本发明涉及一种头孢卡品侧链酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术：
头孢卡品(S-1006)的特戊酰氧甲酯是由日本盐野义公司研发，于1997年以Flomox的商品名首次上市。头孢卡品酯是第三代可口服头孢类抗生素，药理研究表明，对好氧G+菌的MSSA的MIC80为3.13μg/mL，与头孢替安、头孢克洛相同、对肺炎链球菌的MIC80≤0.1μg/mL，优于头孢克洛，与头孢托仑相当，对耐青霉素(含中等程度耐药)的肺炎链球菌的活性很强，MIC80为0.78μg/mL；对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌的活性比头孢托仑、头孢替安强；对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢特仑相当；对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性，MIC80为0.05μg/mL；对厌氧菌的活性是对比药中最强的，使用剂量小。
头孢卡品侧链酸(BTPA)的化学名为(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸，分子式为C13H18N2O4S，分子量为298.36，BTPA是合成头孢卡品的重要中间体，其合成方法一般是以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经醚化、溴化、环合、水解等步骤来合成，也可以先溴化，后醚化，但都存在副反应多、收率低的问题。其反应方程式如下：
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种头孢卡品侧链酸的制备方法，解决了传统合成工艺存在的副反应多、产品收率低的问题，具有副反应发生少、产品收率高的特点。
本发明所述的头孢卡品侧链酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备4-溴乙酰乙酸酯：
在氮气保护下，向醇类有机溶剂中加入双乙烯酮，然后滴加溴素进行反应，加入二氯甲烷和水的混合液淬灭反应，分出有机相，即得到4-溴乙酰乙酸酯；
(2)制备(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯：
向有机相中加入醋酸，降温后同时滴加丙醛和有机碱催化剂A进行反应，然后加入硫脲进行反应，经减压蒸馏进行浓缩，得到(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯；
(3)制备头孢卡品侧链酸：
向浓缩液中加入二氯甲烷、二碳酸二叔丁酯和有机碱催化剂B进行反应，然后加入液碱进行反应，降温后滴加盐酸进行析晶，经过滤、异丙醇水溶液淋洗、干燥后得到(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸，即头孢卡品侧链酸。
其中，优选地技术方案如下：
步骤(1)中醇类有机溶剂为C1～C6的脂肪醇，优选甲醇或乙醇。
步骤(1)中双乙烯酮、溴素、醇类有机溶剂的摩尔比为1:1～1.1:6～12。
步骤(1)中的醇类有机溶剂、二氯甲烷、水的质量比为1:1:1.5～2。
步骤(1)中将醇类有机溶剂降温至-30～-20℃后加入双乙烯酮，滴加溴素进行反应时的反应温度0～10℃，反应时间为1h。
步骤(2)中降温温度为-20～-10℃；加入硫脲进行反应时的反应温度为20～30℃，反应时间为1h；减压蒸馏时的蒸馏温度≤10℃。
步骤(2)中有机碱催化剂A为哌啶和吡啶的混合物，哌啶和吡啶的摩尔比为1:0.5～1。
步骤(3)中的有机碱催化剂B为吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶。
步骤(3)中加入二氯甲烷、二碳酸二叔丁酯和有机碱催化剂B进行反应时的反应温度为30～40℃，反应时间为8h；加入液碱进行反应时的反应温度为60～80℃，反应时间为4h。
步骤(3)中异丙醇水溶液的浓度为30～40wt％。
以下为本发明典型的化学反应方程式：
本发明的有益效果如下：
本发明的制备方法采用双乙烯酮作为起始原料，副反应少，收率高，成本低，得到的产品纯度高，反应条件温和，操作简单，更容易实现工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
4-溴乙酰乙酸酯的制备：
在装有搅拌器和温度计的容量为500mL的三口烧瓶中加入64mL(1.6mol)甲醇，在-20℃下加入双乙烯酮16.8g(0.2mol)，滴加溴素33.6g(0.21mol)，温度保持在-30～-25℃，2h内滴加完毕，升温至0～5℃，保温反应1h，反应完毕，加入39mL二氯甲烷和100mL水，搅拌5分钟后分出有机相，即得到4-溴乙酰乙酸酯，经液相色谱分析，其纯度为97.5％；
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备：
向有机相中加入1.2g(0.02mol)醋酸，-20～-15℃温度下同时滴加15.9g(0.22mol)正丙醛和由0.8g(0.01mol)吡啶与0.86g(0.01mol)哌啶组成的有机碱催化剂A，2h以上滴完，加入16.7g(0.22mol)硫脲，快速升温至25～30℃，保温1h后加入60mL水溶液洗涤两次，降至10℃以下减压浓缩，得到36.2g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯，收率85.3％，经液相色谱分析，其纯度98.5％；
(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的制备：
向(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯中加入17g二氯甲烷、40.8g二碳酸二叔丁酯、0.7g吡啶，30～35℃下反应8小时，加入22.6g浓度为30wt％液碱、60mL水，升温至65～70℃反应4h，30～35℃下滴加盐酸析晶，过滤，然后用40mL浓度为30wt％的异丙醇水溶液淋洗，干燥，得47.8g头孢卡品侧链酸，收率80.2％，经液相色谱分析，其纯度99.3％。
实施例2
4-溴乙酰乙酸酯的制备：
在装有搅拌器和温度计的容量为500mL的三口烧瓶中加入93mL(1.6mol)乙醇，在-20℃以下加入双乙烯酮16.8g(0.2mol)，滴加溴素35.2g(0.22mol)，温度保持-30～-25℃，2小时内滴加完毕，升温至0～5℃，保温反应1h，反应完毕，加入39mL二氯甲烷和100mL水，搅拌5分钟分出有机相，即得到4-溴乙酰乙酸酯，经液相色谱分析，其纯度98.0％；
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备：
向有机相中加入1.2g(0.02mol)醋酸，-20～-15℃温度下同时滴加17.3g(0.24mol)正丙醛和由0.8g(0.01mol)吡啶与0.86g(0.01mol)哌啶组成的有机碱催化剂A，2h以上滴完，加入18.2g(0.24mol)硫脲，快速升温至25～30℃，保温1h加入60mL水溶液洗涤两次，降至10℃以下减压浓缩，得37.0g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯，收率87.2％，经液相色谱分析，其纯度为98.9％；
(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的制备：
向(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯中加入17g二氯甲烷、44.5g二碳酸二叔丁酯、0.7g吡啶，30～35℃下反应8小时，加入22.6g浓度为30wt％的液碱、60mL水，升温至65～70℃反应4h，30～35℃滴加盐酸析晶，过滤，然后40mL浓度为30wt％的异丙醇水溶液淋洗，干燥，得48.6g头孢卡品侧链酸，收率81.4％，经液相色谱分析，其纯度为99.5％。