本发明属于医药技术领域，涉及一种2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法。
2、
背景技术：
色瑞替尼(ceritinib)是碱类药物的ALT(+)靶向抑制剂，适用为对克唑替尼(crizotinib)治疗后已进展或不能耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，于2015.4月由美国食品药品监督管理局首先批准上市。
目前的现有技术中，WO2016138648中就介绍了关于色瑞替尼及其中间体的制备方法，但是制备方法操作繁琐，反应安全性差，且实验周期长，反应时间长达38h。
3、
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种合成简单、安全、收率高且易于放大生产的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，具体技术方案如下：
2-氨基苯硫酚在碱性条件下分别与溴代异丙烷、2,4,5-三氯嘧啶发生两次亲核取代反应，然后在稀有金属的催化下发生氧化反应，生成2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺。
稀有金属为钨酸钠、钨酸、钨酸钙、钼酸钠、钼酸铵或磷钨酸钠，优选为为钨酸钠。
反应溶剂为乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环中的一种或多种混合，优选为乙酸乙酯或乙腈。
所述的2-氨基苯硫酚、溴代异丙烷与2,4,5-三氯嘧啶的反应摩尔比为1:1:1～1:4:2，优选为1:1:1。
所述的碱为碳酸钠、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或DBU，优选为碳酸钠或三乙胺。
本发明进一步要求保护一种2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，包括以下步骤：将2-氨基苯硫酚、乙酸乙酯、碳酸钠，25℃下滴加溴代异丙烷，滴完升温回流6小时，降温至室温，滴加2,4,5-三氯嘧啶，升温回流12h，反应完全，降温至25℃，加入钨酸钠，滴加30％双氧水，升温至60℃，反应7-8小时，反应完加水，分液，有机层干燥，蒸干，用乙醇重结晶，干燥即得2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺。
本发明进一步要求保护一种2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，包括以下步骤：将2-氨基苯硫酚、乙腈、三乙胺，25℃下滴加溴代异丙烷，滴完升温回流6小时，降温至室温，滴加2,4,5-三氯嘧啶(180g)，升温回流12h，反应完全，降温至25℃，加入磷钨酸钠，滴加30％双氧水，升温至60℃，反应2小时，反应完毕，加水，析出固体，过滤，用水和乙醇混合液(1/1)淋洗，干燥即得2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺。
本发明具有以下优点：
1)本发明反应条件温和，易于操作和控制；
2)本发明的反应采用一锅法反应，步骤短、收率高；
3)本发明反应时间短，节约能源，利于环保；
4)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备
将2-氨基苯硫酚(125g)、乙酸乙酯(4L)、碳酸钠(254.4g)，25℃下滴加溴代异丙烷(123g)，滴完升温回流6小时，降温至室温，滴加2,4,5-三氯嘧啶(180g)，升温回流12h，反应完全，降温至25℃，加入钨酸钠(2.9g)，滴加30％双氧水(700ml)，升温至60℃，反应7-8小时，反应完加水，分液，有机层干燥，蒸干，用乙醇重结晶，干燥得产品280g，纯度99.5％，收率：80.9％。
实施例2 2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备
将2-氨基苯硫酚(125g)、乙腈(4L)、三乙胺(242.4g)，25℃下滴加溴代异丙烷(123g)，滴完升温回流6小时，降温至室温，滴加2,4,5-三氯嘧啶(180g)，升温回流12h，反应完全，降温至25℃，加入磷钨酸钠(4g)，滴加30％双氧水(700ml)，升温至60℃，反应2小时，反应完毕，加水10L，析出固体，过滤，用水和乙醇混合液(1/1)淋洗，干燥得产品302g，纯度98.9％，收率：87.2％。
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：
9.81(br,1H)，8.54(s,1H)，8.32(d,J＝4Hz，1H)，7.83-7.91(m,2H)，7.46-7.50(m,1H)，3.51-3.55(m,1H)，1.76(d,J＝2Hz，6H)。