。也不包括无限的取代基数量，不管取代基是相同的或是不同的。在这样的情况中，这样的取代基的最大数量为3个。因此以上的每个限定通过例如取代的芳基基团限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基的限制来解释。
给定通式的化合物(例如，通式i的化合物，其还包括通式ia、ib、ii、iia、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xi和xiii)旨在涵盖本发明的化合物以及这类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素、水合物、多晶型和前药。此外，本发明的化合物可以拥有一个或多个非对称中心，并且可以产生作为外消旋混合物或单个对映异构体或非对映异构体。在给定通式的任何给定的化合物中存在的立体异构体数目取决于存在的非对称中心的数目(存在2n种可能的立体异构体，其中n是非对称中心的数目)。在合成的某些合适阶段通过拆分中间体的外消旋或非消旋混合物，或者通过常规方法通过拆分该化合物，可以获得单独的立体异构体。单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋体和非外消旋体混合物都包含在本发明的范围内，除非另外明确说明，否则所有这些都旨在通过本说明书的结构加以描述。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是差别仅在于原子在空间的排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对立体异构体，其彼此是不能重叠的镜像。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。
绝对立体化学是根据cahn-ingold-prelogr-s体系加以说明。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳的立体化学可以通过r或s加以说明。根据它们在钠d线的波长下旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)，将绝对构型未知的拆分化合物表示为(+)或(-)。
一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡地存在。不管显示的是哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员认为这些化合物包括酰胺和亚胺酸二者。因此，认为含有酰胺的化合物包括它们的亚胺酸互变异构体。同样，认为含有亚胺酸的化合物包括它们的酰胺互变异构体。含酰胺和含亚胺酸的互变异构体的非限制性实例显示如下：
术语“治疗有效量”指当施用给需要这种治疗的哺乳动物时，如下面所限定的，足以有效治疗的量。治疗有效量将根据被治疗的个体和疾病状况、个体的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等等而改变，本领域普通技术人员将可以很容易地确定。
术语“多晶型”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型可以由晶胞堆积(crystalpacking)的差别产生(堆积多晶形)，或由在相同分子的不同构象异构体之间堆积的差别产生(构象多晶形)。
术语“溶剂化物”是指通过结合通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物和溶剂形成的复合物。
术语“水合物”是指通过结合通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物和水形成的复合物。
术语“前药”是指通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物，其包括在体内可被转化和/或可从分子的剩余部分上分离以提供活性药物、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢物的化学基团。
本文中给出的任何通式或结构，包括通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii化合物，还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文中给出的通式所述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子代替。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如，但不限于2h(氘，d)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。本发明的各种不同同位素标记的化合物，例如其中结合了放射性同位素如3h、13c和14c的那些。这样的同位素标记的化合物可以用在代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术中，例如正电子断层成像术(pet)或单光子发射计算机断层成像术(spect)，包括药物或底物组织分布测定，或用在病人的放射性治疗中。
本发明还包括通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物，其中连接碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n是分子中氢的数量。这样的化合物呈现提高的抗代谢性，并且因此用于给药于哺乳动物时提高通式i的任何化合物的半衰期。参见，例如，foster，“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism(氘同位素在药物代谢研究中的作用)”，trendspharmacol.sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域公知的方法来合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替代的起始材料。
氘标记的或取代的本发明的治疗化合物可以具有提高的dmpk(药物代谢和药物动力学)特性，涉及吸收、分布、代谢和排泄(adme)。用较重的同位素如氘的取代可以提供某些源于更好的代谢稳定性治疗优点，例如提高的体内半衰期、减少的剂量需求和/或提高的治疗指数。18f标记的化合物可用于pet或spect研究。通过用容易得到的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂，通常可以通过实施以下所述方案中或以下所述实施例和制备中公开的程序来制备本发明的同位素标记化合物及其前药。应当理解的是在上下文中的氘被认为是通式(i)的化合物中的取代基。
这样的较重的同位素(具体地是指氘)的浓度，可以通过同位素富集因子来定义。在本发明的化合物中，未明确指示为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当一个位置被明确指定为“h”或“氢”时，认为该位置具有以其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确地指定为氘(d)的任何原子意味着表示氘。
术语“治疗(treatment)”或“进行治疗(treating)”是指为了以下目的将发明的化合物施用给哺乳动物，通过主管照顾者或按主管照顾者指导：
(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在许多情况中，本发明的化合物借助于氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在能够形成酸式盐和/或碱式盐。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐，并且所述盐在生物学上或在其他方面不是不期望的。药学上可接受的碱加成盐可以从无机碱和有机碱制得。衍生自无机碱的盐包括(仅举例说明)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的并且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括其中2个或3个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团的胺。胺具有通式结构n(r30)(r31)(r32)，其中单取代的胺在氮上的3个取代基(r30、r31和r32)有2个是氢，二取代的胺在氮上的3个取代基(r30、r31和r32)有1个是氢，而三取代的胺在氮上的3个取代基(r30、r31和r32)没有一个是氢。r30、r31和r32选自多种取代基，如氢、可选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。以上提及的胺是指其中在氮上的1个、2个或3个取代基以名称列出的化合物。例如，术语“环烯基胺”是指环烯基-nh2，其中“环烯基”如本文中所定义。术语“二杂芳基胺”是指nh(杂芳基)2，其中“杂芳基”如本文中所定义，以此类推。
合适胺的具体实例包括，仅以举例说明，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、n-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、n-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸和有机酸制得。从无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。从有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。
如在本文中所使用的，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何一种和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这样的介质和制剂用于药物活性物质是本技术领域公知的。除非任何常规介质或制剂与活性成分不相容，否则可以考虑将其用于药物组合物中。也可以将补充的活性组分加入到组合物中。
“冠状动脉疾病”或“心血管疾病”是指由以下任何一种或多种引起的心血管系统的疾病，例如，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭)、急性心力衰竭、局部缺血、复发性局部缺血、心肌梗塞、心律失常、心绞痛(包括运动诱发的心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛)、急性冠脉综合征、糖尿病和间歇性跛行。
“间歇性跛行”是指外周动脉疾病相关的疼痛。“周围动脉疾病”或pad是一种阻塞性周围血管疾病(pvd)。pad会影响心脏和大脑外的动脉。pad的最常见症状是当步行、爬楼梯或运动时臀部、大腿或小腿疼痛抽筋。这种疼痛称为间歇性跛行。当列出症状间歇性跛行时，其旨在包括pad和pvd二者。
心律失常是指任何不正常的心率。心动过缓是指异常缓慢的心率，而心动过速是指异常快速的心率。如本文中所使用的，心律失常的治疗旨在包括治疗室上性心动过速，如心房纤维性颤动、心房扑动、av房室结折返性心动过速、房性心动过速和室性心动过速(vt)，包括特发性室性心动过速、心室纤维性颤动、预激综合征和尖端扭转型室性心动过速(tdp)的治疗。
2.命名法
使用用于命名化合物的acd/name软件(advancedchemistrydevelopment，inc.，toronto，canada)提供本发明化合物的名称。其他化合物或基团可以用通用名，或系统名或非系统名进行命名。用通式i的代表性化合物来说明本发明化合物的命名和编号：
其命名为4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
3.化合物
因此，在本发明的典型实施方案中，提供了作为晚钠通道阻断剂功能的新化合物。在一个实施方案中，本发明发明提供了通式i的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
z1和z2各自独立选自由cr7和n组成的组；
如果z3和z4之一是c-q-r1且z3和z4的另一个是cr7或n，而且进一步如果z1、z2和z4中只有一个是n时，那么z3和z4各自独立选自由cr7，c-q-r1和n组成的组；
x是-o-或-nr6-；
y是-c(o)-，-c(r11)2-或-s(o)2-；
q是共价键，-o-c0-2亚烷基，-nr11-c0-2亚烷基，c2亚烷基，c2亚烯基或c2亚炔基；
r1是芳基，环烷基，环烯基，杂环基或杂芳基；
其中所述芳基，环烷基，环烯基，杂环基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基组成的组；和
其中所述环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当y是-c(r11)2-时，那么r2是-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5而且l不是-c(o)-；而且当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r3各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者当y是-c(o)-时，那么r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个独立选自由卤素和杂芳基组成的组的基团取代；
r4各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22),-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r3或两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r6是氢、c1-6烷基或环烷基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r7是氢、卤素、-o-r20或c1-6烷基；
r11是氢或c1-4烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立地选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
条件是当y是-c(o)-，x是-o-，每个r4是氢，r2和r3和与其连接的原子一起形成哌嗪，和q是键，所述哌嗪可选被叔丁氧基羰基取代时，那么r1不是未取代的苯基或吗啉基；而且当y是-s(o)2-，x是-o-，r2是苄基，每个r3是氢，z4是c-q-r1，q是键以及r1是芳基或杂芳基时，那么r4都是氢。
在其他的实施方案中，本发明提供了通式i的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
z1和z2各自独立选自由cr7和n组成的组；
如果z3和z4之一是c-q-r1且z3和z4的另一个是cr7或n，而且进一步如果z1、z2和z4中只有一个是n时，则z3和z4各自独立选自cr7，c-q-r1和n组成的组；
x是-o-或-nr6-；
y是-c(o)-；
q是共价键，-o-c0-2亚烷基，-nr11-c0-2亚烷基，c2亚烷基，c2亚烯基或c2亚炔基；
r1是芳基，环烷基，环烯基，杂环基或杂芳基；
其中所述芳基，环烷基，环烯基，杂环基或杂芳基可选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基组成的组；和
其中所述环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和
r3各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个独立选自由卤素和杂芳基组成的组的基团取代；
r4各自独立是氢、氘、c1-6烷基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22),-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r3或两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r6是氢、c1-6烷基或环烷基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r7是氢、卤素、-o-r20或c1-6烷基；
r11是氢或c1-4烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立地选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
条件是当x是-o-，每个r4是氢，r2和r3和与其连接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可选被叔丁氧基羰基取代，和q是键时，那么r1不是未取代的苯基或吗啉基。
在另一个实施方案中，本发明提供了通式i的化合物：
其中z1、z2、z3、z4、x、r3和r4如本文所定义；
y是-c(r11)2-；
r2是-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中每个-c1-6亚烷基可选被1个取代基取代，所述取代基独立地选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；和
r11是氢或c1-4烷基。
再在另一个实施方案中，本发明提供了通式i的化合物：
其中z1、z2、z3、z4、x、r2、r3和r4如本文所定义；和
y是-s(o)2-；
条件是当x是-o-，r2是苄基，每个r3是氢，z4是c-q-r1，q是键，和r1是芳基或杂芳基时，那么r4都是氢。
在一些实施方案中，r1是芳基、环烷基、环烯基或杂芳基；
其中所述芳基、环烯基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-o-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、c1-6烷基、环烷基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基或环烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-cn和-o-r20组成的组。
在一些实施方案中，r3各自独立是氢、氘或c1-6烷基。
在一些实施方案中，r4各自独立是氢、氘或c1-6烷基。
在一些实施方案中，r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、c1-6烷基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选进一步被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)和-c(o)-or20；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个独立选自由卤素和杂芳基组成的组的基团取代；
在本文公开的每个通式的某些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的-c1-6亚烷基。
在某些实施方案中，化合物不是6-氧代-8-苯基-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
在可选择的实施方案中，本发明提供了通式i的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
z1和z2各自独立地选自由cr7和n组成的组；
如果z3和z4之一是c-q-r1且z3和z4的另一个是cr7或n，而且进一步如果z1、z2和z4中只有一个是n时，则z3和z4各自独立地选自由cr7，c-q-r1和n组成的组；
x是-o-或-nr6-；
y是-c(o)-，-c(r11)2-或-s(o)2-；
q是共价键，-o-c0-2亚烷基，-nr11-c0-2亚烷基或c2亚炔基；
r1是芳基，环烷基，环烯基，杂环基或杂芳基；
其中所述芳基，环烷基，环烯基，杂环基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当y是-c(r11)2-时，那么r2是-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
r3各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者当y是-c(o)-时，那么r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自c1-15烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20；和
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个独立选自由卤素和杂芳基组成的组的基团取代；
r4各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r3或两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r6是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r7是氢、卤素或c1-6烷基；
r11是氢或c1-4烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立地选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组；
条件是当y是-c(o)-，x是-o-，每个r4是氢，r2和r3和与其连接的原子一起形成哌嗪，和q是键，所述哌嗪可选被叔丁氧基羰基取代时，那么r1不是未取代的苯基或吗啉基；而且当y是-s(o)2-，x是-o-，r2是苄基，每个r3是氢，z4是c-q-r1，q是键以及r1是芳基或杂芳基时，那么r4都是氢。
在一些实施方案中，r1是芳基、环烷基、环烯基或杂芳基；其中所述芳基、环烯基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-o-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、c1-6烷基、环烷基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基或环烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-cn和-o-r20组成的组。
在一些实施方案中，r3各自独立是氢、氘或c1-15烷基。
在一些实施方案中，r3各自独立是氢、氘或c1-15烷基。
在一些实施方案中，r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、c1-6烷基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选进一步被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，y是-c(o)-，而且r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自c1-15烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)和-c(o)-or20；和
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组。
在一些实施方案中，本发明提供了通式ia的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
cy是芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基；
q是共价键、-o-c0-2亚烷基、-nr11-c0-2亚烷基、c2亚烷基、c2亚烯基或c2亚炔基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中每个-c1-6亚烷基可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和
r3各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2-、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基进一步可选1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基进一步可选1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或r3之一和r2能和与它们连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；
r4各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2-、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r17是卤素、-o-r20或c1-6烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组；
条件是当每个r4是氢，r2和r3和与其连接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可选被叔丁氧基羰基取代，q是键，以及cy是苯基或吗啉基时，那么n是1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，本发明提供了通式ii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中每个-c1-6亚烷基可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和
r3各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2-、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基进一步可选1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或r3之一和r2能和与它们连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；
r4各自独立地是氢、氘、c1-6烷基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2-、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r17是卤素、-o-r20或c1-6烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组；
条件是当m是0，每个r4是氢，r2和r3和与其连接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可选被叔丁氧基羰基取代，q是键时，那么n是1、2或3。
在一些实施方案中，r2是-c1-6亚烷基-r5或-c1-6亚烷基-l-r5。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的。
在一些实施方案中，r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3给取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、卤素、环烷基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-or20、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、c1-6烷基和芳基组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选进一步被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组。
在一些实施方案中，r2是
r3之一和r2和与其连接的原子连接到一起形成
在一些实施方案中，n是1、2或3；和
r10各自独立选自由卤素、-o-r20、-o-s(o)2-r20、c1-4烷基和环烷基组成的组；和
其中所述烷基和环烷基可选进一步被1、2或3个卤素或-cn取代；和
r20独立选自由c1-6烷基、环烷基和芳基组成的组；和
其中所述烷基和芳基可选被1、2或3个卤素或环烷基取代。
在一些实施方案中，n是1、2或3；r10各自独立地是2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、2-甲基、4-甲基、4-乙基、4-异丙基、4-叔丁基、4-二氟甲基、4-三氟甲基、4-环丙基、4-异丁氧基、4-二氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、4-三氟甲基磺酰氧基、4-(2,2,2-三氟乙基)、4-环丙氧基、4-环丁基甲氧基、4-氟苯氧基、4-苯氧基或3-苯氧基。
在一些实施方案中，r3各自独立是氢、氘或可选被杂芳基取代的c1-6烷基；
或r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、-n(r20)(r22)和-n(r20)-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；和
r20和r22在每种情况中都独立选自由氢、c1-6烷基和杂芳基组成的组。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢、氘或可选被杂芳基取代的c1-6烷基；和
r4各自独立地是氢、氘或可选被杂芳基取代的c1-6烷基。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢、氘或可选被杂芳基取代的c1-6烷基；
m是0或1；和
r17是卤素。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢、氘、甲基、异丙基或吡啶-2-基甲基；
m是0或1；和
r17是氟。
在一些实施方案中，r4各自独立地是氢、氘或c1-6烷基。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢、氘或可选被杂芳基取代的c1-6烷基；
或r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、-n(r20)(r22)和-n(r20)-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；和
r4各自独立选自氢、氘或可选被杂芳基取代的c1-6烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了通式iia的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和
r3各自独立的是氢或c1-6烷基；
r4各自独立选自氢或c1-6烷基；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，本发明提供了通式iib的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2组成的组；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，n是1、2或3；和
r10各自独立选择由卤素、-o-r20、-o-s(o)2-r20、c1-4烷基和环烷基组成的组；和
其中所述烷基和环烷基可选被1、2或3个卤素或-cn取代；和
r20是c1-6烷基、环烷基或芳基；和
其中所述烷基和芳基可选被1、2或3个卤素或环烷基取代。
在一些实施方案中，n是1、2或3；r10各自独立地是2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、2-甲基、4-甲基、4-乙基、4-异丙基、4-叔丁基、4-二氟甲基、4-三氟甲基、4-环丙基、4-异丁氧基、4-二氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、4-三氟甲基磺酰氧基、4-(2,2,2-三氟乙基)、4-环丙氧基、4-环丁基甲氧基、4-氟苯氧基、4-苯氧基或3-苯氧基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(喹啉-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-2-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(s)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
6-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2r,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(r)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(r)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(s)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(s)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(吡嗪-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(2-(2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-基)乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2r,11ar)-5-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5,11,11a-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-((5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
3-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(3,4-二氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-氯苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2,6-二氯苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2,6-二氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(1h-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2s,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(4-氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-4-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-3-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-2-(2,2,2-三氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-对甲苯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-异丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-乙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-环丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-异丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-叔丁基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-环丙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯-2-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
