本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法。
背景技术：
姜黄素是姜黄的主要成分，姜黄是姜科植物的根茎，在中药中属于活血药，始载于《新修本草》，具性气滞、散风活血而止痛之功效，常用于利胆、消炎、抗菌等治疗。姜黄素也是咖喱、芥末中的主要黄色色素，属于天然酚类抗氧化剂，是常用的调料及食用色素，并且有着众多的生理和药理活性：抗癌、抗氧化、抗炎、抗风湿、抗高血压、抗胆固醇、抗凝血剂、镇痛等。姜黄素药理作用广泛，主要特性为抗癌、抗氧化和抗炎。美国VITY维他命杂志报道：“姜黄素的主要药理作用有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗动脉粥样硬化、抗衰老消除自由基及抑制肿瘤生长等。”
通常主要是采用乙酰丙酮硼酸络合物与香兰素或苯甲醛衍生物反应得到姜黄素或其衍生物，其反应程度不完全，中控判断条件苛刻，产物与反应物及溶剂的分离存在困难，产品后处理步骤繁琐且三废多，不符合绿色化学的趋势和现代化工要求。避免硼元素的使用则可以大大降低三废的产生，减少对环境的污染，且容易分离，工艺相对简单，同时可以降低反应成本，目标产物的收率也高。所以，由乙酰丙酮钙为原料合成姜黄素及其衍生物符合绿色经济和绿色化学的要求。
目前合成姜黄素及其衍生物时乙酰丙酮基的供源主要是乙酰丙酮的硼络合物，使用该乙酰丙酮源参与反应时，姜黄素及其衍生物的收率可以达到60％。但是这种合成姜黄素及其衍生物的方法有中间体的活性位点选择性不稳定；反应过程受到温度、水含量以及反应时间等各因素制约；后处理过程中不容易实现连续化生产且生产效率低等缺点。因此，该方法工业化生产困难重重，始终停留在十克级合成的实验室研究阶段。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法。该方法选用乙酰丙酮钙作为乙酰丙酮供源，其中乙酰丙酮含量为80﹪，具有较高的反应活性和选择性。乙酰丙酮源转化率高，姜黄素及其衍生物选择性高，即经济高效的由乙酰丙酮钙为原料合成姜黄素及其衍生物的方法，进而解决合成姜黄素及其衍生物工业化生产的问题，即通过加入乙酰丙酮盐：乙酰丙酮钙，使得乙酰丙酮基高选择性的、比较稳定地与香兰素或苯甲醛衍生物反应，生成姜黄素或者其衍生物。该方法后处理方法简单，三废少。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
以乙酰丙酮钙为乙酰丙酮供源，经与相应的苯甲醛衍生物进行克莱森-施密特酯缩合反应并在脱水剂硼酸三正丁酯催化下脱水后得到产物中间体(Ⅰ)姜黄素(衍生物)钙盐；然后中间体(Ⅰ)经一锅法水解得粗品，粗品提纯后得到最终产物姜黄素(衍生物)。
本发明具体反应方程式如下：
本发明的具体方法包括以下步骤：
(1)在反应器中按照摩尔比1:4～10加入乙酰丙酮钙和香兰素(苯甲醛衍生物)，并加入一定质量的二甲基甲酰胺(作用为溶剂，以100倍乙酰丙酮钙物质的量为最佳)；
(2)将正丁胺(作为催化剂，以1倍乙酰丙酮钙物质的量为最佳)和硼酸三正丁酯(作为除水剂，以9.6倍乙酰丙酮钙物质的量为最佳)加热至40～65℃后滴加进上述反应器；在反应器中，温度为50～90℃，搅拌转速为20r/min，干燥环境下反应。反应温度优选为60～90℃。
(3)将步骤(2)反应后的反应液压入水解釜，加入步骤(1)二甲基甲酰胺3.75～7.5倍摩尔量的水，用盐酸调节pH至1～5，常温下进行水解，离心分离出姜黄素或其衍生物。
(4)将步骤(3)中分离出的姜黄素或其衍生物烘干，并进行产品包装。
上述步骤(3)中所述反应后的母液的主要成分为二甲基甲酰胺、水、氯化钙和少量香兰素(苯甲醛衍生物)。该母液回收后可以套用。
上述步骤(2)中所述的干燥环境，较佳的是水含量小于等于1000ppm。
上述步骤(3)中所述离心分离，离心机应使用内衬聚四氟乙烯涡轮离心机。本发明以乙酰丙酮钙为原料合成姜黄素及其衍生物的方法，在反应器中采用乙酰丙酮钙和香兰素(苯甲醛衍生物)进行反应，与乙酰丙酮硼酸络合物法相比，使用乙酰丙酮钙可以使得反应过程中乙酰丙酮基活性位点更为精确、活化，从而减少副产物的生成，提高姜黄素及其衍生物的产率。
本发明具有的有益效果是：
1.乙酰丙酮钙性质较乙酰丙酮稳定，不存在缓慢分解的问题，可以精准的控制反应中乙酰丙酮源的量，从而减少副反应的发生；与此同时，乙酰丙酮钙的选择性远高于原位法制备的乙酰丙酮-氧化硼络合物，使得克莱森-施密特反应的活性位点得到精准的定位：液相结果表明，现有制备方法制备姜黄素及其衍生物时，乙酰丙酮α-位取代产物在15％左右，而本发明中的方法，使得这一产物降低到1％以下。宏观上具体体现在姜黄素及其衍生物的产率上：现有的制备方法，姜黄素收率在60％左右，本发明中的制备方法，收率可达到80-90％。由此可见，本发明方法减少了原料的浪费与副产物的生成；
2.本发明所用的乙酰丙酮钙作为乙酰丙酮源产生的姜黄素或其衍生物中间体，水解条件更为温和。现有的姜黄素制备方法中，水解需要在80℃左右进行；本发明中涉及的水解方法，只需要在常温下就可以水解完全，且产物中包夹的不溶物质几乎为零，得到的产品更为纯净；
3.相比于以往工艺，本发明具有工艺简单，条件温和，符合绿色化学概念，适合工业化生产等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、125Kg香兰素、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至55℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为60℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入1500Kg水，调节pH＝5，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到姜黄素粗产物，干燥后得姜黄素精品136.7Kg，收率90％，其纯度99％。产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例2
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、166Kg异香兰素、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至88℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为60℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入3000Kg水，调节pH＝5，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到异香兰素-姜黄素粗产物，干燥后得异香兰素-姜黄素精品135.1Kg，收率89％，纯度98.5％，产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例3
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、168Kg对羟基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至68℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为60℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入3500Kg水，调节pH＝5，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到双去甲氧基姜黄素粗产物，干燥后得双去甲氧基姜黄素精品114.4Kg，收率90％，纯度98.9％，产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例4
