晶型及其制备方法与流程

本发明提供了一种制备他汀类化合物的新方法，以及他汀类化合物的新晶型及其制备方法。更具体地说，本发明提供了一种制备化合物的经济方法，可以用作高纯度和高产率地制备他汀类化合物的反应物，并且在不使用任何昂贵的催化剂的情况下大量生产，以及具有明显改善物理性质的他汀类化合物新晶型及其制备方法。背景(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐通过充当3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶的抑制剂来抑制细胞中胆固醇的合成，有利于用作降血脂药或降胆固醇药。在韩国专利注册号1329113中，(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的制备方法如下所述：其中thp是二氢吡喃基，tbu是叔丁基。在上述专利中，实施例1中描述了制备式ii作为起始原料的方法，其中还说明该方法根据[j.med.chem.,41,26,(1998),5297-5309]和[tetrahedronlett.,43,30,(2002),5353]文献中描述的方法制备，也就是说，该方法如下：其中thp是二氢吡喃基，ppts是对甲苯磺酸吡啶鎓。在上文献中，规定4-硝基苄醇((4-硝基苯基)甲醇)的苄醇用3,4-二氢吡喃基保护，合成2b所示的化合物，然后用用钯/碳(pd/c)催化剂还原硝基形成胺基，因此合成3b所示的化合物。然而，在上述制备方法中使用的pd/c当暴露于空气中时变得高度易燃，并且在其含有氢的状态下变得更易燃。因此，如果使用催化剂的反应在空气中进行，则反应中使用的溶剂易于点燃的风险非常高(实验室审慎实践：处理和处置化学品(1995,370p)。此外，即使在反应中使用催化剂，其反应收率也不高，生成3b所示化合物的纯度也不高。此外，pd/c太贵，因此通过反应合成3b化合物需要高成本，这导致经济性低和反应时间长。因此，该方法不适合大量生产由3b所示的化合物。因此，越来越需要开发一种用于高纯度和收率地大量生产3b所示化合物的新型方法，以便作为起始原料用于大量生产(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐。根据现有韩国专利注册号1329113所制备的(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐具有优异的溶解性，但不具有优异的稳定性和吸湿性，因此难以长期储存，并且作为活性成分的原料在制剂的制备过程或储存期间分解。因此，所得制剂的含量均匀度可能会下降。因此，需要开发一种用于提高化合物物理性能的方法，因此在不降低溶解性的情况下具有更优异的稳定性和吸湿性。[现有技术参考文献][专利文献](专利文献1)韩国专利注册号1329113[非专利文献](非专利文献1)goodman和gilman，《治疗学的药理学基础》841(macmillanpubl.co.:纽约第7版.1985)。(非专利文献2)实验室审慎实践：处理和处置化学品(1995,370p。(非专利文献3)j.med.chem.,41,26,(1998),5297-5309。(非专利文献4)tetrahedronlett.,43,30,(2002),5353。本发明的详细说明技术问题本发明的目的是提供一种大量生产用于合成他汀类化合物的起始原料的新方法。本发明的另一个目是提供一种(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的水合物晶型及其制备方法。技术方案本发明提供了一种制备式2所示的化合物的方法，该方法包括：在铁、锌、锡、含铁化合物、含锌化合物、含锡化合物或其混合物存在下，将下式1所示的化合物与甲酸铵、氯化铵、磷酸二氢钠、肼或其混合物反应。[式1][式2]其中在式1和2中，r为乙酰基，苯甲酰基，四氢吡喃基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基或苄基，优选为四氢吡喃基。