1-(4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-乙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-吗啉代嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(环丁基甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-环戊基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-乙基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4-氯-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯-3-氟苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(2,3,4-三氟苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-9-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-9-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-8-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-8-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯-3-氟苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
三氟甲磺酸4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
2,2,3,3-四氘-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-苄基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-环丙基-3-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在其他的实施方案中，本发明提供了通式ii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
m是0或1；
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r3各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或r3之一和r2能和与其连接的原子一起形成杂环；
其中所述杂环可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-15烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；
r4各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；
其中所述c1-15烷基可选1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r3或两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r17是卤素或c1-6烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组；
条件是该化合物不是6-氧代-8-苯基-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
在一些实施方案中，r2是-c1-6亚烷基-r5或-c1-6亚烷基-l-r5。
在一些实施方案中，r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、卤素，环烷基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-or20、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、c1-6烷基和芳基组成的组；和
其中所述c1-6烷基可选进一步1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，r3之一和r2能和与其连接的原子一起形成杂环；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-15烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组。
在一些实施方案中，r2是
r3之一和r2与其连接的碳原子一起形成
在一些实施方案中，n是1、2或3；和
r10各自独立选自由卤素、-o-r20、-o-s(o)2-r20、c1-4烷基和环烷基组成的组；和
其中所述烷基可选被1、2或3个卤素取代；和
r20独立选自由c1-c15烷基和环烷基组成的组；和
其中所述烷基可选被1、2或3个卤素或环烷基取代。
在一些实施方案中，n是1、2或3；而且r10各自独立地是2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、2-甲基、4-甲基、4-乙基、4-异丙基、4-叔丁基、4-二氟甲基、4-三氟甲基、4-环丙基、4-异丁氧基、4-二氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、4-三氟甲基磺酰氧基、4-(2,2,2-三氟乙基)、4-环丙氧基或4-环丁基甲氧基。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢、氘或可选被杂芳基取代的c1-15烷基；
或r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-15烷基、-n(r20)(r22)和-n(r20)-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；和
r20和r22在每种情况中都独立选自由氢、c1-c15烷基和杂芳基组成的组。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢、氘或可选被杂芳基取代的c1-c15烷基。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢、氘、甲基、异丙基或吡啶-2-基甲基。
在一些实施方案中，r4各自独立地是氢、氘或c1-15烷基。
在一些实施方案中，r4各自独立地是氢、氘或甲基。
在一些实施方案中，m是0。
在一些实施方案中，m是1；和r17是卤素。
在一些实施方案中，m是1；和r17是氟。
在一些实施方案中，本发明提供了通式iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-，条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r3各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r4各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20；
或者两个r3或两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，本发明提供了通式iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r3各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r4各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r3或两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2是-c(o)-r5或-c(o)-c1-6亚烷基-r5；和
r5是环烷基、芳基或杂芳基；
其中所述环烷基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、卤素和-c(o)-or20组成的组。
在一些实施方案中，r5是环烷基、芳基或杂芳基；
其中所述环烷基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、卤素和-c(o)-or20组成的组。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是1；和
r10是-o-r20或c1-4烷基；
其中所述烷基可选被1、2或3个卤素取代；和
r20是c1-c15烷基；
其中所述烷基可选被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，n是1；和r10是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组：
嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
苯基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1-甲基环丙基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(3,3-二氟环丁基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1-甲基-1h-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
吡嗪-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
哒嗪-3-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
2-(吡啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
2-(嘧啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1-甲基-1h-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1-甲基-1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-(2-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1h-1,2,4-三唑-3-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了通式iv的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中每个-c1-6亚烷基可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-，条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，本发明提供了通式iv的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的。
在某些实施方案中，本发明提供了通式v的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
a是环烯基；
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-，条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在其它的实施方案中，本发明提供了通式v的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
a是环烯基；
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2是-c1-6亚烷基-r5。
在一些实施方案中，r5是杂芳基。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，a是环己-1-烯基。
在一些实施方案中，a是环己-1-烯基；n是0或1；和r10是4-甲基或4-叔丁基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
7-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-环己烯基-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-甲基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了通式vi的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
b是杂环基或杂芳基；
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-，条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在其它的实施方案中，本发明提供了通式vi的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
b是杂环基或杂芳基；
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，b是杂芳基。
在一些实施方案中，b是2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、噻唑-4-基或噻吩-2-基。
在一些实施方案中，每个r2的-c1-6亚烷基是未取代的。
在一些实施方案中，r2是-c1-6亚烷基-r5。
在一些实施方案中，r5是杂芳基。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是1；
r10是环烷基、-o-r20或c1-4烷基；
其中所述烷基可选被1、2或3个卤素取代；和r20是c1-c15烷基。
在一些实施方案中，n是1；
r10是-o-r20或c1-4烷基；
其中所述烷基可选被1、2或3个卤素取代；和r20是c1-c15烷基。
在一些实施方案中，b是2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、吡啶-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-异丙基噻唑-4-基、5-(三氟甲基)噻吩-2-基或5-环丙基噻吩-2-基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-异丙基噻唑-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(5-环丙基噻吩-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(5-环丙基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了通式viii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是0或1；和r10是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(e)-4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在其它的实施方案中，本发明提供了通式viiia的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2是-c1-6亚烷基-r5。
在一些实施方案中，r5是杂芳基。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是0或1；
r10是-o-r20或c1-4烷基；
其中烷基可选被3个卤素取代；和
r20是c1-c15烷基；和
其中烷基可选被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，n是0或1；和r10是4-三氟甲基或4-氟甲氧基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了通式ix的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在其它的实施方案中，本发明提供了通式ix的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的。
在一些实施方案中，r2是-c1-6亚烷基-r5。
在一些实施方案中，r2不是苄基。
在一些实施方案中，r5是杂芳基；
其中所述杂芳基可选进一步被卤素取代。
在一些实施方案中，r2选自由
在一些实施方案中，r10是4-三氟甲基。
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组中：
2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了通式x的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r4各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r6是氢、c1-6烷基或环烷基；
其中所述c1-6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在其它的实施方案中，本发明提供了通式x的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r4各自独立地是氢、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r26)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r6是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的。
在一些实施方案中，r2是-c1-6亚烷基-r5。
在一些实施方案中，r5是芳基。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r10是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
在一些实施方案中，r4各自独立的是氢、氘、或可选被杂芳基取代的c1-6烷基、或两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代。
在一些实施方案中，两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代。
在一些实施方案中，r6是氢或c1-6烷基。
在一些实施方案中，r6是氢或甲基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
4-(2-(苄氧基)乙基)-1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
4-苄基-1-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
5-苄基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-4h-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了通式xii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
z1和z2各自独立选自由cr7和n组成的组；
z4是cr7或n；条件是z1、z2和z4中只有一个是n；
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r7是氢、卤素或c1-6烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在其它的实施方案中，本发明提供了通式xii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
z1和z2各自独立的选自由cr7和n组成的组；
z4是cr7或n；条件是z1、z2和z4中只有一个是n；
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r7是氢、卤素或c1-6烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2是-c1-6亚烷基-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的。
在一些实施方案中，r5是环烷基、芳基或杂芳基；
其中所述杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自c1-6烷基、卤素和-o-r20。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是0或1；
r10是-o-r20或c1-4烷基；
其中烷基可选被3个卤素取代；和
r20是c1-c15烷基；和
其中烷基可选被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，n是0或1；和r10是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了通式xiii的化合物，或其其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体：
其中：
q是-o-c0-2亚烷基-或-nr11-c0-2亚烷基-；
n是0、1、2、3、4或5；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、芳基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
其中-c1-6亚烷基各自可选被1个取代基取代，所述取代基独立选自由c2-4炔基、卤素、-no2、-cn、-o-r20、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；和
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；条件是当r2是-l-r5或-l-c1-6亚烷基-r5时，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r11是氢或c1-4烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在其它的实施方案中，本发明提供了通式xiii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
q是-o-c0-2亚烷基-或-nr11-c0-2亚烷基-；
n是1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-o-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是-c1-6亚烷基-r5、-l-r5、-l-c1-6亚烷基-r5、-c1-6亚烷基-l-r5或-c1-6亚烷基-l-c1-6亚烷基-r5；
l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；
r5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-n(r20)-s(o)2-r20、-n(r20)-c(o)-r22、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、芳基、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r11是氢或c1-4烷基；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，q是-o-、-nh-或-nr11-。
在一些实施方案中，r11是甲基。
在一些实施方案中，r2的每个-c1-6亚烷基是未取代的。
在一些实施方案中，r2是-c1-6亚烷基-r5。
在一些实施方案中，r5是杂芳基。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是1；
r10是-o-r20；
r20是c1-c15烷基；和
其中烷基可选被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，r10是4-三氟甲氧基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在某些作为选择的实施方案中，本发明提供了通式ib的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
r1是芳基，环烯基、杂环基或杂芳基；
其中所述芳基、环烯基、杂环基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
q是共价键或c2亚烷基；
y是-c(o)-、-ch2-、-c(nr5)-或-s(o)2-；
x是-o-或-nr6-；
r3各自独立地是氢、c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-15烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；
r4各自独立地是氢、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r3或两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r5是氢、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或r2和r5能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基或杂芳基；
其中所述杂环基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-15烷基、环烷基、杂芳基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；
r6是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26和r28在每种情况中各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在某些作为选择的实施方案中，当y是-c(o)-，x是-o-，每个r4是氢，r2和r3和与其连接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可选被叔丁氧基羰基取代，和q是键时，那么r1不是未取代的苯基或吗啉基；而且当y是-s(o)2-，x是-o-，r2是苄基，每个r3是氢，z4是c-q-r1，q是键以及r1是芳基或杂芳基时，那么r4都是氢。
在某些作为选择的实施方案中，本发明提供了通式iia的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r3各自独立地是氢、c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-15烷基、-o-r20、-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-or20和-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；
r4各自独立地是氢、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基组成的组；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26和r28在每种情况中各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在某些实施方案中，r2是氢或c1-15烷基；
其中所述烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基和-o-r20组成的组；
其中所述芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、c1-6烷基、杂环基、杂芳基、环烷基、-c(o)-or20、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素和-cf3组成的组；
或r3之一和r2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-15烷基、-n(r20)(r22)和-n(r20)-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基和杂芳基组成的组。
在一些实施方案中红，r2是氢、
r3之一和r2能和与其连接的碳原子一起形成
或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药。
在一些实施方案中，n是1或2；和
r10各自独立地选自由卤素、-o-r20、c1-4烷基和环烷基组成的组；和
其中所述烷基可选被1、2或3个卤素取代；和
r20独立选自由c1-c15烷基和环烷基组成的组；和
其中烷基可选被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，n是1或2；和r10各自独立地选自由2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、4-乙基、4-异丙基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-环丙基、4-异丁氧基、4-三氟甲氧基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、和4-环丙氧基组成的组。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢或c1-15烷基；
或r3之一和r2能和与其连接的原子一起形成杂环基；
其中所述杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由c1-15烷基、-n(r20)(r22)和-n(r20)-c(o)-or20组成的组；和
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组；和
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基和杂芳基组成的组。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢或c1-15烷基。
在一些实施方案中，r3各自独立地是氢、甲基或异丙基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
4-((3-乙基氧杂环丁-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2,2-二氟乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(喹啉-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-2-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-甲氧基乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(s)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
6-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-3-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2r,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(r)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(r)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(s)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(s)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(吡嗪-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(2-(2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-基)乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2r,11ar)-5-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5,11,11a-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-((5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
3-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(3,4-二氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-氯苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2,6-二氯苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2,6-二氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(1h-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2s,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(4-氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-4-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-3-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(s)-3-异丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-2-(2,2,2-三氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-对甲苯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-异丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-乙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-环丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-异丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-叔丁基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-环丙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-氯-2-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药。
在某些可选择的实施方案中，本发明提供了通式iiia的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26和r28在每种情况中各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2是-c(o)-r20；和
r20是杂芳基。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是1；并且
r10是-o-r20；和
r20是c1-c15烷基；和
其中烷基可选被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，n是1；和r10是4-三氟甲氧基。
在一些实施方案中，化合物是嘧啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