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、280Kg对甲氧基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至70℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为65℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入2000Kg水，调节pH＝3，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到双去甲氧基姜黄素二甲醚粗产物，干燥后得双去甲氧基姜黄素二甲醚精品110.9Kg，收率80％，纯度99％，产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例5
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、200Kg对苄氧基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至75℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为70℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入5000Kg水，调节pH＝1，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到双去甲氧基姜黄素二苄醚粗产物，干燥后得双去甲氧基姜黄素二苄醚精品147.8Kg，收率90％，纯度99％，产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例6
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、190Kg3,5-二羟基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至85℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为66℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入3500Kg水，调节pH＝2，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到3,5-二羟基苯甲醛-姜黄素粗产物，干燥后得3,5-二羟基苯甲醛-姜黄素精品120.6Kg，收率86％，纯度95％，产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例7
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、170Kg水杨醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至80℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为69℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入2500Kg水，调节pH＝3，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到水杨醛-姜黄素粗产物，干燥后得水杨醛-姜黄素精品104.2Kg，收率82％，纯度96％，产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例8
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、160Kg苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至90℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为61℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入2000Kg水，调节pH＝5，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到去羟基去甲氧基姜黄素粗产物，干燥后得去羟基去甲氧基姜黄素精品102.5Kg，收率90％，纯度99％，产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例9
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、170Kg间羟基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至66℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为69℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入3000Kg水，调节pH＝1，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到双去甲氧基异姜黄素粗产物，干燥后得双去甲氧基异姜黄素精品109.3Kg，收率86％，纯度98％，产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例10
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、190Kg2,4-二羟基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至60℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为60℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入2500Kg水，调节pH＝3，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到2,4-二羟基苯甲醛-姜黄素粗产物，干燥后得2,4-二羟基苯甲醛-姜黄素精品124.9Kg，收率89％，纯度98％，产品进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
实施例11
首先真空60℃干燥乙酰丙酮钙；以费休试剂法测定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮钙。
将49.1Kg的乙酰丙酮钙、160Kg3,4，5-三羟基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯装入反应器中，升温至50℃，搅拌溶解。将15Kg正丁胺经加热器加热至40℃，30分钟内滴加进入反应器，在反应温度为50℃，搅拌转速为20r/min，常压下反应。反应后的反应液压入水解釜，加入2700Kg水，调节pH＝4，常温搅拌水解12h，放料离心；离心后得到3,4,5-三羟基苯甲醛-姜黄素粗产物，干燥后得3,4,5-三羟基苯甲醛-姜黄素精品138.1Kg，收率90％，纯度98％，并进行最后的产品包装；母液回收套用。
在反应过程中，对反应器反应液进行分析，分析结果请见表1。
表1反应器尾气分析结果*
*数据采集于反应进行16h时。
由表中数据可见，使用这种以乙酰丙酮钙为原料合成姜黄素及其衍生物的发明方法，当乙酰丙酮钙与相对应的苯甲醛衍生物反应进行16h时，乙酰丙酮钙的转化率和姜黄素或其衍生物的选择性仍比较高，通过该发明方法也使得后处理的三废减少，原料利用率和原子经济性更高。
如果反应温度低于60℃，乙酰丙酮钙的转化率很低；高于90℃，反应物活性和姜黄素的选择性很低。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。