在某些可选择的实施方案中，本发明提供了通式iv的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26和r28在每种情况中各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1至3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在某些可选择的实施方案中，本发明提供了通式v的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
a是环烯基；
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26和r28在每种情况中各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，a是环己-1-烯基。
在一些实施方案中，r2是c1-15烷基；
其中所述烷基可选被杂芳基取代。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是0或1；和
r10是c1-4烷基。
在一些实施方案中，a是环己-1-烯基；
n是0或1；和
r10是4-甲基或4-叔丁基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组：
7-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-环己烯基-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-甲基环己-1-烯基)-4-((嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药。
在某些可选择的实施方案中，本发明提供了通式vi的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
b是杂环基或杂芳基；
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26和r28在每种情况中各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，b是杂环基。
在一些实施方案中，b是2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基。
在一些实施方案中，b是杂芳基。
在一些实施方案中，b是吡啶-4-基。
在一些实施方案中，r2是c1-15烷基；
其中所述烷基可选被杂芳基取代。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是1；
r10是-o-r20或c1-4烷基；和
r20是c1-c15烷基。
在一些实施方案中，b是2-叔丁氧基吡啶-4-基。
在一些实施方案中，b是1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药。
在某些作为选择的技术方案中，本发明提供了通式viiia的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26和r28在每种情况中各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1至3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2是c1-15烷基；
其中所述烷基可选被杂芳基取代。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，n是0或1；
r10是-o-r20或c1-4烷基；
其中烷基可选被3个卤素取代；和
r20是c1-c15烷基；和
其中烷基可选被1、2或3个卤素取代。
在一些实施方案中，n是0或1；和r10是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药。
在某些可选择的实施方案中，本发明提供了通式ix的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10各自独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26和r28在每种情况中各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2是c1-15烷基；
其中所述烷基可选被杂芳基取代；和
其中所述杂芳基可选进一步被卤素取代。
在一些实施方案中，r2选自由
在一些实施方案中，r10是4-三氟甲基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药。
在某些可选择的实施方案中，本发明提供了通式x的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药：
其中：
n是0、1、2或3；
r10独立选自由卤素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r20、-s-r20、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-n(r20)(r22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-n(r20)-c(o)-or22、-n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和
其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、苯基、杂环基、杂芳基、c1-6烷基、环烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r2是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由c1-6烷基、c2-4炔基、卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、氧代和-o-r20组成的组；
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-no2、-cf3、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn、-s(o)2-r20和-o-r20组成的组；
r4各自独立地是氢、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
或者两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代；
r6是氢、c1-15烷基、-c(o)-r20、-c(o)-or26、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述c1-15烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
其中环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；和
其中所述c1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、-no2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-c(o)-or20、-c(o)-n(r20)(r22)、-cn和-o-r20组成的组；
r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组；和
r26和r28在每种情况中各自独立选自由氢、c1-4烷基、芳基和环烷基组成的组；和
其中c1-4烷基、芳基和环烷基可进一步被1到3个取代基取代，所述取代基独立选自由羟基、卤素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3组成的组。
在一些实施方案中，r2是c1-15烷基；
其中烷基可选被芳基或-o-r20取代；和
r20是c1-c15烷基；
其中烷基可选被芳基取代。
在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r10是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
在一些实施方案中，两个r4和与其连接的碳原子一起形成氧代。
在一些实施方案中，r6是氢或c1-15烷基。
在一些实施方案中，r6是氢或甲基。
在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：
4-(2-(苄氧基)乙基)-1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、多晶型和/或前药。
在通式i和本文公开的其他每个通式的一些实施方案中，r20和r22在每种情况中独立地选自由氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；
其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、环烷基和杂芳基组成的组；和
其中所述杂芳基可选进一步被c1-4烷基或环烷基取代；或
当r20和r22连接共同的氮原子时，r20和r22可以连接形成杂环或杂芳基环，其然后可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、卤素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r26、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、杂芳基和环烷基组成的组。
在某些实施方案中，r20是氢或c1-6烷基；其中c1-6烷基可选被1、2或3个卤素取代。
在某些实施方案中，r20是氢。在其它的实施方案中，r20是–cf3。
4、更多的实施方案
在一些实施方案中，本发明提供的化合物在应答给药晚钠通道阻断剂的已知病症或疾病的治疗中是有效的，所述病症包括，但不限于，心血管疾病，如房性和室性心律失常，包括心房颤动，普林兹迈托(变异型)心绞痛，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，心脏、肾脏、肝脏和大脑中的局部缺血和再灌注损伤，运动诱发的心绞痛，肺动脉高压、包括收缩性和舒张性心力衰竭的充血性心脏病，以及心肌梗塞。在一些实施方案中，本发明提供的作为晚钠通道阻断剂的化合物可以用于治疗影响神经肌肉系统从而导致疼痛、瘙痒、癫痫发作或麻痹的疾病或用于治疗糖尿病或胰岛素敏感性降低，以及与糖尿病相关的病状，如糖尿病性周围神经病变。
本发明的某些化合物还可以在调节神经元钠通道，即，nav1.1.、1.2、1.3、1.5、1.7和/或1.8中具有足够的活性，并且可以具有适当的药代动力学特性，使得它们可以对于中枢和/或周围神经系统具有活性。因此，本发明的一些化合物还可以用于治疗神经性起源的癫痫或疼痛或瘙痒或头痛。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中通过用能够降低晚钠电流的试剂治疗可以缓和的疾病状态的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii或其它通式的化合物或本文公开的化合物。在另一个实施方案中，所述疾病状态是选自以下的一种或多种心血管疾病：房性和室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变异型)心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压和间歇性跛行。
在另一个实施方案中，所述疾病状态是糖尿病或糖尿病性周围神经病变。在进一步的实施方案中，所述疾病状态导致神经性疼痛、癫痫、头痛、癫痫发作或瘫痪中的一种或多种。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的糖尿病的方法，包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii或其它通式的化合物或本文公开的化合物。糖尿病是一种特征在于血糖过高；脂质、碳水化合物和蛋白质的代谢改变；和血管疾病并发症的风险升高的疾病。糖尿病是日益严重的公众健康问题，因为其与递增的年龄和肥胖相关。
存在两种主要类型的糖尿病：1)i型，也称为胰岛素依赖性糖尿病(iddm)和2)ii型，也称为胰岛素不依赖性或非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)。两种类型的糖尿病都是由于循环胰岛素含量不足和/或外周组织对胰岛素的应答降低引起的。
i型糖尿病由身体不能产生胰岛素引起，胰岛素是“解开”身体细胞，使葡萄糖进入并燃烧的激素。i型糖尿病的并发症包括心脏病和中风；视网膜病(眼病)；肾脏疾病(肾病)；神经病(神经损伤)；以及良好的皮肤、足和口健康的保持。
ii型糖尿病由身体不能产生足够的胰岛素或细胞不能通过身体天然产生的胰岛素引起的。其中身体不能最佳地使用胰岛素的状况称为胰岛素抗性。ii型糖尿病常常伴随高血压，并且这可能引起心脏病。在患有ii型糖尿病的病人中，压力、感染和药物(如，皮质类固醇)也可以导致严重升高的血糖水平。患有ii型糖尿病的病人伴随的脱水、严重的血糖升高能够导致血液摩尔渗透压浓度的升高(高渗透压状态)。这种状况可能导致昏迷。
已经建议雷诺嗪(
5、药物组合物和给药
根据本发明提供的化合物通常以药物组合物的形式来给药。因此，本发明提供药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种所述化合物，或其药学上可接受的盐或酯，和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填料、稀释剂包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。所述药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂联合给药。以药学领域公知的方式来制备这类组合物(参见，例如，雷明顿的药物科学(remington’spharmaceuticalsciences),macepublishingco.,philadelphia,pa17thed.(1985)；和modernpharmaceutics,marceldekker,inc.第3版(g.s.banker&c.t.rhodes编辑)。
所述药物组合物可以通过任何具有相似效用试剂的任何公认的给药模式以单剂量或多剂量形式给药，例如，如在通过引用合并的那些专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内和经皮路径，通过动脉内注射，静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部，作为吸入剂，或通过浸渍或涂覆设备，如支架，例如，或插入动脉的圆柱形聚合物来给药。
一种给药模式是肠外，特别是通过注射。其中可以通过注射给药来结合的本发明的新型组合物的形式包括水性或油性悬浮液，或乳液，其含有芝麻油、玉米油、棉子油或花生油，以及酏剂，甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液，和类似的药物载体。盐水中的水溶液也通常用于注射，但在本公开的上下文中是更不优选的。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物以及植物油。例如，可以通过使用包衣，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒径以及使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，来达到防止微生物的作用。
通过在具有如上列举的各种其他组分(按需要)的合适的溶剂中按所需量结合根据本发明的化合物，随后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种无菌活性组分加入到无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基本分散介质和来自以上列举那些的所需的其他组分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从其预先无菌过滤的溶液中获得活性组分以及任何额外的所需组分的粉末。优选，对于肠外给药，制备含有治疗有效量(例如，0.1至700mg)的本文中所述的化合物的无菌注射液。然而，将理解实际上给药的化合物的含量通常将由医师根据相关情况来决定，所述相关情况包括待治疗的病症，选择的给药途径，给药的实际化合物及其相关活性，个体病人的年龄、体重和应答，病人症状的严重程度等。
口服给药是用于给予根据本发明的化合物的另一条途径。可以通过胶囊或肠溶衣片剂等来给药。在制备包括至少一种本文中所述的化合物的药物组合物中，活性组分通常被赋形剂稀释和/或包裹在这样的载体中，所述载体可以处于胶囊、囊剂、纸或其他容器的形式。当所述赋形剂用作稀释剂时，其可以处于固体、半固体或液体物质(上述)的形式，其作为活性组分的运输载体、载体或介质起作用。因此，所述组合物可以处于片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂(sachet)、扁囊剂(cachet)、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、软膏(含有，例如，高达10％重量的活性化合物)、软的和硬的明胶胶囊剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂另外可以包括：润滑剂，如，滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如甲基和丙基羟基-苯甲酸盐；增甜剂；和调味剂。
可以配制本发明的组合物，以便在通过使用本领域中公知的步骤给予患者之后提供活性成分的快速，持续或延迟的释放。用于口服给药的受控释放药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂覆的储存器或药物-聚合物基质配制品的溶解系统。u.s.专利号3,845,770、4,326,525、4,902514和5,616,345中给出了受控释放系统的实例。在本发明的方法中使用的其他配制品使用透皮递药装置(“贴片”)。可以使用这样的透皮贴片以提供控制的量提供连续或不连续地注入本发明的化合物。用于递送药物试剂的透皮贴片的构造和使用在本领域中是公知的。参见，例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构建这样的贴片以连续地、脉冲地(pulsatile)或按需要递送药物试剂。
组合物优选以单位剂量形式配制组合物。术语“单位剂量形式”是指物理上分离的单位，其适合作为人类患者和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位包含预定量的计算出产生所期望的治疗效应的活性物质，与合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、安瓿)结合。一般以药学上有效的量来给予这些化合物。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含1mg至2g，或可替换地，或100mg至500mg的本文中所描述的化合物，而对于肠外给药，优选包含0.1至700mg，或替换地，0.1mg至100mg的本文中所描述的化合物。然而，将理解实际上给药的化合物的含量通常将由医师根据相关情况来决定，所述相关情况包括待治疗的病症，选择的给药途径，给药的实际化合物及其相关活性，个体病人的年龄、体重和应答，病人症状的严重程度等。
为了制备固体组合物，如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂进行混合以形成包含本发明化合物的均相混合物的固体预配制组合物。当参考这些预配制组合物作为均相时，是指活性组分均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地被细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或另外地混合用来提供一种具有延长作用的优点的剂型，或用来保护以免受胃的酸性条件。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者之上的包膜(envelope)的形式。可以通过肠溶层来隔开这两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中崩解并使得内部成分完整无损地进入十二指肠或被延缓释放。各种材料可以用于这类肠溶层或涂层，这样的材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如紫胶、十六醇、以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以包含如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选，通过口服或鼻吸入途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化优选在药学上可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于口罩突出物(facemasktent)、或间歇式正压呼吸机。可以优选从以适当方式递送配制品的装置中，口服地或鼻部地，给予溶液、悬浮液或粉末组合物。
联合治疗
通过给予本发明的晚钠通道阻断剂来进行治疗的病人经常显示出受益于用其他治疗剂治疗的疾病或病症。这些疾病或病症可以为心血管类型的或者可以与肺部紊乱、代谢紊乱、肠胃紊乱等相关。另外，通过给予本发明的晚钠通道阻断剂而治疗的一些冠脉患者显示出可受益于用抗生素、止痛药和/或抗抑郁药和抗焦虑药的治疗剂进行治疗的病症。
心血管剂联合治疗
可受益于本发明的晚钠通道阻断剂与其他治疗剂的联合治疗的心血管相关疾病或病症包括，但不限于，心绞痛，包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛(ua)、运动引起的心绞痛、变异型心绞痛，心律失常，间歇性跛行，心肌梗塞，包括非ste心肌梗塞(nstemi)，肺高压，包括肺动脉高压，心力衰竭，包括充血性(或慢性)心力衰竭和舒张性心力衰竭，以及具有保留射血分数的心力衰竭(心脏舒张功能障碍)、急性心力衰竭，或者复发性局部缺血。
适用于治疗心血管相关疾病或病症的治疗剂包括抗心绞痛药物、心力衰竭剂、抗血栓形成剂、抗心律不齐剂、抗高血压剂和降脂剂。
本发明的晚钠通道阻断剂与适用于治疗心血管相关病症的治疗剂的共同给药使患者目前接受的护理治疗标准得到增强。在一些实施方案中，本发明的晚钠通道阻断剂与雷诺嗪
抗心绞痛剂
抗心绞痛剂包括β-阻断剂、钙通道阻断剂和硝酸酯。β阻断剂通过降低心脏工作负荷降低了心脏对氧的需求，从而导致心率下降以及减少强力的心脏收缩。β阻断剂的实例包括醋丁洛尔
硝酸酯使动脉和静脉扩张，由此增加冠脉血流量并降低血压。硝酸酯的实例包括硝基甘油、硝酸酯贴片、异山梨醇二硝酸酯和异山梨醇-5-单硝酸酯。
钙通道阻断剂防止了钙正常流动到心脏和血管细胞中，从而导致血管松弛，由此增加对心脏的血液和氧的供应。钙通道阻断剂的实例包括氨氯地平
心力衰竭剂
用于治疗心力衰竭的药剂包括利尿剂、ace抑制剂、血管扩张剂和强心甙。利尿剂消除了组织和循环中的过量流体，由此减轻了心力衰竭的许多症状。利尿剂的实例包括氢氯噻嗪、美托拉宗
血管紧张素转换酶(ace)抑制剂通过扩张血管以及降低对血流的阻力从而降低了心脏上的工作负荷。ace抑制剂的实例包括贝那普利
血管扩张剂通过使血管松弛和扩张而降低血管上的压力。血管扩张剂的实例包括肼屈嗪、二氮嗪、哌唑嗪、可乐定和甲基多巴。ace抑制剂、硝酸酯、钾通道活化剂和钙通道阻断剂也可以作为血管扩张剂。
强心甙是增加心脏收缩力的化合物。这些化合物增强了心脏的泵送能力并改善了不规则的心跳活动。强心甙的实例包括洋地黄、地高辛和洋地黄毒苷。
抗血栓剂
抗血栓剂抑制了血液的凝结能力。存在三种主要类型的抗血栓剂-血小板抑制剂、抗凝血剂和溶栓剂。
血小板抑制剂抑制了血小板的凝结活性，由此降低了动脉中的凝结。血小板抑制剂的实例包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、噻氯匹定、氯吡格雷
抗凝血剂防止血块长得更大且防止新血块的形成。抗凝血剂的实例包括比伐卢定
血栓溶解剂用于打破存在的血块。血栓溶解剂的实例包括链激酶、尿激酶和替奈普酶(tnk)以及组织纤溶酶原激活剂(t-pa)。
抗心律失常剂
抗心律失常剂用于治疗心率和心律的紊乱。抗心律失常剂的实例包括胺碘达隆、决奈达隆、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、利多卡因和普罗帕酮。强心甙和β阻断剂也可以用作抗心律失常剂。
胺碘达隆和决奈达隆的组合是特别令人感兴趣的(参见u.s.专利申请公开号2010/0056536和u.s.专利申请公开号2011/0183990，其以全部内容引入本文作为参考)。
抗高血压剂
抗高血压剂用于治疗高血压，其中血压始终高于正常的病症。高血压与心血管疾病的许多方面相关，包括充血性心力衰竭、动脉硬化和血块形成。抗高血压剂的实例包括α-1-肾上腺素拮抗剂，如哌唑嗪
降脂剂
降脂剂用于降低血液中存在的胆固醇或脂肪糖的量。降脂剂的实例包括苯扎贝特
在本发明中，存在急性冠脉疾病事件的病人通常患有二次医学病症，如代谢紊乱、肺部紊乱、外周血管紊乱或肠胃失调中的一种或多种。这类病人可以受益于包括对患者给予本文公开的化合物(例如，通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii)结合至少一种治疗剂的联合疗法的治疗。
肺部紊乱联合治疗
肺部紊乱是指与肺相关的任何疾病或病症。肺部紊乱的实例包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、支气管炎和肺气肿。
用于治疗肺部紊乱的治疗剂的实例包括支气管扩张药(包括β2拮抗剂和抗胆碱能药)、皮质类固醇以及电解质补充剂。用于治疗肺部紊乱的治疗剂的具体实例包括肾上腺素、特布他林
代谢紊乱联合治疗
代谢紊乱的实例包括，但不限于，糖尿病(包括i型和ii型糖尿病)、代谢综合症、血脂异常、肥胖、葡萄糖耐受不良、高血压、升高的血清胆固醇和升高的甘油三酯。
用于治疗代谢紊乱的治疗剂的实例包括如在上述“心血管药物联合治疗”部分中所述的抗高血压剂和降脂剂。用于治疗代谢紊乱的其他治疗剂包括胰岛素、磺酰脲、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂和肠促胰岛素模似物。
外周血管紊乱联合治疗
外周血管紊乱是与位于心脏和大脑外部的血管(动脉和静脉)相关的障碍，包括例如周围动脉疾病(pad)，其是对内脏器官、手臂和腿供应血液的动脉因动脉硬化而被完全或部分阻断时所发展的病症。
肠胃失调联合治疗
肠胃紊乱是指与胃肠道有关的疾病和病症。肠胃紊乱的实例包括胃食管反流病(gerd)、炎性肠病(ibd)、肠胃炎、胃炎和胃溃疡疾病以及胰腺炎。
用于治疗肠胃紊乱的治疗剂的实例包括质子泵抑制剂，如泮托拉唑
抗生素、止痛药、抗抑郁药和抗焦虑剂联合治疗
存在急性冠心病事件的病人可以呈现出受益于给予一种或多种治疗剂(它们是抗生素、止痛药、抗抑郁药和抗焦虑剂)结合本文中公开的化合物(例如，通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii)的病症。
抗生素
抗生素是杀死微生物(包括细菌和真菌)或停止其生长的治疗剂。抗生素的实例包括β-内酰胺抗生素，包含青霉素(阿莫西林)、头孢菌素类如头孢唑林、头孢呋辛、头孢羟氨苄
止痛药
止痛药是用于减轻疼痛的治疗剂。止痛药的实例包括鸦片类和吗啡模拟物类，如芬太尼和吗啡；扑热息痛；nsaid和cox-2抑制剂。考虑到本发明的晚钠通道阻断剂通过抑制nav1.7和1.8钠通道来治疗神经性疼痛的能力，与止痛药联合是特别看好的。参见u.s.专利申请公开号2009/0203707。
抗抑郁剂和抗焦虑剂
抗抑郁剂和抗焦虑剂包括用于治疗焦虑症、抑郁症的那些药物，以及用作镇静剂和镇定剂的药物。抗抑郁药和抗焦虑剂的实例包括苯二氮
因此，本发明的一个方面提供了包括本发明的晚钠通道阻断剂和至少一种治疗剂的组合物。在可替换的实施方式中，该组合物包括本发明的晚钠通道阻断剂和至少两种治疗剂。在另外可替换的实施方式中，该组合物包括本发明的晚钠通道阻断剂和至少三种治疗剂，本发明的晚钠通道阻断剂和至少四种治疗剂，或本发明的晚钠通道阻断剂和至少五种治疗剂。
联合治疗的方法包括共同给予含有本发明的晚钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂的单个配方，实质上同时给予一种以上含有本发明的晚钠通道阻断剂的配制品和一种或多种治疗剂，和以任意顺序连续给予本发明的晚钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂，其中优选存在一个时间期间，其中本发明的晚钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂同时发挥它们的治疗作用。
6、实施例化合物的合成
本发明的化合物可以使用本文中公开的方法和通过本文中公开的内容应当是显而易见的其常规修改以及本领域中公知的方法来制备。除了本文中的教导之外，可以使用常规和公知的合成方法。本文中所述的化合物的合成，例如，具有由通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii或其它通式的化合物的一种或多种描述的结构的化合物或本文公开的化合物，可以如在以下实施例中所描述的那样来完成。如果可行，试剂可以通过商业途径购买，例如购自sigmaaldrich或其他的化学品供应商。
一般合成
根据本发明的化合物的典型的实施方案可以使用下述的通用反应方案来合成。从本文中给出的描述中显而易见的是，可以通过用具有类似结构的其他材料代替原料来改变来通用方案从而获得相应不同的产物。合成的说明接着提供原料如何可以变化从而提供相应产物的大量实施例。给出限定了取代基的期望产物，必要的原料通常可以通过检验来确定。原料可以获自商业来源或使用公开方法来合成。为了合成本发明实施方案的化合物，检验待合成化合物的结构将提供各取代基的特征。本文中给出的实施例，通过简单的检验步骤，最终产物的特征通常使得必要原料的特征显而易见。
合成反应参数
可以使用，例如，以下的一般方法和程序，从容易获得的起始材料来制备本发明的化合物。将认识到在给出典型或优选方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他方法条件，除非另外指出。最佳的反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来决定。
此外，对本领域技术人员而言显而易见的是，常规的保护基团可能是必要的，从而保护某些官能团免于经历不期望的反应。用于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件在本领域中是公知的。例如，多种保护基团描述于t.w.greene和g.m.wuts(1999)protectinggroupsinorganicsynthesis，第3版，wiley，newyork以及其中引用的参考文献中。
此外，本发明的化合物含有一个或多个手性中心。因此，如果需要的话，这样的化合物可被制备或分离为纯的立体异构体，即，作为单独的对映异构体或非对映异构体，或作为富集的立体异构体的混合物。除非另有指出，否则所有这样的立体异构体(和富集混合物)都包括在本公开的范围内。可以使用，例如，本领域中公知的光学活性的原料或立体选择性试剂来制备纯的立体异构体(或富集混合物)。可替代地，可以使用，例如，手性柱色谱、手性拆分试剂等来分离此类化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的原料通常是已知的化合物，或可以通过已知的步骤或其显而易见的修改来制备。例如，很多原料可获自商业供应者例如aldrichchemicalco.(milwaukee，wisconsin，usa)、bachem(torrance，california，usa)，emka-chemce或sigma(st.louis，missouri，usa)。其他的可以通过在标准参考文献正文中描述的步骤或其显而易见的修改来制备，例如fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis，volumes1-15(johnwiley,andsons，1991)；rodd'schemistryofcarboncompounds,volumes1-5和supplementals(elseviersciencepublishers，1989)；organicreactions,volumes1-40(johnwiley,andsons,1991)；march'sadvancedorganicchemistry,(johnwiley,andsons,5thedition,2001)以及larock'scomprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.，1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“thf”)、二甲基甲酰胺(“dmf”)、氯仿、甲叉二氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇、吡啶等等)。除非指出相反，否则在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且在惰性气体(优选，氮气)下进行所述反应。
术语“q.s.”是指加入足以实现所述功能的量，例如使溶液达到所希望的体积(即，100％)。
通式i的化合物的合成
如下制备通式i(和通式ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii)的化合物：通常通过首先提供分子核心1-1，然后使用合适的偶联条件(例如，suzuki偶联)连接所需的-o-r1取代基，并使用合适的取代条件连接所需的-r2取代基。以下方案1中显示了用于合成通式i的化合物的这些方法，其中–q-r1位于方案1中所示的每个通式1-1、1-2、1-3和i中的z3或z4，其中溴和/或–q-r1位于方案1中所示的每个通式中的z3或z4。
方案1
通常，将通式1-1的卤代化合物，在这种情况下，其为溴代化合物，与通式r1q-b(oh)2的合适取代的硼酸衍生物或其硼酸酯在弱碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钠)的存在下在惰性溶剂(例如，含水n,n-二甲基甲酰胺)中反应。反应通常在带有合适配体的金属催化剂(例如，二氯双(三苯基膦)钯(ii))的存在下进行，在约120-170℃的温度下进行约10分钟至约1小时，或在较低温度下，即，90-100℃，进行2至5天。当反应充分完成时，通过常规方式分离通式i的产物。
将认识到可以在添加r1部分之前(如方案1中所示)或之后修饰或添加r2取代基。如方案1中所示，可以在含有合适的通式lg-r2试剂(其中lg是离去基，如卤素、羟基、烷氧基等)的取代反应条件下，将r2部分与核心1-1偶联。典型的取代反应条件包括在极性非质子溶剂(如，n,n-二甲基甲酰胺)中在碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺等)的存在，并且可选在约100-150℃的升高温度下，或在微波炉中。此外，在其中r2取代基含有杂芳基环的情况中，可以在添加-q-r1部分之前或之后，合成和环化杂芳基环。
可选的核心合成
在某些实施方案中，可以在添加-q-r1取代基之前或之后(方案2)合成核心。例如，以下方案2中显示了这样的用于合成通式2-8(即，通式ia,ii,iia,iib,iv,v,viviii,x,xii和xiii)的3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
方案2
在一个实施方案中，可以通过用合适保护的氨基醇2-2形成酰胺，从通式2-1的化合物提供通式2-3的化合物，其中pg是保护基，如苄基。在典型的偶联反应条件下，通式2-3的化合物与通式r1q-b(oh)2的合适取代的硼酸衍生物或其硼酸酯偶联。典型的偶联反应条件为弱碱例如碳酸钾或碳酸氢钠存在下的惰性溶剂，例如含水n,n-二甲基甲酰胺中。通常在带有合适配体的金属催化剂例如二氯双(三苯基膦)钯(ii)的存在下进行反应，在大约120-170℃的温度下进行大约10分钟至约1小时，或者在较低的温度即90-110℃下进行2到5天。当反应充分完成时，可通过传统方法分离通式2-4的化合物。使用氢化钠，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中，环化通式2-4的化合物以提供通式2-5的化合物。在合适的条件下脱保护提供通式2-6的化合物。
在另一个实施方案中，使用叠氮化钠，从市售的通式2-7的化合物制备通式2-8的化合物。在如上所述的典型偶联反应条件下，通过与通式r1q-b(oh)2的合适取代的硼酸衍生物或其硼酸酯反应，从通式2-8的化合物获得通式2-6的化合物。
在取代反应条件下，利用方案1中所示的通式lg–r2的合适试剂(其中lg是离去基如卤素、羟基、烷氧基等等)，可以将r2部分偶联到通式2-6的化合物以提供通式2-9的3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
如下面的方案3中所示，从通式2-6的化合物合成通式3-2的2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
方案3
在一个实施方案中，可以通过用合适保护的氨基醇2-2形成酰胺，从通式2-6的化合物的还原提供通式3-1的化合物，其中pg是保护基，如苄基。利用方案1中所示的通式lg–r2的合适试剂(其中lg是离去基如卤素、羟基、烷氧基等等)，在取代反应条件下，可以将r2部分偶联到通式2-6的化合物以提供通式3-2的化合物。
如下面的方案4所示的合成通式4-3的化合物(也即，通式ix)，其中–q-r1位于方案2中所示的每个通式的c7或c8。
方案4
在一个实施方案中，可以通过用氨基醇4-2形成磺酰胺，从通式4-1的化合物提供通式4-3的化合物。如方案2中所讨论的，在典型的偶联反应条件下，使通式4-3的化合物与通式r1q-b(oh)2的合适取代的硼酸衍生物或其硼酸酯偶联。使用氢化钠，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中环化通式4-4的化合物提供通式5-5的化合物。
在取代反应条件下，利用方案1中所示的通式lg–r2的合适试剂(其中lg是离去基如卤素、羟基、烷氧基等等)，可以将r2部分偶联到通式4-5的化合物以提供通式4-6的化合物。典型的取代反应条件包括极性非质子溶剂如n,n-二甲基甲酰胺中存在碱，如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺等，和可选的大约100-150℃的升温或在微波中。
还应当理解，添加任何取代基将导致产生许多异构产物，可以使用常规技术分离和纯化任何一种或全部所述异构产物。
实施例
包括以下实施例来证明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当了解以下实施例中所公开的技术表示发明人发现的在本发明的实施中起到很好作用的技术，并且因此可以认为是构成了优选的实施方式。然而，本领域技术人员根据本发明的公开内容应当认识到，在没有脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在公开的特定实施方案中进行许多变化，而仍然获得类似或相似的结果。
缩写和首字母缩略词列表
缩写含义
℃摄氏度
anal分析的
atp腺苷-5'-三磷酸酯
atxii海葵毒素
acn乙腈
cho中国仓鼠卵巢
conc.浓缩的
d二重峰
dabco1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
dd双二重峰
dcm二氯甲烷
dipean,n-二异丙基乙胺
dmf二甲基甲酰胺
dmso二甲基亚砜
dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
ea乙醇
ecf胞外流体
edta乙二胺四乙酸
egta乙二醇四乙酸
equiv/eq当量
esi电喷射离子化
ac乙酸酯
et乙基
g克
hepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)
hatu2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
herg人ether-à-go-go相关基因
hplc高效液相色谱
h小时
hz赫兹
ic50半数最大抑制浓度
imr-32人神经母细胞瘤细胞系
j耦合常数
kg公斤
khz千赫兹
lcms/lc-ms液相色谱-质谱
m摩尔浓度
m多重峰
m/z质荷比
m+质量峰
m+h质量峰加氢
me甲基
mg毫克
mhz兆赫兹
min/m分钟
ml/ml毫升
mm毫摩尔浓度
mmol毫摩尔
nmol纳摩尔
mosmol毫渗透压摩尔
mrm磁共振显微镜
ms质谱
ms毫秒
mv毫伏
mw微波
n标准浓度
mol摩尔
nmr核磁共振
pa皮安培
ph苯基
prep制备型
q.s.足以实现所述功能的量
rf保留因子
rt/rt室温
s秒
s单峰
sem平均标准误差
t三重峰
tb补剂阻断(tonicblock)
tea三乙胺
tfa三氟醋酸
thf四氢呋喃
tlc薄层色谱
ttx河豚毒素
udb使用依耐性阻断
wt野生型
δ化学位移
μg微克
μl/μl微升
μm微摩尔浓度
μm微米
μmol微摩尔
实施例
实施例1
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
市售的6-溴苯并二氢吡喃-4-酮(1.0g，3mmol)溶解于10ml甲磺酸。使用冰浴冷却溶液，并在45分钟时间添加叠氮化钠(0.30g，4.5mmol)。室温搅拌混合物16h。使用浓缩hcl中和混合物。过滤得到的固体，并用水洗涤以提供化合物1-a作为分析纯样品。
为了suzuki偶联反应，应用以下的条件：添加钯催化剂pd(dppf)cl2(10mol％)到化合物1-a(1eq)，取代的硼酸或硼酸酯(1.2eq)和碳酸氢钠碱(3eq)在溶剂(dmf：水以4:1的比例)的悬浮液中，并于80℃加热2-4h。反应进行以后接着lc，完成以后，反应混合物通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩过滤物，并通过制备型tlc/制备型hplc或柱层析进行纯化以提供化合物ii-74。
实施例2
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯代替硼酸，从实施例1的化合物1-a制备化合物2-a。
添加相应的卤化物(1.3eq)到2-a(1eq)溶于dmf的溶液中。添加氢化钠(60％分散于油中，2mmol)到混合物中，并室温搅拌10min，接着80℃加热24h。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用水、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并使用制备型tlc/制备型hplc或柱层析进行浓缩和纯化以提供化合物viii-6。
1h-nmr(cdcl3)δ8.71(d,2h,j＝4.4hz)，8.20(d,1h,j＝2.4hz)，7.55-7.59(m,5h)，7.20(t,1h,j＝4.8hz)，7.01(d,1h,j＝8.4hz)，5.08(s,2h)，4.58(t,2h,j＝4.6hz)，3.76(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z424.1(m+h)。
实施例3
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-72。1h-nmr(cdcl3)δ8.81(d，1h，j＝5.6hz)，8.27(t，1h，j＝7.8hz)，8.07(d，1h，j＝8.4hz)，8.02(d，1h，j＝2.4hz)，7.75(t，1h，j＝6.4hz)，7.65(dd，1h，j＝8.6，2.6hz)，7.58(dd，2h，j＝4.8，2.8hz)，7.28(d，2h，j＝8.4hz)，7.12(d，1h，j＝8.4hz)，5.24(s，2h)，4.39(t，2h，j＝5.0hz)，3.85(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z415.1(m+h)。
实施例4
4-(吡啶-3-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-70。1h-nmr(cdcl3)δ9.00(s，1h)，8.75(d，1h，j＝5.2hz)，8.47(d，1h，j＝7.6hz)，8.05(d，1h，j＝2.4hz)，7.83(dd，1h，j＝7.8，5.4hz)，7.66(dd，1h，j＝8.8，2.4hz)，7.60(d，2h，j＝8.4hz)，7.28(d，2h，j＝8.4hz)，7.13(d，1h，j＝8.0hz)，4.99(s，2h)，4.37(t，2h，j＝5.0hz)，3.67(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z415.1(m+h)。
实施例5
4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-69。1h-nmr(cdcl3)δ8.53(d，2h，j＝4.8hz)，8.03(d，1h，j＝2.4hz)，7.58-7.61(m，3h)，7.27(d，2h，j＝5.2hz)，7.07(d，1h，j＝8.0hz)，6.97(t，1h，j＝4.8hz)，4.66(t，2h，j＝4.8hz)，4.51(t，2h，j＝5.2hz)，4.07(t，2h，j＝5.0hz)，3.78(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z468.0(m+na)。
实施例6
4-(4-氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-62。1h-nmr(cdcl3)δ8.10(d，1h，j＝2.8hz)，7.60-7.63(m，3h)，7.35(dd，2h，j＝8.4，1.2hz)，7.28(d，2h，j＝8.0hz)，7.03-7.09(m，3h)，4.82(s，2h)，4.22(t，2h，j＝5.2hz)，3.51(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z432.1(m+h)。
实施例7
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-61。1h-nmr(cdcl3)δ8.80(d，2h，j＝5.2hz)，8.19(d，1h，j＝2.8hz)，7.66-7.71(m，5h)，7.33(t，1h，j＝5.0hz)，7.13(d，1h，j＝8.4hz)，5.14(s，2h)，4.59(t，2h，j＝4.8hz)，3.81(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z400.1(m+h)。
实施例8
4-(2-氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-57。1h-nmr(cdcl3)δ8.07(d，1h，j＝2.4hz)，7.58-7.61(m，3h)，7.49-7.51(m，1h)，7.26-7.31(m，3h)，7.16(t，1h，j＝7.6hz)，7.07-7.18(m，2h)，4.92(s，2h)，4.29(t，2h，j＝4.8hz)，3.61(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z432.1(m+h)。
实施例9
4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-54。1h-nmr(cdcl3)δ8.57(d，1h，j＝4.8hz)，8.03(d，1h，j＝2.4hz)，7.67-7.69(m，1h)，7.57-7.61(m，3h)，7.20-7.33(m，4h)，7.04(d，1h，j＝8.8hz)，4.19(t，2h，j＝4.8hz)，4.06(t，2h，j＝7.4hz)，3.51(t，2h，j＝5.0hz)，3.24(t，2h，j＝6.8hz)；msm/z429.1(m+h)。
实施例10
4-(2-(1h-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-50。1h-nmr(cdcl3)δ8.02(d，1h，j＝2.4hz)，7.58-7.64(m，4h)，7.47(d，1h，j＝1.6hz)，7.28(d，2h，j＝8.8hz)，7.04(d，1h，j＝8.4hz)，6.30(t，1h，j＝2.2hz)，4.55(t，2h，j＝5.8hz)，4.11(t，2h，j＝5.4hz)，3.96(t，2h，j＝5.0hz)，3.28(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z418.1(m+h)。
实施例11
4-(2,6-二氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-49。1h-nmr(cdcl3)δ8.08(d，1h，j＝2.4hz)，7.57-7.61(m，3h)，7.26-7.33(m，3h)，7.05(d，1h，j＝8.4hz)，6.95(t，2h，j＝8.0hz)，4.98(s，2h)，4.23(t，2h，j＝4.8hz)，3.59(t，2h，j＝4.8hz)；msm/z450.1(m+h)。
实施例12
4-(2,6-二氯苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-48。1h-nmr(cdcl3)δ8.06(d，1h，j＝2.4hz)，7.59-7.62(m，3h)，7.40(d，2h，j＝8.0hz)，7.25-7.29(m，3h)，7.06(d，1h，j＝8.4hz)，5.24(s，2h)，4.07(t，2h，j＝5.0hz)，3.42(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z483.0(m+h)。
实施例13
4-(2-氯苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-47。1h-nmr(cdcl3)δ8.10(d，1h，j＝2.4hz)，7.60-7.64(m，3h)，7.47(dd，1h，j＝7.0，2.2hz)，7.41(dd，1h，j＝7.4，1.8hz)，7.26-7.30(m，4h)，7.09(d，1h，j＝8.4hz)，5.01(s，2h)，4.28(t，2h，j＝5.0hz)，3.58(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z448.1(m+h)。
实施例14
7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例2制备化合物viii-5。1h-nmr(cd3od)δ8.76(d，2h，j＝4.8hz)，7.92(d，1h，j＝2.4hz)，7.60(dd，1h，j＝8.6，1.8hz)，7.48-7.51(m，2h)，7.35-7.39(m，4h)，7.07(d，1h，j＝8.8hz)，5.05(s，2h)，4.59(t，2h，j＝4.8hz)，3.83(t，2h，j＝4.8hz)；msm/z356.1(m+h)。
实施例15
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例2制备化合物viii-4。1h-nmr(cd3od)δ8.76(d，2h，j＝7.2hz)，7.95(d，1h，j＝2.4hz)，7.59-7.63(m，3h)，7.38(t，1h，j＝5.0hz)，7.29(d，2h，j＝8.4hz)，7.08(d，1h，j＝8.8hz)，5.05(s，2h)，4.60(t，2h，j＝5.0hz)，3.83(t，2h，j＝4.8hz)；msm/z440.1(m+h)。
实施例16
4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-44。1h-nmr(cdcl3)δ8.70(d，2h，j＝5.2hz)，8.00(d，1h，j＝2.4hz)，7.56-7.59(m，3h)，7.26(d，2h，j＝8.4hz)，7.20(t，1h，j＝5.2hz)，7.04(d，1h，j＝8.8hz)，4.36(t，2h，j＝5.0hz)，4.16(t，2h，j＝7.0hz)，3.59(t，2h，j＝5.0hz)，3.38(t，2h，j＝6.0hz)；msm/z430.1(m+h)。
实施例17
4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-42。1h-nmr(cd3od)δ8.00(d，1h，j＝2.4hz)，7.76(dd，1h，j＝8.2，2.6hz)，7.69(dd，2h，j＝6.8，2.0hz)，7.34(d，2h，j＝8.0hz)，7.16(d，1h，j＝8.8hz)，6.11(s，1h)，4.87(s，2h)，4.58(t，2h，j＝5.0hz)，3.93(s，6h)，3.84(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z476.1(m+h)。
实施例18
4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-33。1h-nmr(cd3od)δ8.00(d，1h，j＝2.4hz)，7.77(dd，1h，j＝8.4，2.4hz)，7.71(d，2h，j＝8.8hz)，7.34(d，2h，j＝8.0hz)，7.15(d，1h，j＝8.4hz)，6.81(d，1h，j＝0.8hz)，4.93(s，2h)，4.43(t，2h，j＝5.2hz)，3.76(t，2h，j＝5.2hz)，2.34(d，3h，j＝0.8hz)；msm/z419.1(m+h)。
实施例19
4-(吡嗪-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-31。1h-nmr(cd3od)δ8.71(d，1h，j＝0.8hz)，8.60(t，1h，j＝2.0hz)，8.53(d，1h，j＝2.4hz)，7.99(d，1h，j＝2.4hz)，7.77(dd，1h，j＝8.4，2.4hz)，7.72(dd，2h，j＝6.6，2.2hz)，7.34(d，2h，j＝8.0hz)，7.15(d，1h，j＝8.4hz)，5.01(s，2h)，4.47(t，2h，j＝5.2hz)，3.82(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z416.1(m+h)。
实施例20
4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-17。1h-nmr(cd3od)δ8.28(t，1h，j＝7.8hz)，8.00(t，1h，j＝2.4hz)，7.81(dd，1h，j＝8.2，2.6hz)，7.68-7.73(m，4h)，7.35(dd，2h，j＝8.6，1.0hz)，7.20(d，1h，j＝8.8hz)，5.09(s，2h)，4.50(t，2h，j＝5.0hz)，3.86(t，2h，j＝5.0hz)，2.77(s，3h)；msm/z429.1(m+h)。
实施例21
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-15。1h-nmr(cd3od)δ7.98-8.04(m，2h)，7.68-7.77(m，5h)，733(d，2h，j＝8.0hz)，7.14(d，1h，j＝8.4hz)，5.01(s，2h)，4.48(t，2h，j＝5.2hz)，3.80(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z483.1(m+h)。
实施例22
6-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-14。1h-nmr(cd3od)δ7.96-8.00(m，2h)，7.69-7.79(m，5h)，733(d，2h，j＝8.0hz)，7.15(d，1h，j＝8.4hz)，4.98(s，2h)，4.46(t，2h，j＝5.2hz)，3.79(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z440.1(m+h)。
实施例23
4-(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-10。1h-nmr(cd3od)δ7.92(d，1h，j＝2.8hz)，7.69-7.75(m，3h)，7.34(d，2h，j＝8.0hz)，7.13(d，1h，j＝8.4hz)，4.48(t，2h，j＝5.2hz)，3.70(t，2h，j＝5.2hz)，3.53(d，2h，j＝6.8hz)，1.13-1.18(m，1h)，0.57-0.61(m，2h)，0.35-0.40(m，2h)；msm/z378.1(m+h)。
实施例24
4-(喹啉-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例1制备化合物ii-7。1h-nmr(cd3od)δ8.35(d，1h，j＝8.8hz)，8.02-8.05(m，2h)，7.93(d，1h，j＝7.6hz)，7.72-7.79(m，4h)，7.60(d，2h，j＝8.4hz)，7.35(d，2h，j＝8.0hz)，7.16(d，1h，j＝8.8hz)，5.15(s，2h)，4.43(t，2h，j＝5.2hz)，3.79(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z465.1(m+h)。
实施例25
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
接着进行与实施例1用于合成7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-溴-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
发现c21h15f4n3o2的ms为(m+h)+418.13。1hnmr(400mhz，dmso-d6):δ:8.78(d，j＝4.0hz，2h)，8.09(d，j＝2.0hz，1h)，7.91(dd，j＝2.4，8.0hz，1h)，7.85-7.80(m，2h)，7.70(d，j＝8.4hz，1h)，7.41(t，j＝4.8hz，1h)，7.17(d，j＝8.4hz，1h)，4.98(s，2h)，4.55(t，j＝4.8hz，2h)，3.79(t，j＝4.8hz，2h)。
实施例26
7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用4-(二氟甲基)苯基硼酸，根据实施例25制备化合物ii-124。发现c21h17f2n3o2的ms为(m+h)+382.15。1hnmr(400mhz，dmso-d6):δ:8.77(d，j＝4.8hz，2h)，8.00(d,j＝2.4hz0，1h)，7.84-7.77(m，4h)，7.63(d，j＝7.6hz，2h)，7.40(t，j＝5.2hz，1h)，7.15(d，j＝8.8hz，1h)，7.06(t，j＝56.4hz，1h)，4.98(s，2h)，4.52(t，j＝4.4hz，2h)，3.77(t，j＝5.2hz，2h)。
实施例27
7-(4-环戊基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用4-环戊基苯基硼酸，根据实施例25制备化合物ii-120。发现c25h25n3o2的ms为(m+h)+400.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝4.8hz,2h)，7.90(d,j＝2.4hz,1h)，7.74(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.52(d,j＝8.4hz,2h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.30(d,j＝8.0hz,2h)，7.10(d,j＝8.8hz,1h)，4.97(s,2h)，4.48(t,j＝4.4hz,2h)，3.74(t,j＝5.2hz,2h)，3.00-2.96(m,1h)，2.01-1.97(m,2h)，1.78-1.51(m,6h)。
实施例28
7-(4-氯-3-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用4-氯-3-氟苯基硼酸，根据实施例25制备化合物ii-131。发现c20h15clfn3o2的ms为(m+h)+384.09。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.78(d,j＝5.2hz,2h)，7.99(d,j＝2.4hz0,1h)，7.83(dd,j＝2.0-8.0hz,1h)，7.72(d,j＝8.8hz,1h)，7.62(t,j＝8.0hz,1h)，7.51(dd,j＝1.2-8.4hz,1h)，7.42(t,j＝4.8hz,1h)，7.13(d,j＝8.0hz,1h)，4.98(s,2h)，4.52(t,j＝4.8hz,2h),3.77(t,j＝4.8hz,2h)。
实施例29
7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-溴-2-叔丁氧基吡啶(1.0g,4.34mmol)，双(频哪醇合)二硼(1.32g,5.22mmol)，乙酸钾(1.28g,13.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(310mg,0.43mmol)的混合物用脱气二噁烷(15ml)重悬，并于85℃加热60min。反应混合物用etoac稀释，用水和盐水洗涤，干燥(mgs(o)4)，过滤并浓缩。在用33％百分比乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶上，通过快速色谱纯化浓缩物，以提供化合物2-叔丁氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。
接着进行与实施例25中相似的程序，以利用前面制备的2-叔丁氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶获得标题化合物。
发现c23h24n4o3的ms为(m+h)+405.13。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝4.8hz,2h)，8.14(d,j＝5.6hz,1h)，8.03(d,j＝2.4hz,1h)，7.88(dd,j＝2.4-8.4hz,1h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.18(d,j＝5.6hz,1h)，7.12(d,j＝8.4hz,1h)，6.89(s,1h)，4.97(s,2h)，4.53(t,j＝4.8hz,2h)，3.77(t,j＝4.4hz,2h)，1.54(s,9h)。
实施例30
7-(5-甲基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
发现c19h17n3o2s的ms为(m+h)+352.09。1hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.70(d,j＝4.0hz,2h)，7.80(d,j＝2.0hz,1h)，7.68(dd,j＝2.0-8.4hz,1h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.23(d,j＝3.2hz,1h)，7.05(d,j＝8.4hz,1h)，6.77(d,j＝2.8hz,1h)，4.95(s,2h)，4.46(t,j＝4.8hz,2h)，3.73(t,j＝4.8hz,2h)，2.48(s,3h)。
实施例31
1-(4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
添加双(三甲基硅基)氨基钾(2.23g,11.2mmol)和四正丁基溴化铵(164mg,0.51mmol)到2-(4-溴苯基)乙腈(1.0g,5.10mmol)和1,4-二溴丁烷(0.67ml,5.6mmol)溶于thf(10ml)的溶液中。将混合物搅拌2h，然后用1nhcl淬灭。添加乙酸乙酯，分离各层，并用水和盐水洗涤有机层。干燥、溶剂蒸发和快速层析(硅胶，20％etoac/己烷)提供了1-(4-溴苯基)氰基环戊烷。
接着进行与实施例30中相似的程序，以利用1-(4-溴苯基)氰基环戊烷获得标题化合物。
发现c26h24n4o2的ms为(m+h)+425.21。1hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.72(d,j＝4.0hz,2h)，7.90(d,j＝2.4hz,1h)，7.74(dd,j＝2.4-8.8hz,1h)，7.63(d,j＝8.4hz,2h)，7.50(d,j＝8.4hz,2h)，7.35(t,j＝4.8hz,1h)，7.08(d,j＝8.8hz,1h)，4.92(s,2h)，4.45(t,j＝4.4hz,2h)，3.71(t,j＝4.8hz,2h)，2.37-2.34(m,2h)，2.05-2.02(m,2h)，1.85-1.83(m,4h)。
实施例32
7-(4-乙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用1-溴-4-乙氧基苯，根据实施例30制备化合物ii-123。发现c22h21n3o3的ms为(m+h)+376.15。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.86(d,j＝2.4hz0,1h)，7.71(dd,j＝2.8-8.4hz,1h)，7.54(d,j＝8.8hz,2h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.08(d,j＝8.0hz,1h)，6.97(d,j＝8.4hz,2h)，4.96(s,2h)，4.47(t,j＝4.8hz,2h)，4.06-4.01(m,2h)，3.74(t,j＝4.4hz,2h)，1.34-1.30(m,3h)。
实施例33
7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，根据实施例30制备化合物ii-119。发现c21h17f2n3o3的ms为(m+h)+398.13。1hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.77(d,j＝4.8hz,2h)，7.92(d,j＝2.0hz0,1h)，7.77(dd,j＝2.4-8.4hz,1h)，7.68(d,j＝8.4hz,2h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.26(t,j＝74.0hz,2h)，7.23(d,j＝8.8hz,1h)，7.12(d,j＝8.4hz,1h)，4.97(s,2h)，4.50(t,j＝4.8hz,2h)，3.75(t,j＝4.8hz,2h)。
实施例34
4-(4-氟苄基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
利用1-(氯甲基)-4-氟基苯和4-溴-1-甲基吡啶-2(1h)-酮，根据实施例30制备化合物vi-22。发现c22h19fn2o3的ms为(m+h)+379.271hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.01(d,j＝2.4hz,1h)，7.83(dd,j＝2.0-8.4hz,1h)，7.75(d,j＝6.8hz,1h)，7.42-7.38(m,2h)，7.17(t,j＝9.2hz,2h)，7.10(d,j＝8.0hz,1h)，6.63(s,1h)，6.56(dd,j＝2.0-7.2hz,1h)，4.74(s,2h)，4.27(t,j＝4.8hz,2h)，3.56(t,j＝4.8hz,2h)，3.42(s,3h)。
实施例35
7-(1-异丙基-2-甲基-1h-咪唑-5-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
利用5-溴-1-异丙基-2-甲基-1h-咪唑，根据实施例30制备化合物vi-23。发现c21h23n5o2的ms为(m+h)+378.141hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝4.8hz,2h)，8.15(s,1h)，7.63(d,j＝2.0hz,1h)，7.40(t,j＝4.8hz,2h)，7.10(d,j＝8.0hz,1h)，6.68(s,1h)，4.95(s,2h)，4.52(t,j＝4.8hz,1h)，4.32-4.29(s,1h)，3.77(t,j＝4.8hz,2h)，2.41(s,3h)，1.34(d,j＝6.8hz,6h)。
实施例36
7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
发现c20h18n4o3的ms为(m+h)+363.19。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.99(d,j＝2.8hz0,1h)，7.83(dd,j＝2.4-8.4hz,1h)，7.73(d,j＝7.2hz,1h)，7.40(t,j＝5.2hz,1h)，7.12(d,j＝8.8hz,1h)，6.60(d,j＝1.6hz,1h)，6.53(dd,j＝2.0-7.2hz,1h)，4.97(s,2h)，4.54(t,j＝4.8hz,2h)，3.77(t,j＝4.4hz,2h)，3.42(s,3h)。
实施例37
7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
利用盐酸2-(氯甲基)吡啶，根据实施例36制备化合物vi-12。发现c21h19n3o3的ms为(m+h)+362.18。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.73(s,1h)，8.25(s,1h)，7.99(s,1h)，7.84-7.75(m,4h)，7.12(d,j＝8.0hz,1h)，6.60-6.53(m,2h)，5.02(s,2h)，4.44(s,2h)，3.79(s,2h)，3.41(s,3h)。
实施例38
7-(2叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
利用7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
发现c24h25n3o3的ms为(m+h)+404.18。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.52(d,j＝4.8hz,1h)，8.15(d,j＝5.2hz,1h)，8.03(d,j＝2.4hz,1h)，7.87(dd,j＝2.0-8.0hz,1h)，7.79-7.75(m,1h)，7.35(d,j＝8.0hz,1h)，7.29(dd,j＝4.8-6.8hz,1h)，7.21(d,j＝5.6hz,1h)，7.12(d,j＝8.4hz,1h)，6.91(s,1h)，4.85(s,2h)，4.39(t,j＝4.4hz,2h)，3.69(t,j＝4.8hz,2h)，1.54(s,9h)。
实施例39
7-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
用甲酸对化合物vi-4进行酸性水解后产生化合物vi-3。发现c20h17n3o3的ms为(m+h)+348.131hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:11.56(s,1h)，8.52(d,j＝4.8hz,1h)，7.98(d,j＝2.4hz,1h)，7.82-7.75(m,2h)，7.42(d,j＝6.8hz,1h)，7.35(d,j＝7.6hz,1h)，7.28(dd,j＝4.8-6.8hz,1h)，7.11(d,j＝8.8hz,1h)，6.53(s,1h)，6.47(dd,j＝1.6-6.4hz,1h)，4.85(s,2h)，4.39(t,j＝4.4hz,2h)，3.69(t,j＝4.4hz,2h)。
实施例40
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
室温缓慢添加naoh溶液(20ml,10m,5eq.)到化合物1-a(20g,0.083mol,1eq.)和化合物40-a(25g,0.15mol,1.8eq.)溶于dmf(150ml)的溶液中(稍微放热)，室温搅拌10min，接着于95℃加热2h。冷却反应混合物以后，添加乙酸乙酯(200ml)，并分离有机层。用水(20ml)、盐水洗涤有机物，通过硫酸钠进行干燥，并浓缩。
残留物溶解于1,4-二噁烷，添加溶于二噁烷的4nhcl(50ml)和浓缩hcl(2ml)到其中，室温搅拌4h，过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并干燥。获得的化合物40-b(30g)是淡黄色的固体。
添加溶剂(150ml，甲苯/异丙醇/水:2/1/1)到圆底烧瓶中的溴化物(15g,0.04mol,1eq)，硼酸(12.5g,0.06mol,1.5eq)和碳酸钾(22g,0.16mol,4eq)中，并在氮中搅拌10min。添加钯催化剂(1g,0.012mol,0.02eq)到上述溶液中，并于85℃加热2h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离有机层，通过硅藻土和硅胶塞过滤有机层，并浓缩。使用乙酸乙酯/己烷在硅胶上进行柱纯化提供化合物ii-73(13g)作为洗脱物。
添加4nhcl/二噁烷(25ml)到化合物ii-73(26g)溶于1,4-二噁烷(25ml)的溶液中，接着添加浓缩hcl(2ml)，并于室温搅拌4h。蒸馏掉溶剂，添加二氯甲烷并蒸馏掉，添加乙酸乙酯(150ml)到残留物中，室温搅拌过夜，过滤沉淀，用乙酸乙酯、己烷洗涤，并真空干燥。获得的化合物ii-73-hcl(24.8g)是白色固体。
1h-nmr(cdcl3)δ8.72(d,2h,j＝5.2hz)，8.17(d,1h,j＝2.4hz)，7.59-7.63(m,3h)，7.26(d,2h,j＝3.2hz)，7.22(t,1h,j＝4.8hz)，7.10(d,1h,j＝8.4hz)，5.10(s,2h)，4.56(t,2h,j＝5.0hz)，3.77(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z416.1(m+h)。
实施例41
7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
1hnmr:8.42(t,1h)；8.12(d,1h)；7.86–7.76(m,5h)；7.13(d,1h)；4.38(t,2h)；3.37(四重峰,2h)。
实施例42
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
1hnmr:7.95(s,1h)；7.53(d,2h)；7.36(m,2h)；7.31(d,2h)；7.20(d,1h)；5.30(s,2h)；2.16(s,3h)；19fnmr:-58.36(s)；ms(esi+):391.0(basepeak,m+h+)；803.2(2m+na+)。
实施例43
8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
逐滴添加溶于thf(10ml)的2-氨基乙醇(1.833g,30.0mmol)到化合物43-a(1.368g,5.0mmol)溶于无水thf(10ml)的冷(0℃)溶液中，同时搅拌。完成添加以后，使反应混合物过夜升温到室温。真空浓缩混合物，吸收到ea-h2o(100-50ml)中，转移到分离漏斗，含水层用ea(50mlx3)提取，用0.1nhcl(100mlx2)洗涤合并的有机层，干燥，浓缩以提供化合物43-b(1.355g)。lcmsm/z226.0(m+h)，228.0(m+h+2)，analhplc>98％。它可以直接用于下一步骤中而不需要进一步纯化。
添加k2co3(1.932g,13.98mmol)，三乙胺(1ml)和h2o(1ml)到化合物43-b(920mg,3.11mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸化合物43-c(886mg,4.66mmol)溶于dmf(6ml)的溶液中。在一个干n2的大气压下，搅拌反应混合物5min。添加pdcl2(dppf)(68mg,0.09mmol)，得到的混合物在biotage微波中于130℃加热30min。冷却反应混合物，用etoac(30ml)稀释，过滤通过硅藻土层，用溶于etoac(60ml)的20％dmf洗涤，真空浓缩合并的过滤物。添加溶于ch2cl2的1％moh(10ml)到得到的浆液中，过滤，使过滤物进行yamazen层析，用梯度溶于ch2cl2的1％etoac洗脱，以提供想要的产物化合物43-d(823mg,2.26mmol,73％)。lcmsm/z364.1(m+h)，analhplc纯度>92％。
以3份添加95％nah(10mg,0.40mmol)到化合物43-d(73mg,0.20mmol)溶于无水dmf(3ml)中的冷(0℃)溶液中，允许反应混合物在一个n2的大气压下3h升温到室温。用固体nh4cl(159mg,3.0mmol)淬灭反应，然后添加etoac-h2o(30ml和10ml)，转移到分离漏斗。用etoac(3x10ml)萃取含水层，通过mgs(o)4干燥合并的有机相，浓缩。粗混合物进行yamazen层析，用梯度溶于ch2cl2的etoac(0％到25％)洗脱，以提供化合物ix-1(34mg,0.10mmol,50％)。
lcmsm/z344.0(m+h)，analhplc纯度>96％。1hnmr(400mhz；dmso-d6)δ7.97(d,j＝2.3hz,1h)；7.93(dd,j＝8.3,2.4hz,1h)；7.90(s,1h)；7.85(m,4h)；7.35(d,j＝8.2hz,1h)；4.14(m,2h)；3.47(m,2h)。19fnmr(400mhz；dmso-d6)δ-61.50(s,3f)。
实施例44
2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
把装有氯甲基-5-氯嘧啶(82mg,0.50mmol)，化合物ix-1(17mg,0.05mmol)，k2co3(169mg,1.22mmol)，三乙胺(0.5ml)溶于无水dmf(3ml)的混合物的biotage微波小瓶盖住，并在biotage微波中于130℃辐射30min。冷却反应物，吸收到etoac(30ml)中，过滤通过硅胶塞并浓缩。使粗混合物进行gilson制备型hplc，用梯度溶于h2o(5％to95％)的can洗脱以提供化合物ix-3(19mg,0.04mmol,80％)。
lcmsm/z470.0(m+h)，472.0(m+h+2)，analhplc纯度>98％，1hnmr(400mhz；丙酮-d6)8.77(s,2h)；8.04(d,j＝2.3hz,1h)；7.95(m,3h)；7.84(d,j＝8.4hz,2h)；7.37(d,j＝8.4hz,1h)；4.57(s,2h)；4.41(m,2h)；4.00(m,2h)。19fnmr(400mhz；丙酮-d6)-63.62(s,3f)。
实施例45
8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例44制备化合物ix-5，[m/z360.1,m+h]。
实施例46
2-(2,2,2-三氟乙-1-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例44制备化合物ix-4，[m/z426.1,m+h]。
实施例47
2-(2,2,2-三氟乙-1-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例44制备化合物ix-7。
实施例48
2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例44制备化合物ix-2，[m/z436.1,m+h]。
实施例49
2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例44制备化合物ix-6。
实施例50
2-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例44制备化合物ix-8。
实施例51
2-(环丙基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例44制备化合物ix-9。
实施例52
2-(2-甲氧基乙-1-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例44制备化合物ix-10，[m/z402.1,m+h]。
实施例53
4-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-4。1h-nmr(cd3od)δ8.01(d,1h,j＝2.0hz)，7.78(dd,1h,j＝8.8,2.4hz)，7.71(d,2h,j＝8.4hz)，7.35(d,2h,j＝8.0hz)，7.16(d,1h,j＝8.8hz)，5.07(s,2h)，4.49(t,2h,j＝5.0hz)，3.75-3.83(m,3h)，2.41-2.47(m,4h)，2.00-2.21(m,2h)；msm/z460.1(m+h)。
实施例54
4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-75。1h-nmr(cd3od)δ8.35(d,1h,j＝4.8hz)，8.00(d,1h,j＝2.4hz)，7.70-7.77(m,3h)，7.66(d,1h,j＝7.6hz)，7.35(d,1h,j＝8.0hz)，7.26-7.29(m,2h)，7.13(d,1h,j＝8.0hz)，5.01(s,2h)，4.25(t,2h,j＝5.2hz)，3.68(t,2h,j＝5.2hz)，2.43(s,3h)；msm/z429.1(m+h)。
实施例55
7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-105。1h-nmr(cd3od)δ8.76(d,2h,j＝4.8hz)，8.02(s,1h)，7.71-7.75(m,2h)，7.54-7.59(m,2h)，7.38(t,1h,j＝4.8hz)，7.18(d,1h,j＝8.4hz)，5.07(s,2h)，4.62(t,2h,j＝4.8hz)，3.86(t,2h,j＝4.8hz)；msm/z418.1(m+h)。
实施例56
7-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-110。1h-nmr(cd3od)δ8.76(d,2h,j＝4.8hz)，7.88(d,1h,j＝2.4hz)，7.82(s,1h)，7.69(d,1h,j＝7.6hz)，7.60-7.63(m,2h)，7.38(t,1h,j＝5.0hz)，7.17(d,1h,j＝8.0hz)，5.07(s,2h)，4.62(t,2h,j＝4.8hz)，3.86(t,2h,j＝4.8hz)；msm/z434.0(m+h)。
实施例57
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-113。1h-nmr(cd3od)δ9.08(d,1h,j＝5.2hz)，8.01(d,1h,j＝2.0hz)，7.76-7.79(m,2h)，7.71(d,2h,j＝9.2hz)，7.34(d,2h,j＝8.0hz)，7.17(d,1h,j＝8.4hz)，5.16(s,2h)，4.63(t,2h,j＝5.0hz)，3.88(t,2h,j＝4.8hz)；msm/z484.1(m+h)。
实施例58
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-126。1h-nmr(cd3od)δ8.74(d,1h,j＝5.2hz)，8.13(d,1h,j＝7.6hz)，8.01(d,1h,j＝6.4hz)，7.77(dd,1h,j＝8.2,2.2hz)，7.71(d,2h,j＝8.4hz)，7.48(dd,1h,j＝7.4,5.0hz)，7.34(d,2h,j＝8.4hz)，7.16(d,1h,j＝8.8hz)，5.18(s,2h)，4.57(t,2h,j＝4.8hz)，3.81(t,2h,j＝5.2hz)；msm/z483.1(m+h)。
实施例59
4-(噁唑-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-127。1h-nmr(cd3od)δ8.00(d,1h,j＝2.4hz)，7.92(s,1h)，7.77(dd,1h,j＝8.6,2.2hz)，7.72(d,2h,j＝8.4hz)，7.35(d,2h,j＝8.0hz)，7.14-7.17(m,2h)，4.99(s,2h)，4.44(t,2h,j＝5.0hz)，3.78(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z405.0(m+h)。
实施例60
4-(2-(苄氧基)乙基)-1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
6-溴-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(5.0g,20.66mmol)，碘甲烷(1.94ml,d＝2.28,4.4g,31.0mmol,1.5equiv.)和na2co3(4.38g,41.3mmol,2equiv.)置于圆底烧瓶中。于环境温度下添加dmf(40ml)到烧瓶中。于室温搅拌混合物过夜，然后过滤通过玻璃过滤器。获得的过滤物用水稀释以形成沉淀。沉淀溶于etoac，而且mgs(o)4溶液通过干燥。减压下移出溶剂。在这点上，由于转变为～50％，所以添加k2co3(14.3g,103.3mmol,5equiv.)和碘甲烷(2.58ml,d＝2.28,41.3mmol,2.0equiv.)到粗材料溶于dmf的溶液中。30℃加热混合物，以便反应能完成，然后过滤通过玻璃过滤器。获得的过滤物用水稀释以形成沉淀。形成的沉淀过滤通过玻璃过滤器以提供想要的产物(6-溴-1-甲基-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮)。该产物用于随后的步骤而不需要进一步纯化。
6-溴-1-甲基-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(5.29g,20.66mmol)和甘氨酸(1.7g,22.73mmol,1.1equiv.)溶于圆底烧瓶中的acoh(100ml)中。回流条件下加热混合物2小时。使用etoac/己烷梯度作为洗脱液，通过自动硅胶柱层析纯化混合物。纯化提供了所需的产物(7-溴-1-甲基-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
7-溴-1-甲基-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
lcms(ei:70ev)503(m++na)，486(m++1)。
实施例61
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
61-b的程序逐滴添加hunig’s碱(10ml,56.16mmol)到化合物61-a(4.380g,20.0mmol)，n-boc二胺(5.000g,31.2mmol)和edc(5.600g,38.74mmol)溶于无水ch2cl2(80ml)的溶液中，同时搅拌。反应完成以后，真空浓缩反应混合物，吸收到ea-h2o(200-100ml)中，转移到分离漏斗，用ea(100mlx3)萃取含水层，用0.1nhcl(100mlx2)洗涤合并的有机相，干燥，浓缩，使用yamazen进行柱层析，用eaoac/n-己烷进行洗脱以提供化合物61-b(6.386g,17.67mmol,88％)。lcmsm/z362.0(m+h),analhplc>90％。该化合物可以直接用于下一步骤中而不需要进一步纯化。
化合物61-c的程序如上所述的标准suzuki偶联，从化合物61-b(658mg,1.8mmol)开始，使用yamazen层析，用eaoac/n-己烷进行洗脱，获得了一种淡黄色固体61-d(610mg,1.4mmol,79％)，lcmsm/z327.1(m-t-butyl)，876.3(2m+na)，它可以直接用于下一步骤而不需要进一步纯化。
化合物61-d和61-e的程序缓慢添加95％nah(65mg,2.7mmol)到化合物c(213mg,0.500mmol)和氯甲基嘧啶盐酸盐的无水dmf(30ml)溶液中，并搅拌5min。通过30％含水nh4cl(40ml)淬灭粗混合物，用etoac(3x100ml)萃取，用饱和nahco3(100ml)，盐水(100ml)洗涤合并的有机相，干燥，真空浓缩。反相hplc用于获得黄色固体61-d(75mg,0.14mmol,29％)。lcmsm/z519.2(m+h)。它可以直接用于下一步骤而不需要进一步纯化。
添加tfa(2.0ml)到化合物61-d(70mg,0.13mmol)溶于dcm(5.0ml)的溶液中，并搅拌过夜。然后对其进行真空浓缩，lcms中仅仅一个单峰作为化合物61-e，lcmsm/z399.1(m+h)，analhplc纯度>98％。
化合物x-9的程序添加hunig’s碱(2ml)到上述化合物61-e(54mg,0.13mmol)的无水dmf溶液(15ml)中，在biotage微波小瓶中密封，并于150℃微波加热40min。过滤反应混合物，真空浓缩，并进行gilson制备型hplc，用梯度溶于h2o的acn(5％to95％)进行洗脱，以提供x-9(16mg,0.04mmol,31％)。lcmsm/z399.1(m+h)，analhplc纯度>98％。
实施例62
1-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
化合物x-10的程序添加多聚甲醛(0.5ml)和h2o(1ml)到化合物x-9(14mg,0.035mmol)的无水dcm溶液(14mg,0.035mmol)中，搅拌5min，添加thf(1ml)帮助溶解。5min以后，添加硼氢化物(63mg,0.31mmol)，搅拌30min直到lcms中起始材料消失。粗混合物通过30％含水nh4cl(10ml)淬灭，用etoac(3x30ml)萃取，合并的有机相用饱和nahco3(30ml)，盐水(30ml)进行洗涤，干燥，真空浓缩。反相hplc用于获得黄色固体x-10(6mg,0.015mmol,42％)。lcmsm/z412.1(m+h)，analhplc>98％。
实施例63
4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-186。使用pd(dppf)cl2，在其他程序中解释的标准条件下，进行suzuki偶联。
使用氢化钠，根据标准程序进行酰胺的烷基化，以提供终产物。
质量(m+h)+418.1。1hnmr(400mhz；dmso-d6)δ7.93(s,1h)；7.75(m,3h)；7.58(m,2h)；7.42(m,2h)；4.86(m,2h)；4.18(m,2h)；3.75(s,3h)；3.65(m,2h)。19fnmr(400mhz；dmso-d6)δ-57.26(s,3f)。
实施例64
4-(2-吗啉代乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-188。质量(m+h)+437.1。
实施例65
4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-172。质量(m+h)+430.1。1hnmr(400mhz；dmso-d6)δ8.50(m,2h)；7.94(s,1h)；7.78(m,3h)；7.41(d,j＝8.5hz,2h)；7.13(d,j＝8.1hz,1h)；4.86(s,2h)；4.38(m,2h)；3.71(m,2h)；2.48(s,3h)。19fnmr(400mhz；dmso-d6)δ-57.26(s,3f)。
实施例66
4-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-175。质量(m+h)+430.11hnmr(400mhz；cd3od)δ8.48(s,1h)；8.41(s,1h)；7.97(s,1h)；7.73(m,3h)；7.32(d,j＝8.6hz,2h)；7.13(d,j＝8.6hz,1h)；4.95(s,2h)；4.46(m,2h)；3.80(m,2h)；3.30(s,3h)。19fnmr(400mhz；cd3od)δ-56.96(s,3f)。
实施例67
4-((1-苄基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-187。质量(m+h)+494.1。1hnmr(400mhz；dmso-d6)δ7.00–8.00(m,12h)；5.32(s,2h)；4.82(s,2h)；4.26(m,2h)；3.49(m,2h)。19fnmr(400mhz；dmso-d6)δ-57.25(s,3f)。
实施例68
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-189。质量(m+h)+454.1。1hnmr(400mhz；dmso-d6)δ6.80–8.50(m,12h)；5.36(s,2h)；4.82(m,2h)；4.24(m,2h)。19fnmr(400mhz；dmso-d6)δ-57.38(s,3f)。
实施例69
2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
标准程序以后，使用溶于thf的1mbh3进行酰胺的脱羧作用1-5天，以提供酰胺69-a。接着进行标准hatu催化的缩合反应以提供化合物iii-40。质量(m+h)+543.2。
实施例70
(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用溶于二氯甲烷的tfa，在标准程序中对化合物iii-40进行去保护，以获得化合物iii-42。质量(m+h)+443.1。
实施例71
1-(2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用乙酸酐，于室温对化合物iii-42进行标准酰化作用以提供化合物iii-48。质量(m+h)+485.1。
实施例72
(1-甲基-1h-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-32。质量(m+h)+402.1。
实施例73
(1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-33。质量(m+h)+388.1。
实施例74
(1-((1h-咪唑-1-基)甲基)环丙基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-34。质量(m+h)+442.1。
实施例75
(1-甲基-1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-37。质量(m+h)+402.1。
实施例76
(r)-2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-52。质量(m+h)+491.2。
实施例77
(1h-1,2,3-三唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-49。质量(m+h)+389.1。
实施例78
(1h-1,2,4-三唑-3-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-50。质量(m+h)+389.1。
实施例79
(3-氨基-1h-1,2,4-三唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-51。质量(m+h)+404.1。
实施例80
(r)-吡咯烷-2-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-53。质量(m+h)+391.1。
实施例81
(1-苯基-1h-1,2,3-三唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-54。
实施例82
(r)-1-(2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-55。质量(m+h)+433.1。
实施例83
(1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-56。质量(m+h)+404.1。
实施例84
(s)-4-苄基-3-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
室温搅拌5-溴-2-氟苯甲酸(1mmol)，苄基(s)-缬氨醇(1mmol)，hatu(1mmol)和二异丙基乙胺(3mmol)溶于dmf(3ml)的溶液30min。把反应混合物倒入1mhcl与盐水的1:1溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水进行洗涤，干燥并浓缩。残留物吸收到苯、异丙醇和水(各1ml)的混合物中，并在氮气下添加k2co3(3mmol)和dppfpdcl2(40mg)到含有4-三氟甲基苯基硼酸的烧瓶(3mmol)中。90℃搅拌反应混合物1h。在通过快速层析(rf＝0.28，以2:1己烷/乙酸乙酯)进行纯化之前，分离有机层并浓缩，以提供粘性油。产物溶解于dmf(5ml)中，并添加氢化钠(5mmol)。室温搅拌反应混合物40min，将其倒入1mhcl与盐水的1:1溶液中，并用乙酸乙酯萃取。在通过快速层析(rf＝0.59，以2:1己烷/乙酸乙酯)进行纯化之前，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水进行洗涤，干燥并浓缩，以提供作为油的(s)-4-苄基-3-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
添加nbs(2.5equiv)和n-甲基乙酰胺(10mol％)到上述产物溶于氯仿的溶液中。在进行真空浓缩之前，室温搅拌反应物18小时。残留物溶解于乙酸乙酯(10ml)中，并添加1mnaoh(10ml)。用力搅拌混合物5分钟，分离有机层，用盐水洗涤，并浓缩。快速层析(rf＝0.10，以2:1己烷/乙酸乙酯)提供了脱苄基化的产物。
添加氢化钠(40mg)到上述产物(20mg)和2-氯甲基嘧啶盐酸盐(30mg)溶于dmf的溶液中，并室温搅拌反应物1h。反应混合物用1mhcl淬灭，并通过制备型hplc进行纯化以提供为白色粉末的(s)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
实施例85
(2s,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-51。c19h17f3n2o2xtfa.363.1(m+1)。1hnmr(dmso)δ8.34(d,j＝2.8hz,1h)，8.20(br,3h)，7.85(m,5h)，7.16(d,j＝8.4hz,1h)，4.61(d,j＝12.0hz,1h)，4.16(m,2h)，3.96(m,1h)，3.83(br,1h)，3.58(m,1h)，2.54(m,1h)，1.80(m,1h)。19fnmr(dmso)δ-61.4(s,3f)。
实施例86
(r)-2-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-8。c24h21f3n4o2x2-tfa.455.1(m+1)。
实施例87
(s)-2-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-9。c24h21f3n4o2x2-tfa.455.1(m+1)。
实施例88
(s)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-12。c22h18f3n3o2xtfa.414.1(m+1)。1hnmr(dmso)δ8.77(d,j＝5.2hz,2h)，8.38(d,j＝2.4hz,1h)，7.85(m,5h)，7.40(t,j＝5.0hz,1h)，7.20(d,j＝8.4hz,1h)，5.10(j＝17.0hz,1h)，4.79(d,j＝17.0hz,1h)，4.60(m,2h)，4.05(m,1h)。1.22(d,j＝6.8hz,3h)。19fnmr(dmso)δ-61.37(s,3f)。
实施例89
(r)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-13。c22h18f3n3o2xtfa.414.1(m+1)。1hnmr(dmso)δ8.77(d,j＝5.2hz,2h)，8.38(d,j＝2.4hz,1h)，7.85(m,5h)，7.40(t,j＝5.0hz,1h)，7.20(d,j＝8.4hz,1h)，5.10(j＝17.0hz,1h)，4.79(d,j＝17.0hz,1h)，4.60(m,2h)，4.05(m,1h)。1.22(d,j＝6.8hz,3h)。19fnmr(dmso)δ-61.37(s,3f)。
实施例90
(s)-3-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-18。c17h14f3no2.322.1(m+1)。1hnmr(dmso)δ8.41(d,j＝4.4hz,1h)，8.20(d,j＝1.6hz,1h)，7.85(m,5h)，7.16(d,j＝8.4hz,1h)，4.22(m,2h)，3.68(br,1h)，1.15(d,j＝6.4hz,3h)。
实施例91
(r)-3-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-19。c17h14f3no2.322.1(m+1)。1hnmr(dmso)δ8.41(d,j＝4.4hz,1h)，8.20(d,j＝1.6hz,1h)，7.85(m,5h)，7.16(d,j＝8.4hz,1h)，4.22(m,2h)，3.68(br,1h)，1.15(d,j＝6.4hz,3h)。
实施例92
(2r,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-21。c19h17f3n2o2xtfa.363.1(m+1)。
实施例93
(r)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-22。c21h19f5n2o2xtfa。427.1(m+1)。1hnmr(dmso)δ8.22(d,j＝2.4hz,1h)，7.84(m,5h)，7.18(d,j＝8.4hz,1h)，6.22(tm,j＝55.6hz,1h)，4.53(m,1h)，4.27(m,1h),3.97(br,2h)，3.62(m,1h)，2.90-2.60(m,6h)。19fnmr(dmso)δ-61.4(s,3f)，-119.4(dt,55.6,16.2hz,2f)。
实施例94
(r)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-23。c21h21f3n2o2xtfa。391.1(m+1)。
实施例95
(s)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-24。c21h19f5n2o2xtfa。427.1(m+1)。1hnmr(dmso)δ8.22(d,j＝2.4hz,1h)，7.84(m,5h)，7.18(d,j＝8.4hz,1h)，6.22(tm,j＝55.6hz,1h)，4.53(m,1h)，4.27(m,1h)，3.97(br,2h)，3.62(m,1h)，2.90-2.60(m,6h)。19fnmr(dmso)δ-61.4(s,3f)，-119.4(dt,55.6,16.2hz,2f)。
实施例96
(s)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-25。c21h21f3n2o2xtfa。391.1(m+1)。
实施例97
(s)-3-异丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-77。c19h18f3no2.350.1(m+1)。
实施例98
(r)-3-甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-80。c23h19f3n2o2xtfa。413.1(m+1)。
实施例99
(s)-3-甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-81。c23h19f3n2o2xtfa。413.1(m+1)。
实施例100
4-(1-(吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-82。c22h18f3n3o2xtfa。414.1(m+1)。
实施例101
(r)-2-(2,2,2-三氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-83。c21h18f6n2o2xtfa。445.1(m+1)。
实施例102
(r)-4-苄基-2-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-85。c24h20f3no2。412.1(m+1)。
实施例103
(s)-4-苄基-2-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-86。c24h20f3no2.412.1(m+1)。
实施例104
(s)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-101。c22h18f3n3o2.414.1(m+1)。
实施例105
2-(吡啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-29。c23h19f3n2o2.413.1(m+1)。
实施例106
2-(嘧啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-30。c22h18f3n3o2.414.1(m+1)。
实施例107
三氟甲磺酸4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-171。c21h16f3n3o5s.480.1(m+1)。
实施例108
(r)-(2-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-38。c22h18f3n3o3.430.1(m+1)。
实施例109
(s)-(2-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-39。c22h18f3n3o3.430.1(m+1)。
实施例110
苯基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-4。发现c23h18f3no3的ms为(m+h)+414.1。
实施例111
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-150。发现c23h18f3no3的ms为(m+h)+414.2。
实施例112
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-151。发现c23h19f3n2o2的ms为(m+h)+413.21hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.54(d,j＝5.6hz,1h)，7.96(d,j＝2.4hz,1h)，7.80-7.76(m,2h)；7.67(d,j＝8.0hz,1h)，7.42-7.28(m,4h)；7.14(d,j＝8.4hz,1h)；4.86(s,2h)，4.38-4.36(m,2h)，3.72-3.64(m,4h)。
实施例113
(1-甲基环丙基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-10。发现c21h20f3no3ms为(m+h)+392.0。
实施例114
(3,3-二氟环丁基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-11。发现c21h18f5no3的ms为(m+h)+428.1。
实施例115
(1-甲基-1h-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-12。发现c21h18f3n3o3的ms为(m+h)+418.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.03(s,1h)，7.73-7.41(m,7h)；7.03(d,j＝8.0hz,1h)，4.82(s,2h)，4.26(m,2h)；4.00(m,2h)；383(s,3h)。
实施例116
(1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-15。发现c20h16f3n3o3的ms为(m+h)+404.1。
实施例117
(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-58。发现c22h20f3n3o3的ms为(m+h)+432.1。
实施例118
吡嗪-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-23。发现c21h16f3n3o3的ms为(m+h)+416.1。
实施例119
哒嗪-3-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物iii-24。发现c16h14f3no2的ms为(m+h)+310.1。发现c21h16f3n3o3的ms为(m+h)+416.1。
实施例120
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-对甲苯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-87。发现c21h19n3o2的ms为(m+h)+346.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.90(d,j＝2.4hz,1h)，7.75(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.52(d,j＝8.8hz,2h)，7.40(t,j＝5.2hz,1h)，7.25(d,j＝8.0hz,2h)，7.42(d,j＝8.4hz,1h)，4.96(s,2h)，4.49-4.47(m,2h),3.75-3.73(m,2h)，2.31(s,3h)。
实施例121
7-(4-氯苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-88。发现c20h16n3o2cl的ms为(m+h)+366.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.94(d,j＝2.4hz,1h)，7.79(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.67(d,j＝8.8hz,2h)，7.49(d,j＝8.0hz,2h)，7.40(t,j＝5.2hz,1h)，7.13(d,j＝8.4hz,1h)，4.97(s,2h)，4.51-4.49(m,2h)，3.77-3.74(m,2h)。
实施例122
7-(4-异丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-89。发现c23h23n3o2的ms为(m+h)+374.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.90(d,j＝2.4hz,1h)，7.75(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.55(d,j＝8.8hz,2h)，7.41(t,j＝5.2hz,1h)，7.29(d,j＝8.0hz,2h)，7.11(d,j＝8.4hz,1h)，4.96(s,2h)，4.49-4.47(m,2h)，3.75-3.73(m,2h)，2.91(m,1h)；1.22(d,j＝7.2hz,6h)。
实施例123
7-(4-乙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-91。发现c22h21n3o2的ms为(m+h)+360.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h),7.91(d,j＝2.4hz,1h)，7.75(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.54(d,j＝8.8hz,2h)，7.41(t,j＝5.2hz,1h)，7.28(d,j＝8.0hz,2h)，7.12(d,j＝8.4hz,1h)，4.97(s,2h)，4.49-4.47(m,2h)，3.75-3.73(m,2h)，2.64(q,j＝7.6hz,2h)；1.20(d,j＝7.6hz,3h)。
实施例124
7-(4-环丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-92。发现c22h21n3o2的ms为(m+h)+372.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.88(d,j＝2.4hz,1h)，7.74(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.50(d,j＝8.8hz,2h)，7.41(t,j＝5.2hz,1h)，7.14(d,j＝8.0hz,2h)，7.10(d,j＝8.4hz,1h)，4.96(s,2h)，4.49-4.47(m,2h)，3.75-3.73(m,2h)，1.94-1.89(m,1h)；0.97-0.93(m,2h)；0.70-0.66(m,2h)。
实施例125
7-(4-甲氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-94。发现c21h19n3o3的ms为(m+h)+362.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.78(d,j＝5.2hz,2h)，7.86(d,j＝2.4hz,1h)，7.72(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.56(d,j＝8.8hz,2h)，7.41(t,j＝5.2hz,1h)，7.10(d,j＝8.0hz,2h)，7.00(d,j＝8.4hz,1h)，4.97(s,2h)，4.48-4.45(m,2h)，3.76(s,3h)；3.74-3.72(m,2h)。
实施例126
7-(4-异丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-97。发现c24h25n3o3ms为(m+h)+404.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.78(d,j＝5.2hz,2h)，7.85(d,j＝2.4hz,1h)，7.72(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.54(d,j＝8.8hz,2h)，7.41(t,j＝5.2hz,1h)，7.10(d,j＝8.0hz,2h)，6.99(d,j＝8.4hz,1h)，4.97(s,2h)，4.48-4.46(m,2h)，3.76-3.72(m,4h)；2.03-1.97(m,1h)；0.97(d,j＝6.4hz,6h)。
实施例127
7-(4-叔丁基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-98。发现c24h25n3o3的ms为(m+h)+404.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.78(d,j＝5.2hz,2h)，7.91(d,j＝2.4hz,1h)，7.75(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.55(d,j＝8.8hz,2h)，7.46(d,j＝8.0hz,2h)；7.41(t,j＝5.2hz,1h)；7.11(d,j＝8.4hz,1h)，4.97(s,2h)，4.50-4.47(m,2h)，3.76-3.73(m,4h)；1.29(s,9h)。
实施例128
7-(4-环丙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-102。发现c23h21n3o3的ms为(m+h)+388.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.78(d,j＝5.2hz,2h)，7.86(d,j＝2.4hz,1h)，7.72(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.57(d,j＝8.8hz,2h)，7.41(t,j＝5.2hz,1h)；7.46(d,j＝8.0hz,2h)，7.11(m,3h)，4.97(s,2h)，4.48-4.46(m,2h)，3.87-3.86(m,1h)；3.84-3.74(m,2h)；0.80-0.75(m,2h)；0.67-0.65(m,2h)。
实施例129
7-(4-氯-2-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-117。发现c20h15n3o2fcl的ms为(m+h)+384.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.87(d,j＝2.4hz,1h)，7.66(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.57-7.51(m,2h)；7.41-7.35(m,2h)；7.16(d,j＝8.0hz,1h)，4.97(s,2h)，4.54-4.52(m,2h)，3.79-3.76(m,2h)。
实施例130
嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
添加溶于thf(6.0ml,6.0mmol)的1.0m硼烷到7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
发现c21h16f3n3o3的ms为(m+h)+415.9。1hnmr(400mhz,dmso-d6):旋转异构体的混合物(～2:1):主要旋转异构体的1h-nmr(dmso):δ8.86(d,j＝5.2hz,2h)，7.77(d,j＝8.8hz,2h)，7.75(m,1h)；7.69-7.54(m,2h)；7.47-7.40(m,2h)；7.11(d,j＝8.0hz,1h)；4.85(s,2h)；4.25-4.03(m,4h)；3.58-3.56(m,2h)。
实施例131
7-环己烯基-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物v-3。发现c20h21n3o2的ms为(m+h)+336.1。
实施例132
7-(4-甲基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物v-5。发现c21h23n3o2的ms为(m+h)+350.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.76(d,j＝5.2hz,2h)，7.65(d,j＝2.4hz,1h)，7.53(dd,j＝2.4,8.4hz,1h)，7.42-7.39(m,1h)；6.98(d,j＝84hz,1h)；6.08(m,1h)；4.94(s,2h)，4.44-4.42(m,2h)，3.69-3.67(m,2h)；2.36-2.23(m,4h)；1.81-1.66(m,5h)；1.31-1.26(m,1h)。
实施例133
7-(4-乙基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物v-6。发现c22h25n3o2的ms为(m+h)+364.11hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.65(d,j＝2.4hz,1h)，7.52(dd,j＝2.4,8.4hz,1h)，7.42-7.38(m,1h)；6.98(d,j＝8.4hz,1h)；6.09(m,1h)；4.94(s,2h)，4.44-4.42(m,2h)，3.70-3.67(m,2h)；2.36-2.25(m,3h)；1.84-1.77(m,2h)；1.32-1.26(m,4h)；0.91-0.88(m,3h)。
实施例134
(r)-7-(4-甲基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用手性制备型hplc分离外消旋7-(4-甲基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
r-对映体：发现c21h23n3o2的ms为(m+h)+350.1。
实施例135
(s)-7-(4-甲基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
根据上述实施例制备化合物v-9。s-对映体：发现c21h23n3o2的ms为(m+h)+350.1。
实施例136
3-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
6-(4-(三氟甲氧基)苯基)色满-4-酮的合成。参见前面的suzuki反应条件。m/z＝309.0
3-(吡啶-2-基亚甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)色满-4-酮的合成。使400mg6-(4-(三氟甲氧基)苯基)色满-4-酮(1.3mmol,1.0eq)，150μl2-吡啶甲醛(1.6mmol,1.2eq)和130μl吡咯烷(1.6mmol,1.2eq)溶于10ml乙醇的溶液回流3h。浓缩反应物，并在用ea:hex洗脱的硅胶柱上纯化。收集到160mg黄色固体。m/z＝398.0。
3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)色满-4-酮的合成。在1atm氢气下搅拌150mg3-(吡啶-2-基亚甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)色满-4-酮(0.38mmol)溶于具有催化pd/c的20mletoh的溶液16h。通过硅藻土过滤反应物，并浓缩过滤物。在用ea:hex洗脱的硅胶柱上纯化过滤物。收集到85mg灰白色固体。m/z＝400。
3-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
实施例137
7-(4-(环丁基甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用2-(4-(环丁基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，根据实施例25制备化合物ii-144。发现c25h25n3o3的ms为(m+h)+416.221hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.78(d,j＝5.2hz,2h)，7.86(d,j＝2.0hz,1h)，7.72(dd,j＝2.4-8.4hz,1h)，7.54(d,j＝8.4hz,2h)，7.41(t,j＝5.2hz,1h)，7.09(d,j＝8.4hz,1h)，6.99(d,j＝8.8hz,2h)，4.97(s,2h)，4.48(t,j＝4.4hz,2h)，3.97(d,j＝6.8hz,2h)，3.74(t,j＝4.8hz,2h)，2.75-2.67(m,1h)，2.09-2.03(m,2h)，1.94-1.79(m,4h)。
实施例138
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶，根据实施例25制备化合物vi-24。
实施例139
7-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用2-甲基-4-(三氟甲基)苯基硼酸，根据实施例25制备化合物ii-145。发现c22h18f3n3o2ms的(m+h)+为414.32。
实施例140
7-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸，根据实施例25制备化合物ii-146。发现c22h18f3n3o3的ms为(m+h)+430.191hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.64(d,j＝2.4hz,1h)，7.48(dd,j＝2.4-8.4hz,1h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.31(d,j＝8.4hz,2h)，7.23(d,j＝8.8hz,1h)，7.11(d,j＝8.4hz,1h)，4.96(s,2h)，4.52(t,j＝4.4hz,2h)，3.78(t,j＝4.4hz,2h)，2.25(s,3h)。
实施例141
7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用4-(二氟甲基)苯基硼酸，根据实施例25制备化合物ii-157。发现c22h18f2n2o2的ms为(m+h)+381.201hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.54(s,1h)，8.02(s,1h)，7.85-7.80(m,4h)，7.65(d,j＝7.6hz,2h)，7.38-7.31(m,2h)，7.16(d,j＝8.0hz,1h)，7.08(t,j＝55.6hz,1h)，4.87(s,2h)，4.40(s,2h)，3.71(s,2h)。
实施例142
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶，根据实施例25制备化合物vi-25。
实施例143
7-(4-氯-3-氟苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用4-氯-3-氟苯基硼酸，根据实施例25制备化合物ii-158。发现c21h16clfn2o2的ms为(m+h)+383.171hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.60(d,j＝4.8hz,1h)，8.01(d,j＝7.2hz,1h)，7.94(d,j＝2.4hz,1h)，7.79(dd,j＝2.4-8.4hz,1h)，7.69(dd,j＝2.0-10.8hz,1h)，7.61-7.47(m,4h)，7.09(d,j＝8.4hz,1h)，4.90(s,2h)，4.36(t,j＝4.8hz,2h)，3.69(t,j＝4.8hz,2h)。
实施例144
7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，根据实施例25制备化合物ii-159。发现c22h18f2n2o3的ms为(m+h)+397.22。
实施例145
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶，根据实施例25制备化合物vi-26。发现c21h16f3n3o2的ms为(m+h)+400.21。
实施例146
7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑，根据实施例25制备化合物vi-27。
实施例147
7-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑，根据实施例25制备化合物vi-28。
实施例148
7-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑，根据实施例25制备化合物vi-29。
实施例149
7-(2-异丙基噻唑-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用2-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-噻唑，根据实施例25制备化合物vi-30。发现c21h21n3o2s的ms为(m+h)+380.201hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.53(d,j＝4.8hz,1h)，8.26(d,j＝2.0hz,1h)，8.01(dd,j＝2.0-8.8hz,1h)，7.94(s,1h)，7.78(t,j＝7.2hz,1h)，7.36-7.28(m,2h)，7.09(d,j＝8.0hz,1h)，4.85(s,2h)，4.36(t,j＝4.4hz,2h)，3.66(t,j＝4.8hz,2h)，1.36(d,j＝6.8hz,6h)。
实施例150
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(2,3,4-三氟苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用2,3,4-三氟苯基硼酸，根据实施例25制备化合物ii-162。发现c20h14f3n3o2的ms为(m+h)+386.14。
实施例151
7-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
物ii-163)
使用3,4-二氟苯基硼酸，根据实施例25制备化合物ii-163。发现c20h15f2n3o2的ms为(m+h)+368.15。
实施例152
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用2-溴-5-(三氟甲基)噻吩，根据实施例29制备化合物vi-31。发现c20h15f3n2o2s的ms为(m+h)+405.161hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.53(d,j＝4.8hz,1h)，8.02(d,j＝2.0hz,1h)，7.87-7.71(m,3h)，7.59(d,j＝3.2hz,1h)，7.37-7.28(m,2h)，7.13(d,j＝8.4hz,1h)，4.85(s,2h)，4.40(t,j＝4.8hz,2h)，3.70(t,j＝4.8hz,2h)。
实施例153
7-(5-环丙基噻吩-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用2-溴-5-环丙基噻吩，根据实施例29制备化合物vi-32。发现c22h20n2o2s的ms为(m+h)+377.181hnmr(400mhz,dmso-d6):1h-nmr(dmso)δ:8.53(d,j＝4.8hz,1h)，7.81-7.76(m,2h)，7.68(dd,j＝2.4-8.0hz,1h)，7.36-7.24(m,3h)，7.04(d,j＝8.4hz,1h)，6.80(d,j＝3.6hz,1h)，4.84(s,2h)，4.34(t,j＝5.2hz,2h)，3.66(t,j＝5.2hz,2h)，2.14-2.10(m,1h)，1.02-0.97(m,2h),0.71-0.67(m,2h)。
实施例154
7-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用4-溴-2-甲基噻唑，根据实施例29制备化合物vi-33。
实施例155
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
5-溴靛红酸酐(1g,4.13mmol)，n-苄基甘氨酸(0.628g,4.13mmol)和dmso(3ml)的混合物于200℃在微波中加热1小时。冷却以后，混合物用水稀释，滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，提供为灰白色粉末的4-苄基-7-溴-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
4-苄基-7-溴-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
1h-nmr(dmso)δ:10.61(s,1h)，8.13(d,j＝1.6hz,1h)，7.92(d,j＝8.4hz,3h)，7.11(d,j＝8.4hz,2h)，7.36-7.25(m,5h)，7.22(d,j＝8.4hz,1h)，4.79(s,2h)，3.92(s,2h)。ms:411(mh+)。
实施例156
4-苄基-1-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
在1个氮气压下将4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
1h-nmr(400mhz；cd3cn)δ8.16(d,1h,j＝2hz)，7.93(dd,1h,j＝8.4hz,2hz)，7.92(d,2h,j＝7.8hz)，7.82(d,2h,j＝7.8hz)，7.47(d,1h,j＝8.4hz)，4.98(d,1h,j＝15hz)，4.73(d,1h,j＝15hz)，4.10(d,1h,j＝15hz)，3.70(d,1h,j＝15hz)，3.37(s,3h)。19f-nmr(400mhz；cd3cn)δ-63.96(s,3f)。lcms(ei:70ev)447.1(m++na)，425.1(m++1)。
实施例157
(s)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
2-氨基-5-碘代苯甲酸(1.327g,5.05mmol)，4-三氟甲氧基硼酸(1.455g,7.07mmol,1.4equiv.)，pd(dppf)cl2·ch2cl2(183.0mg,0.252mmol,5mol％)和k2co3(1.604g,11.61mmol,2.3equiv.)在1个氮气压下溶于装在10mlsmith反应瓶中的h2o/甲苯/i-proh(2.5ml:5ml:2.5ml)混合物中，该反应瓶装备有搅拌棒。90℃加热混合物1小时。水溶液后处理并真空除去挥发性溶剂以后，使用etoac/己烷梯度作为洗脱液，通过自动硅胶柱层析纯化混合物。纯化提供了为无色粉末的想要的产物(4-氨基-4'-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酸，462.0mg)。
添加三乙胺(210μl,1.492mmol,d＝0.726g/cm3,0.96equiv.)到4-氨基-4'-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酸(462.0mg,1.554mmol)溶于装在圆底烧瓶中的ch2cl2(10ml)中的悬浮液中。烧瓶充有氮气，冷却到0℃，添加三光气(148.0mg,0.497mmol,0.32equiv.)溶于2mldcm中的溶液，接着添加n,n-二甲基-4-氨基吡啶(30mg,0.246mmol,25mol％)溶于ch2cl2(2ml)中的溶液。允许搅拌反应混合物2小时，然后用小部分的1nhcl淬灭。带有产生的沉淀的反应混合物过滤通过一次性过滤漏斗并风干，以提供为无色固体的想要的产物(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮,348.6mg)。
(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(348.6mg，1.077mmol)和k2co3(228mg,2.153mmol,2equiv.)置于0.5-2mlsmith反应瓶中。于环境温度添加dmf(3ml)和碘甲烷(101μl,d＝2.28,1.615mmol,1.5equiv.)到反应瓶中。混合物于室温搅拌过夜，然后过滤通过一次性过滤漏斗。获得的过滤物用水稀释以形成沉淀，在一次性过滤漏斗中收集沉淀并进行风干以提供为无色固体的想要的产物(1-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮,357.2mg)。
添加1-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(60mg,0.178mmol)和l-高丝氨酸(23.3mg,0.196mmol,1.1equiv.)到磁力搅拌的0.5-2mlsmith反应瓶中，该瓶中含有0.75ml冰乙酸。然后于130℃加热反应混合物2小时。然后真空除去过量的乙酸，残留物溶解于最小量的乙腈中，并通过反相制备型hplc进行纯化，在除去溶剂后提供为透明黄色薄膜的标题化合物(7.6mg)。
lcms(ei:70ev)459.1(m++na)，437.1(m++1)。
实施例158
1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
6-溴-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(5.0g,20.66mmol)，碘甲烷:(1.94ml,d＝2.28,4.4g,31.0mmol,1.5equiv.)和na2co3(4.38g,41.3mmol,2equiv.)置于圆底烧瓶中。于环境温度添加dmf(40ml)到烧瓶中。混合物于室温搅拌过夜，然后过滤通过玻璃过滤器。获得的过滤物用水稀释以形成沉淀。沉淀溶解于etoac中，溶液通过mgs(o)4进行干燥。在减压下除去溶剂。此时，由于转化率为～50％，添加k2co3(14.3g,103.3mmol,5equiv.)和碘甲烷(2.58ml,d＝2.28,41.3mmol,2.0equiv.)到粗材料溶于dmf的溶液中。30℃加热混合物以便反应能充分进行，然后过滤通过玻璃过滤器。获得的过滤物用水稀释以形成沉淀。形成的沉淀过滤通过玻璃过滤器以提供想要的产物(6-溴-1-甲基-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮)。该产物用于后续步骤而不需要进一步纯化。
6-溴-1-甲基-1h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(5.29g,20.66mmol)和甘氨酸(1.7g,22.73mmol,1.1equiv.)溶于装在圆底烧瓶中的acoh(100ml)中。在回流条件下加热混合物2小时。使用etoac/己烷梯度作为洗脱液，通过自动硅胶柱层析对混合物进行纯化。纯化提供了想要的产物(7-溴-1-甲基-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
7-溴-1-甲基-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
lcms(ei:70ev)373.1(m++na)，351.1(m++1)。
实施例159
1-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
lcms(ei:70ev)443.1(m++1)。
实施例160
1-甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
使用合适的起始材料，根据上述实施例制备化合物x-4。
实施例161
4-(4-(1h-吡唑-1-基)苄基)-1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
使用合适的起始材料，根据上述实施例制备化合物x-6。
实施例162
1-(4-甲氧基苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
7-溴-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
7-溴-1-甲基-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂
lcms(ei:70ev)479.1(m++na)，457.1(m++1)。
实施例163
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
在溶于二氯甲烷(100ml)的edci(5.2g,27.27mmol,1.2eq)存在下，添加苄基氨基乙醇(4.20g,27.27mmol,1.2eq)到2-溴-5-氟异烟酸(5g,22.72mmol)中，并室温搅拌4h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并浓缩(5.0g)。残留物(5.0g,14.16mmol)通过溶解于dmf(20ml)进行环化，添加氢化钠(1.2g,28mmol)并室温搅拌2h。反应混合物用dil.hcl中和，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速层析进行的纯化提供了4.4g环化产物。
在其他程序中解释的标准条件下，使用pd(dppf)进行suzuki偶联。质量(m+h)+415.1。cdcl3:8.46(s,1h)，8.28(s,1h)，8.05(d,j＝8.8hz,2h)，7.42-7.32(m,5h)，7.30(d,j＝8.0hz,2h)，4.86(s,2h)，4.31(t,j＝4hz,2h)，3.57(t,j＝4hz,2h)。
实施例164
4-(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
根据标准程序，使用氢化钠进行酰胺的烷基化以提供化合物xii-9。质量(m+h)+379.0。
实施例165
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-5。质量(m+h)+417.0。
实施例166
4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-10。质量(m+h)+446.1。cdcl3:8.55(s,1h)，8.41(s,1h)，8.22(s,1h)，7.97(d,j＝8.2hz,2h)，7.61(d,j＝2.8hz,2h)，7.30(d,j＝8.4hz,2h)，5.12(s,2h)，4.55(t,j＝4hz,2h)，4.03(s,3h)，3.89(t,j＝4hz,2h)。
实施例167
4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-8。质量(m+h)+431.1。cdcl3:8.54(d,j＝4.8hz,1h)，8.50(s,1h)，8.32(s,1h)，80.2(d,j＝8.8hz,2h)，7.29(d,j＝83.4hz,2h)，7.08(d,j＝5.2hz,1h)，5.05(s,2h)，4.72(t,j＝4.4hz,2h)，3.83(t,j＝4.4hz,2h)，2.52(s,3h)。
实施例168
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-11。质量(m+h)+434.0。cdcl3:8.42(s,1h)，8.30(d,j＝4.4hz,1h)，8.23(s,1h)，7.96(d,j＝8.4hz,2h)，7.37(t,j＝8.4hz,1h)，7.22(d,j＝8hz,2h)，7.21(d,j＝8.4hz,1h)，4.99(s,2h)，4.53(t,j＝4.4hz,2h)，3.78(t,j＝4hz,2h)。
实施例169
4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-14。质量(m+h)+447.1。
实施例170
4-苄基-9-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-165。质量(m+h)+432.1。cdcl3:7.80(s,1h)，7.53(d,j＝8.8hz,2h)，7.37(dd,j1＝2.4hz,j2＝11.2hz,1h)，7.31(d,j＝4hz,2h)，7.29-7.20(m,5h)，4.79(s,2h)，4.21(t,j＝5.2hz,2h)，3.47(t,j＝5.2hz,2h)。
实施例171
4-苄基-9-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-166。质量(m+h)+416.1。cdcl3:7.87(s,1h)，7.63(s,4h)，7.42(dd,j1＝1.6hz,j2＝10.8hz,1h)，7.32–7.24(m,5h)，4.79(s,2h)，4.22(t,j＝5.2hz,2h)，3.48(t,j＝5.2hz,2h)。
实施例172
4-苄基-8-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-167。质量(m+h)+432.1。cdcl3:8.07(d,j＝9.2hz,1h)，7.58(d,j＝7.6hz,2h)，7.40–7.32(m,5h)，7.28(d,j＝8.4hz,2h)，6.81(d,j＝11.2hz,1h)，4.84(s,2h)，4.24(t,j＝4.8hz,2h)，3.54(t,j＝4.8hz,2h)。
实施例173
4-苄基-8-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-168。质量(m+h)+416.1。cdcl3:8.11(d,j＝9.2hz,1h),7.74–7.64(m,4h),7.40–7.30(m,5h),6.83(d,j＝11.6hz,1h),4.85(s,2h),4.26(t,j＝4.8hz,2h),3.56(t,j＝4.8hz,2h)。
实施例174
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-2。质量(m+h)+415.1。cdcl3:8.09(d,j＝8.4hz,2h),7.79(d,j＝8.8hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.44-7.32(m,5h),7.30(d,j＝8hz,2h),4.91(s,2h),4.18(t,j＝5.2hz,2h),(t,j＝5.2hz,2h)。
实施例175
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-3。质量(m+h)+399.1。cdcl3:8.18(d,j＝8.4hz,2h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.71(d,j＝8hz,2h),7.48(d,j＝8hz,1h),7.46–7.30(m,5h),4.91(s,2h),4.20(t,j＝5.2hz,2h),3.54(t,j＝5.2hz,2h)。
实施例176
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-6。质量(m+h)+417.0。
实施例177
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xii-7。质量(m+h)+401.0。
实施例178
2,2,3,3-四氘-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
第1步：0℃缓慢添加boc2o(6.0g,27mmol)到2-氨基乙醇(2.0g,30mmol)溶于甲醇(50ml)的溶液中，并于室温搅拌反应混合物2h。浓缩反应混合物以除去甲醇，残留物溶解于乙酸乙酯中，有机层用盐水进行洗涤，通过硫酸钠干燥，并浓缩以获得boc保护的氨基乙醇(5.0g)，并直接用于下一步反应。
第2步：室温添加溶于甲苯的n-boc-2-乙醇胺(5g,30mmol)到dabco(5g,45mmol)溶于甲苯(50ml)的溶液中。反应混合物冷却到0℃，缓慢添加苯磺酰氯(5.8g,33mmol)，并于室温搅拌2h。添加水到反应混合物中，通过添加6nhcl调节混合物的ph到2～3。分离有机层，用水、碳酸氢钠、水和盐水进行洗涤。通过硫酸进行干燥并浓缩以提供油质产物(6.0g，70％收率，来自两个步骤)，其直接用于下一步。
第3步：添加5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(3g,13mmol)到保护的氨基乙醇(6g,19.5mmol)溶于dmf(20ml)的溶液中，接着添加碳酸钾(3.58g,26mmol)，并于70℃加热4h。蒸馏掉溶剂，残留物用乙酸乙酯处理。有机层用水、盐水洗涤，并浓缩以提供油状产物(4g,81％)，该产物直接用于下一步骤。
第4步：室温添加溶于甲醇的hcl(2ml溶于10ml)到溶于甲醇(10ml)的上述油状产物中，并70℃加热2h。蒸馏掉溶剂，残留物用乙醚处理，过滤沉淀。获得的产物(2.5g,85％)用于环化步骤。
第5步：添加三乙胺(4ml,36mmol)到溶于甲苯(10ml)的上述产物(2.5g,9mmol)中，并于105℃加热48h，直到lc-ms没有起始材料。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，分离有机层。添加水到有机层，并用6nhcl处理以调节ph2。有机物用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷处理，并过滤得到产物178-a(2.0g,90％收率)。
suzuki：添加溶剂(60ml,甲苯/异丙醇/水:2/1/1)到装在圆底烧瓶中的溴化物178-a(2g,8.16mmol,1eq)，硼酸178-b(2.5g,12.2mmol,1.5eq)和碳酸钾(3.4g,24.48mol,3eq)中，并在氮气下搅拌10min。添加钯催化剂pd(dppf)cl2(142mg,0.16mmol,0.02eq)到上述溶液中，并于85℃加热2h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离有机层，过滤有机层通过硅藻土和硅胶塞，并浓缩。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，在硅胶上进行柱纯化提供了178-c(2g,75％收率)。
烷基化：室温缓慢添加nah(60％分散于油中)(600mg,25mmol,4eq.)到178-c(2g,6.12mmol,1eq.)氯甲基嘧啶178-d(1.5g,9.17mmol,1.5eq.)溶于dmf(10ml)的溶液中(轻微放热)，并室温搅拌30min。用几滴hcl处理反应混合物，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水进行处理。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，在硅胶上进行柱纯化提供了化合物ii-174(1.8g,70％收率)。质量(m+h)+420.1。cdcl3:8.65(d,j＝5.2hz,2h),8.10(s,1h),7.58–7.50(m,3h),7.18(d,j＝8hz,2h),7.14(t,j＝5.2hz,1h),7.02(d,j＝8.4hz,1h),5.02(s,2h)。
实施例179
4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用3-(溴甲基)-3甲基氧杂环丁烷，根据实施例25制备4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
1h-nmr(400mhz,dmso)1.305(s,3h),3.618-3.643(m,2h),3.750(s,2h),4.183-4.198(d,2h,j＝6hz),4.346-4.322(t,2h,j,＝4.8hz),4.563-4.577(d,2h,j,＝5.6hz),7.109-7.131(d,1h,j＝8.8hz),7.413-7.433(s,2h,j＝8hz),7.752-7.786(m,3h),7.878-7.883(d,1h,j＝2hz),msm/z407.1(m+)。
实施例180
4-((3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用甲磺酸(3-(溴甲基)氧杂环丁-3-基)甲酯，根据实施例25制备化合物180-a和化合物ii-108。
实施例181
4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用1-(2-溴乙基)吡咯烷-2-酮，根据实施例25制备化合物ii-116。
实施例182
7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
40-b(0.405mmol)，碳酸钾(111mmol)和氯化钯dppf催化剂(0.05mmol)合并到甲苯(3ml)，异丙醇(1ml)和水(1ml)的混合物中。得到的悬浮液于85℃加热2h。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，过滤通过硅藻土。用水洗涤过滤物。通过制备型hplc和制备型tlc纯化有机层，提供化合物vi-7。
实施例183
1-(4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-109。
实施例184
n-(2-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-111。
实施例185
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物vi-14。msm/z432.2(m+)。
实施例186
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(2-(2,2,2-三氟乙基氨基)嘧啶-5-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物vi-15。
实施例187
7-(6-吗啉代吡啶-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物vi-16。
实施例188
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
ii-74(1.04mmol)和nah(3.13mmol)在氮气下于0℃在thf(6ml)中进行搅拌。逐滴添加溴乙腈。使得到的反应混合物在2小时的时间内缓慢升温到室温，该时间以后用水淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷提取。有机层通过制备型hplc进行纯化以提供188-a。
188-a(0.635mmol)溶于thf:meoh(4:6ml)的混合物。氮气下添加氯化钴(2.49mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.26mmol)到上述混合物中，接着添加氢硼化钠(0.762mmol)。得到的混合物于环境温度搅拌过夜。混合物过滤通过硅藻土，并用meoh/h2o的9:1混合物进行洗涤。用饱和的nahco3洗涤过滤物，然后用乙酸乙酯萃取。通过na2s(o)4干燥有机层并浓缩以提供为油的188-b，其用于制备188-c而不需要进一步纯化。
188-b(200mg)与tfa(9ml)andh2o(1ml)合并，并在氮气下搅拌2小时。浓缩反应混合物并用于制备化合物ii-178而不需要进一步纯化。
188-c(25mg)溶于二氯甲烷(3ml)的溶液在冰浴中冷却。添加三乙胺(0.1ml)到该溶液中，接着添加乙基磺酰氯(0.05ml)。反应混合物在冷冻条件下搅拌2小时，然后用水淬灭。用二氯甲烷提取混合物，并通过制备型hplc进行纯化以提供化合物ii-178。msm/z459.1(m+)。
实施例189
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-179。msm/z471.1(m+)。
实施例190
4-氟-n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-181。msm/z525.1(m+)。
实施例191
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-183。msm/z499.1(m+)。
实施例192
1-甲基-n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-184。msm/z511.1(m+)。
实施例193
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-177。msm/z507.1(m+)。
实施例194
n-甲基-n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用碘甲烷和化合物ii-177，根据实施例25制备化合物ii-182。
实施例195
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
188-c(0.054mmol)溶解于dmf(3ml)中，接着添加hatu和dipea。得到的混合物于室温搅拌3小时，然后添加水，并用二氯甲烷萃取。有机物通过制备型hplc进行纯化以提供化合物ii-185。
实施例196
4-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-68。msm/z446.1(m+h)。
实施例197
4-(吡啶-4-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-67。msm/z415.1(m+h)。
实施例198
4-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-65。msm/z450.0(m+h)。
实施例199
4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-64。msm/z418.1(m+h)。
实施例200
4-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-46。msm/z338.1(m+h)。
实施例201
4-(3,4-二氟苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-45。msm/z450.1(m+h)。
实施例202
4-((5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-41。msm/z482.1(m+h)。
实施例203
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-16。msm/z483.1(m+h)。
实施例204
4-(2-甲氧基乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-11。msm/z382.1(m+h)。
实施例205
4-(2,2-二氟乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-6。msm/z388.1(m+h)。
实施例206
4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-5。msm/z472.1(m+h)。
实施例207
7-(4-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-104。msm/z350.1(m+h)。
实施例208
7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-106。msm/z448.1(m+h)。
实施例209
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-107。msm/z430.1(m+h)。
实施例210
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-115。msm/z561.1(m+h)。
实施例211
4-((4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-125。msm/z485.1(m+h)。
实施例212
4-((4-吗啉代嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-133。msm/z501.1(m+h)。
实施例213
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-134。1h-nmr(cd3od)δ8.01(d,1h,j＝2.4hz),7.72-7.78(m,3h),7.31-7.42(m,7h),7.14(d,1h,j＝8.0hz),4.85(s,2h),4.25(t,2h,j＝5.0hz),3.60(t,2h,j＝5.4hz)；msm/z414.1(m+h)。
实施例214
4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-137。1h-nmr(cd3od)δ8.41(d,1h,j＝6.0hz),8.01(d,1h,j＝2.4hz),7.77(dd,1h,j＝8.8,2.4hz),7.71(d,2h,j＝8.4hz),7.35(d,2h,j＝8.0hz),7.17(d,1h,j＝8.0hz),6.75(d,1h,j＝6.0hz),4.97(s,2h),4.58(t,2h,j＝4.8hz),3.95(s,3h),3.84(t,2h,j＝5.2hz)；msm/z446.1(m+h)。
实施例215
4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-138。1h-nmr(cd3od)δ8.59(d,1h,j＝5.2hz),8.02(d,1h,j＝2.4hz),7.76(dd,1h,j＝8.4,2.4hz),7.71(d,2h,j＝8.4hz),7.34(d,2h,j＝8.0hz),7.28(d,1h,j＝5.2hz),7.16(d,1h,j＝8.4hz),5.03(s,2h),4.59(t,2h,j＝5.0hz),3.83(t,2h,j＝5.0hz)),2.53(s,3h)；msm/z430.1(m+h)。
实施例216
4-((4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-139。1h-nmr(cd3od)δ8.10(d,1h,j＝7.2hz),7.98(d,1h,j＝2.4hz),7.81(dd,1h,j＝8.4,2.4hz),7.71(d,2h,j＝9.2hz),7.35(d,2h,j＝8.0hz),7.20(d,1h,j＝8.8hz),7.01(d,1h,j＝7.6hz),4.91(s,2h),4.56(t,2h,j＝5.0hz),4.01(br,2h),3.88(t,2h,j＝4.8hz)),3.73(br,2h),1.59-1.73(m,6h)；msm/z499.2(m+h)。
实施例217
4-((4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-140。1h-nmr(cd3od)δ8.14(d,1h,j＝7.2hz),7.99(d,1h,j＝2.4hz),7.81(dd,1h,j＝8.0,2.4hz),7.70(d,2h,j＝9.2hz),7.35(d,2h,j＝8.4hz),7.19(d,1h,j＝8.4hz),6.93(d,1h,j＝7.2hz),4.93(s,2h),4.59(t,2h,j＝5.0hz),3.90(t,2h,j＝5.0hz)),3.30(s,6h)；msm/z459.1(m+h)。
实施例218
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-141。1h-nmr(cd3od)δ8.08(d,1h,j＝2.4hz),7.79-7.84(m,3h),7.74(d,2h,j＝8.4hz),7.29-7.41(m,5h),7.15(d,1h,j＝8.4hz),4.86(s,2h),4.26(t,2h,j＝5.2hz),3.60(t,2h,j＝5.2hz)；msm/z398.1(m+h)。
实施例219
4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-143。1h-nmr(cd3od)δ8.23(d,1h,j＝5.6hz),8.00(d,1h,j＝2.8hz),7.92(d,1h,j＝8.4hz),7.77(dd,1h,j＝8.4,2.4hz),7.68-7.71(m,3h),7.34(d,2h,j＝8.0hz),7.15(d,1h,j＝8.8hz),5.03(s,2h),4.45(t,2h,j＝4.8hz),4.05(s,3h),3.82(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z445.1(m+h)。
实施例220
4-((1-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-147。1h-nmr(cd3od)δ8.01(dd,2h,j＝9.4,2.6hz),7.76(dd,1h,j＝8.2,2.6hz),7.72(d,2h,j＝8.8hz),7.73-7.76(m,2h),7.13(d,1h,j＝8.4hz),6.54(d,1h,j＝2.4hz),4.88(s,2h),4.35(t,2h,j＝5.0hz),3.69(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z454.0(m+h)。
实施例221
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-148。msm/z494.0(m+na)。
实施例222
4-((1-环戊基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-152。msm/z472.1(m+h)。
实施例223
4-((1-乙基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-153。1h-nmr(cd3od)δ7.99(d,1h,j＝2.4hz),7.71-7.76(m,3h),7.61(d,1h,j＝2.4hz),7.35(d,2h,j＝8.0hz),7.12(d,1h,j＝8.4hz),6.31(d,1h,j＝2.4hz),4.82(s,2h),4.29(t,2h,j＝5.0hz),4.17(q,2h,j＝7.2hz),3.64(t,2h,j＝7.4hz),1.45(t,3h,j＝7.4hz)；msm/z432.1(m+h)。
实施例224
4-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-154。msm/z418.1(m+h)。
实施例225
4-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-155。1h-nmr(cd3od)δ7.98(d,1h,j＝2.4hz),7.76(dd,1h,j＝8.2,2.6hz),7.71(d,2h,j＝8.4hz),7.61(s,1h),7.34-7.37(m,3h),7.11(d,1h,j＝8.8hz),5.83(s,2h),4.21(t,2h,j＝5.0hz),3.76(t,2h,j＝5.0hz),2.09(s,3h)；msm/z418.1(m+h)。
实施例226
4-((4-氯-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-156。1h-nmr(cd3od)δ7.99(d,1h,j＝2.4hz),7.91(s,1h),7.77(dd,1h,j＝8.4,2.4hz),7.71(d,2h,j＝8.8hz),7.52(s,1h),7.35(d,2h,j＝8.0hz),7.13(d,1h,j＝8.8hz),5.85(s,2h),4.29(t,2h,j＝5.0hz),3.81(t,2h,j＝5.2hz)；msm/z438.0(m+h)。
实施例227
4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-160。1h-nmr(cd3od)δ7.98(d,1h,j＝2.8hz),7.67-7.76(m,4h),7.53(s,1h),7.35(d,2h,j＝8.0hz),7.12(d,1h,j＝8.0hz),4.69(s,2h),4.31(t,2h,j＝5.2hz),3.87(s,3h),3.62(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z418.1(m+h)。
实施例228
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-164。1h-nmr(cd3od)δ8.37(d,1h,j＝4.8hz),8.00(d,1h,j＝2.4hz),7.76(dd,1h,j＝8.0,2.4hz),7.72(d,2h,j＝8.8hz),7.61(t,1h,j＝9.2hz),7.38-7.42(m,1h),7.34(d,2h,j＝8.0hz),7.14(d,1h,j＝8.0hz),5.07(s,2h),4.45(t,2h,j＝4.8hz),3.78(t,2h,j＝4.8hz)；msm/z433.1(m+h)。
实施例229
7-(4-氯-3-氟苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-169。1h-nmr(cd3od)δ8.35(d,1h,j＝5.2hz),8.00(s,1h),7.76(d,1h,j＝8.4hz),7.61(t,1h,j＝9.2hz),7.51-7.55(m,2h),7.38-7.46(m,2h),7.14(d,1h,j＝8.0hz),5.07(s,2h),4.46(t,2h,j＝4.8hz),3.78(t,2h,j＝4.8hz)；msm/z401.1(m+h)。
实施例230
7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-170。1h-nmr(cd3od)δ8.37(d,1h,j＝4.8hz),7.99(s,1h),7.70-7.74(m,2h),7.53-7.63(m,3h),7.38-7.42(m,1h),7.17(d,1h,j＝8.4hz),5.07(s,2h),4.49(t,2h,j＝5.0hz),3.80(t,2h,j＝4.8hz)；msm/z435.1(m+h)。
实施例231
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-176。1h-nmr(cd3od)δ8.36(d,1h,j＝4.4hz),8.06(s,1h),7.71-7.81(m,3h),7.72(d,2h,j＝8.0hz),7.60(t,1h,j＝9.0hz),7.37-7.41(m,1h),7.15(d,1h,j＝8.4hz),5.06(s,2h),4.46(t,2h,j＝5.0hz),3.78(t,2h,j＝4.8hz)；msm/z417.1(m+h)。
实施例232
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xiii-1。msm/z431.1(m+h)。
实施例233
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
把溶于甲苯(3.5ml)的233-a(70mg,0.21mmol)，4-(三氟甲氧基)苯酚(45mg,0.252mmol)，k3po4(134mg,0.63mmol)，pd(oac)2(3％)和二叔丁基(2’4’6’-三异丙基联苯-2-基)膦(6％)于140℃在微波中放置20min。反应混合物用etoac稀释，过滤通过硅藻土，并用etoac洗涤。浓缩过滤物，并通过制备型hplc接着通过制备型-tlc(etoac)进行纯化，以提供化合物xiii-2(1.8mg)。msm/z432.1(m+h)。
实施例234
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xiii-3。msm/z415.1(m+h)。
实施例235
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
把溶于甲苯(3.5ml)中的235-a(70mg,0.21mmol)，4-(三氟甲氧基)苯胺(45mg,0.252mmol)，naotbu(40mg,0.42mmol)，pd2(dba)3(3％)和(r)-binap(6％)于130℃在微波中放置10min。反应混合物用etoac稀释，过滤通过硅藻土，并用etoac洗涤。浓缩过滤物，并通过制备型hplc进行纯化，以提供化合物xiii-4(22.8mg)。
1h-nmr(cd3od)δ8.66(d,1h,j＝5.2hz),8.23(t,1h,j＝8.0hz),7.78(d,1h,j＝8.0hz),7.68(t,1h,j＝6.4hz),7.41(s,1h),7.22-7.40(m,1h),7.06-7.13(m,4h),7.01(d,1h,j＝8.8hz),5.04(s,2h),4.33(t,2h,j＝5.0hz),3.74(t,2h,j＝5.4hz)；msm/z430.1(m+h)。
实施例236
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xiii-6。1h-nmr(cd3od)δ8.52(d,1h,j＝5.2hz),7.84(t,1h,j＝7.6hz),7.44-7.50(m,4h),7.29-7.36(m,2h),7.10(d,2h,j＝8.0hz),7.03(d,1h,j＝8.8hz),4.94(s,2h),4.29(t,2h,j＝5.2hz),3.68(t,2h,j＝5.6hz)；msm/z414.1(m+h)。
实施例237
7-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xiii-10。msm/z445.1(m+h)。
实施例238
7-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物xiii-12。msm/z444.1(m+h)。
实施例239
5-苄基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-4h-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
239-a(0.100g,0.244mmol)，2,2-二甲氧基乙胺(1ml,9.3mmol)混合到一起，于100℃搅拌得到的混合物4小时。当反应物冷却下来时，逐滴添加水，直到沉淀完成。通过过滤收集沉淀物，并用水洗涤以提供239-b(0.111g,92％)，msm/z:498(m+h)+。
添加239-b(0.104g,0.209mmol)，ppts(0.525g,2.09mmol)到甲苯(5ml)中。于120℃搅拌得到的混合物过夜，浓缩并通过制备型hplc进行纯化以提供化合物x-12(0.013g,14％)。msm/z:434(mh+)。
实施例240
n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据实施例188和195制备化合物ii-192。msm/z473.1(m+)。
实施例241
7-(5-环丙基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物vi-36。1h-nmr(dmso)δ8.77(d,2h,j＝5.2hz),7.79(d,1h,j＝2.4hz),7.68(dd,1h,j＝8.2,2.6hz),7.40(t,1h,j＝5.0hz),7.22(d,1h,j＝3.2hz),7.04(d,1h,j＝8.8hz),6.78-6.79(m,1h),4.95(s,2h),4.47(t,2h,j＝5.0hz),3.73(t,2h,j＝5.0hz),2.07-2.13(m,1h),0.96-1.00(m,2h),0.66-0.70(m,2h)；msm/z378(m+h)。
实施例242
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物vi-37。1h-nmr(dmso)δ8.70(d,2h,j＝5.2hz),7.72(d,1h,j＝2.4hz),7.61(dd,1h,j＝8.2,2.6hz),7.30(t,1h,j＝5.0hz),7.12(d,1h,j＝3.2hz),7.01(d,1h,j＝8.8hz),6.72-6.75(m,1h),4.91(s,2h),4.42(t,2h,j＝5.0hz),3.71(t,2h,j＝5.0hz),2.07-2.11(m,1h),0.94-1.1(m,2h),0.64-0.69(m,2h)；msm/z406(m+h)。
实施例243
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物viii-8。1h-nmr(cd3od)δ8.74(d,2h,j＝4.8hz),7.51-7.54(m,3h),7.33-7.37(m,3h),7.26(dd,1h,j＝8.2,2.2hz),6.94(d,1h,j＝8.0hz),5.02(s,2h),4.45(t,2h,j＝5.2hz),3.72(t,2h,j＝5.2hz),2.91-3.00(m,4h)；msm/z428.1(m+h)。
实施例244
4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物viii-9。1h-nmr(cd3od)δ8.34(d,1h,j＝5.2hz),7.50-7.60(m,4h),7.33-7.40(m,3h),7.25(dd,1h,j＝8.4,2.4hz),6.92(d,1h,j＝8.0hz),5.01(d,2h,j＝1.6hz),4.32(t,2h,j＝5.2hz),3.66(t,2h,j＝5.2hz),2.90-3.00(m,4h)；msm/z445.1(m+h)。
实施例245
7-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-193。1h-nmr(cd3od)δ8.77(d,2h,j＝5.2hz),7.97(d,1h,j＝2.0hz),7.73(dd,1h,j＝8.8,2.4hz),7.61(dd,2h,j＝6.8,2.0hz),7.38(t,1h,j＝4.8hz),7.02-7.14(m,7h),5.07(s,2h),4.56(t,2h,j＝5.0hz),3.82(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z442.1(m+h)。
实施例246
7-(4-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-194。1h-nmr(cd3od)δ8.77(d,2h,j＝5.2hz),7.97(d,1h,j＝2.4hz),7.74(dd,1h,j＝8.6,2.6hz),7.61(dd,2h,j＝6.8,2.4hz),7.35-7.39(m,3h),7.10-7.15(m,2h),7.01-7.06(m,4h),5.07(s,2h),4.56(t,2h,j＝5.2hz),3.82(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z424.1(m+h)。
实施例247
7-(3-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-195。1h-nmr(cd3od)δ8.76(d,2h,j＝5.2hz),7.96(d,1h,j＝2.4hz),7.71(dd,1h,j＝8.2,2.6hz),7.34-7.44(m,5h),7.23(t,1h,j＝2.0hz),7.10-7.14(m,2h),7.02-7.04(m,2h),6.93-6.96(m,1h),5.06(s,2h),4.56(t,2h,j＝5.0hz),3.81(t,2h,j＝5.2hz)；msm/z424.1(m+h)。
实施例248
(e)-4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物viii-10。msm/z424.1(m+h)。
实施例249
4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物viii-11。1h-nmr(cd3od)δ7.53-7.54(m,3h),7.26-7.37(m,8h),6.93(d,1h,j＝8.0hz),4.82(s,2h),4.16(t,2h,j＝5.2hz),3.49(t,2h,j＝5.2hz),2.95-3.02(m,4h)；msm/z426.1(m+h)。
实施例250
4-(3-(氮杂环丁-1-基磺酰基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
普通的烷基化过程以后，从化合物250-a和磺内酯250-b合成化合物250-c。于60℃用亚硫酰氯处理化合物250-c(84mg,0.19mmol)过夜。浓缩得到的混合物以提供粗混合物250-d，其用氮杂环丁烷(26μl,2eq)和三乙胺(250μl)溶于dcm中的溶液处理，室温搅拌得到的混合物几小时，浓缩，并用hplc纯化以提供化合物ii-191(42mg)。msm/z:485(mh+)。
实施例251
n-环丙基-3-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备化合物ii-190。msm/z:485(mh+)。
使用合适的起始材料，根据本文公开的实施例制备以下化合物：
4-(2,2,2-三氟乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2s,11ar)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(r)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(r)-6-氧代-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(s)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(s)-6-氧代-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(2r,11ar)-2-(嘧啶-2-基氨基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-((1-苯基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2s,11as)-2-(嘧啶-2-基氨基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(2-(2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-基)乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2r,11ar)-2-(二乙基氨基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(2s,11as)-2-(二乙基氨基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(2r,11ar)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(2r,11ar)-5-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5,11,11a-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-((5-(嘧啶-2-基)异噁唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
3-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2s,11as)-5-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5,11,11a-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
4-((3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(2r,11as)-2-羟基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(r)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
(s)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂
8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢苯并[f][1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]氧氮杂
2-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(2-羟基乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-3-异丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-3-异丙基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(s)-3-异丙基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(s)-2-(2,2,2-三氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
7-(4-吗啉代苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(s)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-叔丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(r)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-((5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-环戊烯基-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(4,4-二甲基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(双环[3.1.1]庚-2-烯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(6-氟吡啶-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(1-(环丙烷羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(嘧啶-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(环丙基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
环丙基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1h-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
(3-甲基-1h-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
1-吗啉代-2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(吡咯烷-1-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(吡咯烷-1-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(5-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苄基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苄基氨基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(5-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
7a-(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
n-(5-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
实施例252
制备含有下列成分的明胶硬胶囊：
混合上述成分并填充到明胶硬胶囊中。
实施例253
使用下列成分制备片剂：
混合上述成分并压缩以形成片剂。
实施例254
制备含有下列成分的干粉末吸入剂：
成分重量％
活性成分5
乳糖95
混合活性成分与乳糖，并添加该混合物到干粉末吸入用具中。
实施例255
如下制备片剂，各含有30mg活性成分：
将活性成分、淀粉和纤维素通过no.20目u.s.筛，并彻底混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合，然后通过16目u.s.筛。于50℃到60℃干燥这样产生的颗粒，并通过16目u.s.筛。然后将之前通过no.30目u.s.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中，混合后，在压片机上压制，以产生每片重120mg的片剂。
实施例256
如下制得各自含有25mg活性成分的栓剂：
成分含量
活性成分25mg
饱和脂肪酸甘油酯至2,000mg
将活性成分通过no.60目u.s.筛，并且悬浮于之前使用最小必要热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入额定2.0g容量的栓剂模具中，并使其冷却。
实施例257
如下制得各自含有50mg活性成分/5.0ml剂量的悬浮剂：
将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过no.10目u.s.筛，然后与之前在水中形成的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、香精和色素，边搅拌边加入。然后加入足量的水，以产生所需的体积。
实施例258
如下制备皮下制剂：
成分含量
活性成分5.0mg
玉米油1.0ml
实施例259
制备具有以下组成的注射制剂：
实施例260
制备具有以下组成的局部制剂：
将所有以上成分(除了水)合并并边搅拌边加热至60℃。然后在60℃下边强烈搅拌边加入足量的水，将成分乳化，然后加入水q.s.至100g。
实施例261
持续释放组合物
如下制备本发明的持续释放制剂：将化合物与ph-依赖性粘合剂和任何可选的赋形剂彻底混合(干混)。然后将干混的混合物在强碱水溶液的存在下制成颗粒，将所述强碱喷在混合的粉末上。将颗粒干燥、筛选、与可选的润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合，并压片。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)溶于水(可选含有多达25％的水混溶性溶剂，如低级醇)的水溶液。
将所得到的片剂覆盖可选的成膜剂，用于识别、遮掩味道的目的并且用于提高吞咽的容易性。成膜剂通常将以片剂重量的2％至4％范围的含量存在。合适的成膜剂是本领域公知的，并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-
压制的片剂优选具有足以经受8kp压力的硬度。片剂大小主要取决于片剂中化合物的含量。片剂将包括300至1100mg化合物游离碱。优选，片剂将包括含量为400-600mg，650-850mg和900-1100mg的化合物游离碱。
为了影响溶解速率，控制含化合物粉末湿混(wetmixed)过程中的时间。优选，总粉末混合时间，即，粉末暴露于氢氧化钠溶液过程中的时间，将为1至10分钟，并且优选2至5分钟。造粒后，从造粒机中取出颗粒，并且放入流化床干燥机中，用于在约60℃下干燥。
实施例262
使用本文中描述的方法和本领域中公知的那些方法在以下实施例中实施活性测试。
钠电流筛选试验：
晚钠电流(lateina)和峰钠电流(peakina)试验在自动的电生理学平台，qpatch16x(sophionbioscience，哥本哈根，丹麦)上进行，其使用全细胞膜片钳技术来测量一次通过多达16个细胞的细胞膜的电流。该试验使用购自millipore(billerica，ma)的异源表达野生型人心脏钠通道hnav1.5的hek293(人胚肾)细胞系。没有β-亚基与na通道α-亚基一起共表达。细胞用标准组织培养程序维持，且用培养基中的400μg/ml遗传霉素维持稳定的通道表达。将分离用于qpatch上的细胞在detachin1x(genlantis，圣地亚哥，usa)中于37℃下孵育5分钟，以确保80-90％的细胞是单个的而非细胞簇的一部分。实验在23-25℃下进行。
对于晚ina(lateina)和峰ina(peakina)试验，串联电阻补偿设定为100％，并且自动地进行串联电阻和全细胞补偿。电流在25khz下数字化，并且对于晚和峰ina试验分别在12khz和10khz下低通过滤。通过开放钠通道的电流被自动记录且储存于sophionbioscienceoracle数据库(sophionbioscience，哥本哈根，丹麦)中。使用qpatch试验和数据软件进行分析，且在excel中编辑数据。
常规地通过gilead样品库在塑料瓶中制得二甲亚砜(dmso)中的10mm化合物储液。在一些情况下，当化合物不溶于dmso中时，它们在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。用于筛选晚ina的胞外溶液由以下物质组成：140mmnacl、4mmkcl、1.8mmcacl2、0.75mmmgcl2和5mmhepes，利用naoh调节ph至7.4。对于晚ina和峰ina试验，用于灌注到细胞内部的胞内溶液含有：120mmcsf、20mmcscl、5mmegta、5mmhepes，且用csoh调节ph至7.4。化合物在玻璃小瓶中在胞外溶液中稀释至1μm，接着在利用机器人添加至细胞之前转移至玻璃孔板中。在晚ina和峰ina试验的每个实验结束时用于测量基线电流的0mmna胞外溶液(0na-ecf)含有：140mmn-甲基-d-葡萄糖胺；4mmkcl；1.8mmcacl2；0.75mmmgcl2；5mmhepes，且用hcl调节ph至7.4。
晚ina筛选试验：
对于晚ina试验，通过使细胞膜从-120mv的保持电位(holdingpotential)去极化至-20mv持续250毫秒(ms)，每10秒(0.1hz)将钠通道活化。应答-20mv电压阶跃，典型的hnav1.5钠电流迅速地活化成峰负电流，然后在3-4ms内接近完全失活。
测试所有的化合物以确定它们在阻断晚钠电流中的活性。通过将10μm七氟菊酯(tefluthrin)(拟除虫菊酯(pyrethroid))加入胞外溶液中产生晚ina，同时记录na电流。为了证实使用自动化筛选方法观察到的晚ina的阻断，使用了第二种晚ina增强剂(atx-ii)和手动膜片钳方法。atx-ii和七氟菊酯占据截然不同的、非重叠的结合位点，并且不同地改变na+通道功能，以提高晚ina。迄今为止，已经发现测试的所有化合物能够抑制由任一种晚ina增强剂引起的增强晚ina。为了筛选的目的，将晚ina定义为在步进(stepping)至-20mv以活化钠通道之后在225ms至250ms之间的平均电流。在建立全细胞记录配置后，在16-17分钟内向每个孔4次加入晚ina激活剂，使得na电流的晚成分达到稳定值。然后在晚ina激活剂存在下加入化合物(典型地以1μm)，在7或8分钟的期间内加入3次。在暴露于第三次化合物添加的结束时进行测量，并且在两次添加0na-ecf后从胞外溶液中去除所有na+时将数值标准化至电流水平。
结果报告为晚ina的阻断百分比。在以上公开的用10μm七氟菊酯激活晚ina的试验中测试时，例如化合物ii-105将晚钠电流抑制(或降低)了45％(对于其他化合物数据，参见表1)。心脏同种型hnav1.5的晚ina抑制支持使用本发明的化合物用于治疗房性心律失常、室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变异型)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压和间歇性跛行。
峰ina筛选试验：
还在几个其他试验中评估了化合物的效果，包括它们对峰ina的效果。降低晚和峰ina的测试化合物的浓度之间的良好分离有益于分离所期望的效果，以降低来自不需要作用的晚ina-诱导的电和机械功能障碍，以降低峰ina，其可以导致心脏中电激发传导的减缓或阻断。通式i的化合物避免峰ina的显著阻断。由于本文中所用的细胞中的峰ina非常大，在记录中引入了人工干预，在该浴(bath)中的na+浓度可以降低至20mm，并且添加非渗透的阳离子以补偿na+，所述na+被去除以保持溶液的渗透性和离子强度(参见以下溶液详细内容)。在通过测试化合物测定峰电流的％阻断前，峰ina的分析通常需要衰减(rundown)的校正。
开发分开的峰ina筛选试验，用来在低和高刺激频率两种情况下评估化合物对峰ina的效果，目的是发现对于晚ina的阻断具有高度选择性，但并不阻断峰ina的化合物。使用0.1hz的低刺激频率来确定当在静止(关闭)状态下通道花费大部分时间时，测试化合物的作用，并且提供有关补剂阻断(tb)的信息。使用较高刺激频率(3hz)来测量活化和非活化状态下花费较多时间时通道的阻断，并提供使用依赖性阻断(udb)的测量。使用依赖性阻断指的是随着增加的通道激活频率阻断的累积。随着刺激频率从0.1增至1-5hz(在正常心脏或心动过速过程中遇到的频率)，本发明化合物对心脏峰ina的阻断提高。因此，预期在高的心率下，如在心动过速过程中的那些，本发明化合物引起的峰ina的降低将比正常心率下的更高。因此，本发明的化合物可以降低由于晚ina以及心律不齐的心肌中(尤其是在局部缺血过程中)的异常电活动和电传导引起的na+和ca2+负荷。
选择-100mv保持电位和3hz刺激频率，使得在试验条件下，基准化合物可以具有较小的但可检测的效果，可以使新化合物与基准化合物直接进行比较。用于筛选峰ina的胞外溶液由以下物质组成：20mmnacl、120mmn-甲基-d-葡萄糖胺、4mmkcl、1.8mmcacl2、0.75mmmgcl2和5mmhepes，利用hcl调节ph至7.4。用于峰ina试验的胞外溶液与以上对晚ina试验列出的相同(参见上文)。
对于峰ina试验，通过将细胞膜从-100mv的保持电位去极化至0mv持续20毫秒来活化na+通道。建立全细胞记录配置后，以低频率刺激(0.1hz)刺激通道开放7分钟，使得可以监控记录并评估记录稳定的程度。在该稳定期之后，刺激频率增至3hz持续2分钟，然后返回至0.1hz。因为3hz刺激引起峰电流小幅降低，甚至在化合物不存在的情况下，当不存在化合物时，将这个内部对照用于每个细胞，用来校正当化合物存在时来自3hz刺激的结果。在对照条件下的3hz刺激之后，在添加化合物之前，使细胞恢复200秒。以60秒间隔添加1或3μm的测试化合物3次(根据1μm的晚ina的％阻断)，同时在0.1hz下刺激通道开放以监测tb的进展。第三次添加化合物之后，给予320秒等待期，允许在3hz刺激的第二周期开始之前达到平衡。在3hz刺激第二周期之前测量tb。通过结合峰ina的衰减校正来分析tb和udb两者，并且通过在化合物不存在的情况下补偿刺激方案对峰ina较小的使用依赖性作用来计算udb。化合物ii-105呈现出9％的峰inatb和11％的峰inaudb，两者都是在1μm下测量的。
上述数据证明了与峰ina相比，化合物ii-105阻断晚ina的选择性(对于峰inatb为45％比9％；对于峰inaudb为45％比11％)，并且表明化合物ii-105应当显示出在有效阻断晚ina的浓度下对通过心脏的传导(其通过峰ina驱动)最小的作用至无作用。
herg筛选试验：
还测试了化合物阻断hergk+通道的效果。对于抑制晚ina(更有效)和hegr(不太有效)的化合物的ic50值的至少3-5倍分离(优选10倍分离)，表明化合物在降低晚ina需要的浓度下不太可能引起qt延长和/或致心律失常(proarrhythmic)作用。
筛选化合物，以在avivabiosciences(圣地亚哥，ca，usa)测试它们在阻断herg钾通道中的活性。herg通道在cho(中国仓鼠卵巢)细胞系中异源性地表达。细胞用标准组织培养程序维持，且用培养基中的500μg/mlg418来维持稳定的通道表达。收获细胞，用于在带有accumax的patchxpress7000a自动膜片钳上(innovativecelltechnologies，圣地亚哥，ca)测试，以分离单个细胞。
使用以下溶液进行电生理记录。外部溶液含有：2mmcacl2；2mmmgcl2；4mmkcl；150mmnacl；10mm葡萄糖；10mmhepes(用1mnaoh调节ph7.4；摩尔渗透压浓度，～310mosm)。内部溶液含有：140mmkcl；10mmmgcl2、6mmegta、5mmhepes、5mmatp(用koh调节ph至7.25；摩尔渗透压浓度，～295mosm)。
当电压从-80mv保持电位第一步进至-50mv持续300m，然后步进至+20mv持续5秒时，herg通道被活化。在+20mv下，通道打开，然后较大地失活，因此电流相对较小。当从+20mv返回至-50mv时，随着失活被迅速除去且然后通道关闭，herg电流短暂地变得非常大。第一步进至-50mv持续300ms被用作用于测量在通道活化之后步进至-50mv期间的峰值幅度(peakamplitude)的基线。在-50mv下的峰尾电流在对照条件下和添加化合物后进行测量，每个细胞用作其自身的对照。
在玻璃瓶中将所有化合物制备成10mmdmso储液。通过在室温下剧烈涡旋并超声波处理大约2分钟来混合储液。为了测试，在纯dmso中使用中间稀释步骤，在玻璃瓶中将化合物稀释，然后在外部溶液中进一步稀释至工作浓度。在使用前不超过20分钟配制稀释物。
对于电生理学记录，在完成全细胞配置之后，监控细胞90秒以评估稳定性，并用外部溶液洗涤66秒。然后将上述电压方案每12秒施加于细胞并贯穿整个程序。仅具有稳定记录参数并满足特定健康标准的细胞允许进入化合物添加程序。
首先将含有0.1％dmso(载体)的外部溶液施加至细胞，以建立对照峰电流幅度。在使电流稳定3至5分钟后，施加1μm然后10μm测试化合物。每种化合物浓度添加4次，且将细胞保持在测试溶液中直至化合物的作用达到稳定状态或持续12分钟的最大值。在添加测试化合物后，添加阳性对照(1μm西沙必利)且必须阻断＞95％的电流则被认为有效的试验。在外部溶液隔室中实施冲洗，直至电流的恢复达到稳定状态。利用dataxpress软件及其相关sql服务器数据库，clampfit(moleculardevices，inc.，sunnyvale)和origin7(originlabcorp.)来分析数据。在以上公开的试验中测试时，化合物ii-105在1μm时将herg钾通道的活性抑制了(或降低了)<10％(对于其他化合物数据，参见表1)。
使用以上所述的试验方法测试了化合物。通过在晚和峰ina试验中以1μm浓度(和按照需要的其他浓度)以及对于herg通道试验以1μm和10μm测试所列化合物来获得数据。
表1：晚ina试验结果
上表中所示的试验结果表明测试的化合物显示出作为晚钠电流调节剂的活性，例如通过抑制(或降低)晚钠电流。
在一些实施方案中，通式i的化合物的效果对于晚钠电流是特异性的，并且对于一种或多种其他离子通道显示出很小或没有活性。因此，在一些实施方案中，具有降低晚钠电流活性的化合物对于峰钠电流也将呈现出很小或没有活性。在特定的实施方案中，具有降低晚钠电流活性的化合物对于herg钾通道也将呈现出很小或没有活性。
表2总结了比较化合物ii-73与雷诺嗪阻断晚和峰hnav1.5na+电流与hergk+电流的能力。在相似但不是必需同时进行的试验中获得了表2中的数据。
表2
上述数据表明对于测试的参数，实施例ii-73的化合物显示相当的或提高的特性。
l-型ca2+通道试验-通道测试：
为了心脏l-型ca2+通道(由人cacna1c基因编码的hcav1.2，并且与人cacnb2基因编码的β2亚基和cacna2d1基因编码的α2δ1共同表达)的阻断，筛选选定的化合物。ca2+通道在cho(中国仓鼠卵巢)细胞系中异源表达。按照标准组织培养程序来维持细胞，并且用培养基中合适的选择抗生素来维持稳定的通道表达。收集细胞，用于patchxpress自动化膜片钳(型号7000a，分子设备(moleculardevices)，sunnyvale，ca)上的测试，通过用hank’s平衡盐溶液洗涤两次，用胰蛋白酶处理细胞，并且将细胞重悬浮于培养基中(20ml中4-6×106细胞)。使悬浮液中的细胞在设定为37℃、潮湿的95％空气、5％co2气氛的组织培养箱中恢复10分钟。
将以下溶液用于电生理学记录。外部溶液含有(mm)：137nacl、4kcl、1.8cacl2、1mgcl2、10葡萄糖、10hepes(用naoh调节至ph7.4)。内部溶液含有(mm)：130天冬氨酸铯、5mgcl2、10egta、4atp、0.5gtp、10hepes(用n-甲基-d-葡糖胺将ph调节至7.2)。
将载体施加于天然细胞(n≥2，其中n＝细胞数量)，持续5-10分钟暴露间隔。每种溶液交换重复四份进行。在每个实验结束时，加入饱和浓度的硝苯吡啶(10μm)，以阻断hcav1.2电流。从总的膜电流记录中用数字计算方法减去泄漏电流。
通过加入二甲基亚砜(dmso)来制备测试化合物储液，并冷冻储存。将每种测试化合物dmso储液在环境室温下超声波(型号2510/5510，bransonultrasonics，danbury，ct)处理至少20分钟，以促进溶解。通过将储液稀释至标准胞外生理盐水溶液(参见上文)中，每日新鲜制备测试化合物浓度。化合物中加入的dmso的最大百分比为0.1％。在加样于patchxpress上之前，所有测试化合物和对照溶液置于玻璃衬里的96-孔化合物平板中。
以五(5)分钟的间隔，通过一次性聚乙烯微量移液管尖端，将两种浓度(1，10μm)的每种测试化合物加入天然细胞中(n≥2，其中n＝细胞数量/浓度)。将每种测试化合物浓度重复四份加入细胞中。暴露于每种测试化合物浓度的总持续时间为5分钟。
从-80mv保持电位，以10s间隔，使用由去极化测试脉冲(持续时间，200m；振幅，10mv)组成的刺激电压模式，测量了hcav1.2α1c/β2/α2δ通道的开始和稳态阻断。在步进至10mv的过程中测量了峰电流。
当在上述公开的试验中测定时，在1μm浓度，化合物ii-73阻断了14％的hcav1.2晚电流和32％的峰电流。在10μm浓度，化合物ii-73阻断了47％的hcav1.2晚电流和79％的峰电流。
实施例263
本发明的阻断心脏晚ina的化合物还介导了其他na+通道异构体的udb，包括外周神经系统疼痛纤维中的主na+通道异构体，nav1.7和1.8。本发明的阻断这些通道的化合物对于降低神经性疼痛也是有用的。
在特定的实施方案中，与在一种或多种其他离子通道中的活性相比，化合物将对晚钠电流调节活性呈现出高选择性。可以通过测定由于化合物引起的晚钠电流的降低百分比来确定化合物的选择性，如通过上述试验来测量。如上所述测定由于化合物引起的一种其他离子通道如herg钾通道活性的降低百分比。通过获取(晚钠电流降低百分比)与(一种其他离子通道活性的降低百分比)的比值来确定选择性。在这点上，应当按照以上所述进行试验来测量活性，使用10μm浓度(如果较低，或在溶解度的上限)的化合物。在特定的实施方案中，比较晚钠电流的降低百分比对峰钠电流、herg钾通道电流之一的降低百分比时，本发明的化合物的选择性将至少为5:1，例如，至少6:1，至少7:1，至少8:1，至少9:1，至少10:1，至少12:1，至少15:1，至少20:1或至少25:1。可以基于以上实施例中提供的值来计算选择性数据。
证据支持河豚毒素敏感性nav1.7在疼痛发病机理中的作用。在该试验中，使用全细胞膜片钳技术，按照之前所述的(rajamani等，2009)，测试了本发明的化合物对hnav1.7(hnav1.7+β1亚基)峰na+电流(ina)的作用。使用补充了10％热灭活胎牛血清，1％青霉素-链霉素，600μg/ml遗传霉素(gibco-invitrogen)，2μg/ml杀稻瘟菌素(calbiochem，nj，usa)的mem(gibco-invitrogen，carlsbad，ca)连续维持细胞，并且在空气中5％co2的气氛下在37℃下孵育。为了记录hnav1.7ina，用胞外溶液倾注hek293细胞，所述胞外溶液含有(mm)：140nacl、3kcl、10hepes、10葡萄糖、1mgcl2、1cacl2，ph7.4(用naoh调节)。膜片移液管装满内部溶液，所述内部溶液含有(mm)：140csf、10nacl、1egta、10hepes，ph7.3(用csoh调节)。
按照之前所述的(rajamani等，2009)，使用axopatch200b放大仪(分子设备，sunnyvale，usa)，记录全细胞ina。在5khz下过滤信号，并在20khz下取样。使用微移液管拉出器(dagancorporation，minneapolis，usa)，使用硼硅酸盐玻璃(worldprecisioninstruments，sarasota，usa)，形成了膜片移液管。将移液管连接细胞之前，将偏移电位归零，并且对于液体接合电位的电压没有校正。在所有记录中，将获得75-80％的串联电阻补偿，因此产生～5mv的最大电压误差，并且通过p/-4减法消去泄漏电流。将使用pclamp10.0软件(分子设备)来产生电压钳实验方案，并获取数据。将膜电位保持在-100或-120mv，并且用移液管溶液渗析细胞5-7分钟，接着记录电流，以避免膜片破裂后头几分钟内na+通道门控中的时间依赖性转移。在所有实验中，使用cl-100双极温度控制器(warnerinstruments，hamden，usa)，将实验溶液的温度维持在20±1℃。
使用clampfit和microcalorigin(microcal，northampton，usa)软件分析数据。
当在上述试验中检测时，化合物ii-73阻断hnav1.7钠通道同种型，以10hz的频率，ic50为5.2μm。化合物ii-73阻断hnav1.8钠通道同种型，以10hz的频率，ic50>5.2μm。以较高的25hz的频率，化合物ii-73阻断hnav1.7和hnav1.8同种型，ic50分别为1.1和1.5μm。当以这些频率刺激时，hnav1.7和hnav1.8同种型的抑制或者两个通道的抑制支持了使用本发明的化合物降低神经性疼痛。
实施例264
人nav1.1cdna的表达
按照所述的(kahlig，etal.，pnas,105:9799-9804)，进行了使用人nav1.1的所有实验。简而言之，使用qiagensuperfect试剂(在10:1:1的α1:β1:β2的质粒质量比下，转染5.5μgdna)，通过瞬时转染，实现了hnav1.1的表达。将人β1和β2cdna克隆至含有两侧为内部核糖体进入位点(ires)的标记基因dsred(dsred-ires2-hβ1)或egfp(egfp-ires2-hβ2)的质粒中。
电生理学
按照之前所述的(kahlig，2008)，将全细胞电压钳记录用于测量wt和突变nav1.1通道的生理学特性。为了记录hnav1.1ina，用含有以下物质(mm)的溶液倾注hek293细胞：145nacl、4kcl、1.8cacl2、1mgcl2、10葡萄糖、10hepes，ph为7.35且摩尔渗透压浓度为310mosmol/kg。移液管溶液含有(mm)：110csf、10naf、20cscl、2egta、10hepes，ph为7.35且摩尔渗透压浓度为300mosmol/kg。在建立全细胞模式之后，测量电流之前，使细胞稳定10min。串联电阻被补偿90％以保证在微秒内达到钳制电位，且电压误差＜2mv。通过利用在线p/4程序来减去泄漏电流，并且所有的电流在5khz下进行低通bessel过滤并在50khz下数字化。
对于使用依赖性研究，通过由-120mv的保持电位去极化脉冲序列(-10mv，5ms，300次脉冲，10hz和25hz)来刺激细胞。然后将电流标准化至应答每个频率序列中的第一脉冲的峰电流。对于补剂阻断(tonicblock)研究，在存在和不存在0.5μm河豚毒素(ttx)的情况下，在所记录的电流的数字消减后，应答200ms去极化至-10mv(0.2hz)来评估峰电流和持续(晚)电流。在外围中称为晚ina的钠电流在cns中通常称为持续ina。在200ms步进的最后10ms期间计算出持续电流。使用clampfit9.2(axoninstruments，unioncity，ca，u.s.a)、excel2002(microsoft，seattle，wa，u.s.a.)和originpro7.0(originlab，northampton，ma，u.s.a)软件进行数据分析。结果以平均值±sem来表示。
体外药理学
在0.1mhcl或dmso中制备10mm通式i化合物的储液。在每个实验日制备处于槽液中的通式i化合物的新鲜稀释液并按照需要将ph重新调节至7.35。最终dmso浓度在所有溶液中保持在0.1％。使用perfusionpencil系统(automate，berkeley，ca)将灌注溶液直接施加于钳制细胞。使用250微米尖端以350μl/min的流速通过重力来驱动直接细胞灌注。这种系统将灌注流中的钳制细胞隔离并且能够在1秒内完成溶液替换。在建立全细胞模式后立即启动继续灌注钳制细胞。在对照溶液灌注过程中测量对照电流。在合适的情况中，使用hill等式：i/imax＝1/[1+10^(logic50-i)*k]来拟合浓度抑制曲线，其中ic50是产生一半抑制的浓度，并且k是hill斜率因子。
在电流记录之前，将含有本发明化合物的溶液灌注三分钟，使得平衡(补剂)药物阻断。从该稳态条件测量峰电流的补剂阻断。在来自-120mv保持电位的脉冲序列的脉冲数为300(-10mv，5ms，300次脉冲，10hz)期间，测量峰电流的用途依赖性阻断。将两个连续脉冲序列刺激平均以获得针对每种记录条件的平均电流迹线。
体内药理学
使用实施了颈静脉插管的雄性spraguedawley大鼠(250-350g，charlesriverlaboratories，hollister，ca)来研究本发明的化合物的体内脑渗透。动物使用是经公共动物护理委员会(institutionalanimalcareandusecommittee，gileadsciences)批准的。每组三只大鼠以85.5μg/kg/min静脉灌注盐水中的本发明化合物。在1、2.5或5h后，将动物处死以收集血浆和脑，并通过液相色谱法与串联质谱法的结合(lc-ms/ms)来测量本发明化合物的浓度。在1％2nhcl酸化的5％氟化钠中均质化脑组织(将最终的匀浆稀释3倍)。将血浆和脑匀浆样品(50μl)与作为内标的氘化d3-通式i一起沉淀、涡旋并离心。转移上清液(50μl)并在注射(10μl)前用水(450μl)稀释。利用岛津(shimadzu)lc-10ad液相色谱仪以及lunac18(2)，3μm，20x2.0mm柱，使用由含0.1％甲酸的水(溶液a)和乙腈(溶液b)组成的流动相在等度洗脱条件下(75％溶液a、25％溶液b；流速0.300ml/min)来进行高效液相色谱分析。利用api3000质谱仪(appliedbiosystems，fostercity，ca)在mrm跃迁(mrmtransition)为428.1＞98的阳离子模式下操作进行质谱分析。针对每个样品计算出脑与血浆比率，以ng化合物/g脑除以ng化合物/ml血浆来表示。
实施例265
人nav1.2cdna的表达
使用在中国仓鼠卵巢(cho)细胞中稳定转染的野生型(wt)cdna来记录ina。除非另外指出，否则所有的试剂购自sigma-aldrich(stlouis，mo，u.s.a.)。
电生理学
使用全细胞电位钳记录测量wt的生物物理学特性。简而言之，移液管溶液(mm)由110csf、10naf、20cscl、2egta、10hepes组成，ph为7.35且摩尔渗透压浓度为300mosmol/kg。槽(对照)液含有(mm)：145nacl、4kcl、1.8cacl2、1mgcl2、10葡萄糖、10hepes，其中ph为7.35且摩尔渗透压浓度为310mosmol/kg。在建立全细胞模式后，测量电流前，将细胞稳定10分钟。串联电阻补偿90％以保证在微秒内达到钳制电位，且电压误差＜2mv。通过利用在线p/4程序减去泄漏电流，并且所有的电流在5khz下进行低通bessel过滤并在50khz下数字化。
为了清楚起见，在50khz下离线地对代表性的斜坡电流进行低通过滤。使用在重复刺激过程中评估通道活化、快速失活和可用性的特定电压钳实验方案。结果表示为平均值±sem。
使用从-120mv(0.2hz)的保持电位步进至-10mv(20ms)，测量了峰电流的补剂阻断。在从-120mv的保持电位在脉冲序列的脉冲数为300(-10mv，5ms，300次脉冲，10hz或25hz)期间，测量峰电流的使用依赖性阻断。将两个连续脉冲序列刺激平均以获得针对每个记录条件的平均电流迹线，然后将其用于离线消减和分析。
对于用途依赖性研究，用来自-120mv的保持电位的去极化脉冲序列(-10mv，5ms，300次脉冲，10和25hz)来刺激细胞。然后将电流标准化至应答每个频率序列中第一脉冲记录的峰电流。对于补剂阻断研究，应答20ms去极化至-10mv(0.2hz)来评估峰电流。使用clampfit9.2(axoninstruments，unioncity，ca，u.s.a)、excel2002(microsoft，seattle，wa，u.s.a.)和originpro7.0(originlab，northampton，ma，u.s.a)软件进行数据分析。结果以平均值±sem来表示。
体外药理学
在0.1mhcl或dmso中制备10mm通式i化合物的储液。在每个实验日制备处于槽液中的通式i化合物的新鲜稀释液并按照需要将ph重新调节至7.35。最终dmso浓度在所有溶液中保持在0.1％。使用perfusionpencil系统(automate，berkeley，ca)将灌注溶液直接施加于钳制细胞。使用250微米尖端以350μl/min的流速通过重力来驱动直接细胞灌注。这种系统将灌注流中的钳制细胞隔离并且能够在1秒内完成溶液替换。在建立全细胞模式后立即启动继续灌注钳制细胞。在对照溶液灌注过程中测量对照电流。
在电流记录之前，将溶液灌注三分钟，使得平衡(补剂)药物阻断。从该稳态条件测量峰电流的补剂阻断。将三个连续电流轨迹平均以获得针对每个记录的平均电流。将平均电流轨迹线用于离线分析。在从-120mv的保持电位在脉冲序列的脉冲数为300(-10mv，5ms，300次脉冲，10hz)期间，测量峰电流的使用依赖性阻断。将两个连续脉冲序列刺激平均以获得针对每个记录条件的平均电流迹线，然后将其用于离线消减和分析。在合适的情况中，使用hill等式：i/imax＝1/[1+10^(logic50-i)*k]来拟合浓度抑制曲线，其中ic50是产生一半抑制的浓度，并且k是hill斜率因子。
结果
使用上述方法，证实本发明的化合物选择性抑制心脏晚ina电流，而不抑制大脑同种型nav1.1和1.2的峰电流和低频率电流。本发明化合物可以抑制nav1.1和nav1.2非常高频率的发射，或者证明突变的nav1.1和nav1.2电压依赖性阻断，在癫痫症患者中观察到的。此外，本发明的化合物可显示抑制与癫痫症和头痛(偏头痛)综合症gefs+、smei和fhm3相关的一系列nav1.1突变通道的活性，表明本发明化合物优先阻断这些突变通道携带的异常增加的持续电流的能力。
当在上述用于hnav1.1和hnav1.2钠通道同种型的试验中检测时，化合物ii-73阻断hnav1.1钠通道同种型峰ina，在频率为10hz时，ic50值>100μm，阻断hnav1.2钠通道同种型峰ina，在相同的频率时，ic50值>30μm。在较高的25hz的频率时，化合物ii-73阻断hnav1.1和hnav1.2同种型，其ic50分别为3.4μm和10.1μm。当以这些频率刺激时，hnav1.1和hnav1.2同种型的抑制或两个通道的抑制，支持了使用本发明的这些化合物用于治疗患有癫痫症的患者。
表3：晚ina试验结果
*1μm时，％抑制
实施例266
麻醉兔子中局部缺血诱发的st区段升高
进行该研究来确定本发明的化合物在体内兔子模型中的抗局部缺血作用。
方法
雌性新西兰兔子(3.0-4.0kg)购自westernoregonrabbitry。将动物在12-h白天和黑夜循环中圈养，并且接受标准实验室食物和水。所有实验根据国家研究委员会公开的实验室动物护理和使用指南进行，并使用gileadsciences，inc.的公共动物护理委员会批准的实验方案。
用氯胺酮(35mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)肌内注射(im)来麻醉兔子。进行气管切开术，并将气管内管插入气管中。使用压力控制动物通风机(kentscientificcorp.，torrington，ct)，以40下/min的呼吸速率和10mmh2o的峰呼吸压，给动物通补充了氧的室内空气，将其调节以将血液气体和ph保持在生理范围内(istat临床分析仪，heskacorp.；waukesha，wi)。将导管插入左股动脉，用于测量血压(bp)。还从股动脉抽取了血样。将导管插入右外颈静脉，用于药物/载体给予。将针电极通过皮下插入肢中，用于记录表面心电图(ecg)。通过在第4肋间隙(切开第4和/或第5肋骨，以便手术视野清晰)切口暴露心脏。打开胸并且使用4个牵引器形成心包支架(pericardialcradle)。将冠状动脉咬合器，由5cmpe-10管制得的勒除器和其中的6-0聚丙烯缝合线组成，松散地放置在左前降动脉(lad)源头周围。将两个单极电极，由连接小片滤纸的特富龙覆盖的银线制得，连接在左心室的局部缺血和正常区域的表面上，以记录心外膜心电图。将参照电极置于颈部的开口中。通过直肠温度计监控动物的体温，并且通过调节外科手术台的表面温度来维持在37-40℃。通过结扎lad来诱导区域性局部缺血(15min)，接着通过释放结扎来引起15min的再灌注。在实验结束时切除心脏，并且将lad重新结扎。通过用盐水中的1％伊文思蓝灌注心脏来观察局部缺血区域，并且计算为总心室重量的百分比。从分析中排除了具有小于10％或大于25％局部缺血区域的兔子。将动物随机分成载体和测试化合物组。将测试化合物溶解于5％nmp、30％pg、45％peg400和20％去离子水(dh2o)中。作为iv推注，以0.1、0.2和0.4mg/kg来给予测试化合物。在30min给药后，将心脏接受15min的局部缺血，接着15min的再灌注。
结果
实施例ii-61的化合物剂量依赖性地防止了局部缺血引起的st升高。在0.28和0.52μm血浆浓度的实施例ii-61化合物下，用于st区段高度的曲线下面积(auc)降低(vs.对照)38％和88％。在研究的血浆浓度时，实施例ii-61的化合物对局部缺血前的血压(bp)、心率(hr)和ecg间隔没有显著影响。数据表明实施例ii-61的化合物以剂量依赖性方式防止了局部缺血诱导的心肌电功能障碍。
相似地，实施例ii-73的化合物剂量依赖性地防止了局部缺血引起的st升高。在分别为0.25和0.50μm血浆浓度的实施例ii-73化合物下，用于st区段高度的曲线下面积(auc)降低(vs.对照)55％和93％。在研究的血浆浓度时，实施例ii-73的化合物对局部缺血前的血压(bp)、心率(hr)和ecg间隔没有显著影响。数据表明实施例ii-73的化合物以剂量依赖性方式防止了局部缺血诱导的心肌电功能障碍。