因此，由式1所示化合物或由式2所示的化合物可分别优选为下式1-1或2-1所示的化合物。[式1-1][式2-1]根据该方法，可以在短时间内高纯度和收率地获得式2所示的化合物。此外，锌、锡、铁和含有它们的化合物不仅安全性优异，而且价格便宜。此外，在锌，锡，铁或含有它们的化合物的存在下进行制备式2所示化合物的反应，所得化合物的反应产率和纯度也高。因此，该方法可以经济地大量生产式2所示的化合物，因此能够大量生产通过使用式2所示的化合物制备的许多化合物。例如，根据本发明所示的方法，可以经济大量生产(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐，比常规方法具有较高的纯度和产率。根据本发明，式1所示的化合物与甲酸铵，氯化铵，磷酸二氢钠，肼或其混合物的反应可以在铁或含有铁的化合物，锌或含有锌的化合物，锡或含有锡化合物的存在下进行。该材料便宜，可以提高式1所示的化合物与甲酸铵、氯化铵、磷酸二氢钠、肼或其混合物反应的反应产率，从而可以高纯度地获得式2所示的化合物。与pd/c的价格相比，铁或含有铁的化合物，锌或含有锌的化合物，锡或含有锡化合物的价格相当于pd/c价格的1/300至1/60。然而，与pd/c相比，铁或含有铁的化合物，锌或含有锌的化合物，锡或含有锡化合物可以将反应产率提高三倍或更多，并且还将纯度提高10％或更高。根据本发明，铁或含有铁的化合物，锌或含有锌的化合物，锡或含有锡化合物可优选为铁、锌或氯化锡(sncl2)。根据本发明，一种制备式2所示的化合物的方法可以进一步包括制备含有式1所示的化合物的溶液。含有式1所示的化合物的溶液可以通过将式1表示的化合物溶解在溶剂中来制备。溶剂可以是直链或支链c1至c4醇，优选为甲醇。根据本发明，将式1所示的化合物与甲酸铵、氯化铵、磷酸二氢钠、肼或其混合物反应的步骤可以是将甲酸铵、氯化铵、磷酸二氢钠、肼或其混合物加入到含有式1所示的化合物的溶液中。式2所示的化合物可以通过将铁或含有铁的化合物，锌或含有锌的化合物，锡或含有锡化合物加入到含有式1所示的化合物的溶液中，然后加入甲酸铵、氯化铵、磷酸二氢钠、肼或其混合物来制备。根据本发明，在的温度条件下，向含有式1所示的化合物的溶液中加入甲酸铵、氯化铵、磷酸二氢钠、肼或其混合物。根据本发明，由1所示的化合物可以由式3所示的化合物制备。[式3]根据本发明，如果式1中的r代表四氢吡喃基，则式2所示的化合物可以通过将式3所示的化合物与3,4-二氢吡喃反应来制备。根据本发明，式3所示化合物的反应可以在作为催化剂的吡啶-对-甲苯磺酸鎓化合物的存在下进行。本发明提供一种制备如下式2所示的化合物的方法，该方法包括：制备含有如下式1表示的化合物的溶液；和通过向该溶液中加入铁、锌、锡、含铁化合物、含锌化合物、含锡或其混合物和甲酸铵、氯化铵、磷酸二氢钠、肼或其混合物来制备反应物。[式1][式2]其中式1和2，r是乙酰基、苯甲酰基、四氢吡喃基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基或苄基，优选四氢吡喃基。根据本发明，在约5至30℃的温度，优选约的温度下，更优选约20℃的温度条件下，可以将甲酸铵、氯化铵、二氢磷酸钠、肼或其混合物加入到含有式1化合物的溶液中。根据本发明，反应物可以在约优选为约更优选为约65℃的温度下回流。本发明提供了一种制备如下式a所示的化合物或其异构体或其盐的方法，该方法包括：在铁、锌、锡、含铁化合物、含锌化合物、含锡化合物或其混合物的存在条件下，将如下式1所示的化合物与甲酸铵、氯化铵、磷酸二氢钠、肼或其混合物反应，制备如下式2所示的化合物。[式1][式2][式a]其中r是乙酰基、苯甲酰基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或苄基，优选四氢吡喃基。本发明能够能够高纯度和收率地经济批量生产下式2所示的化合物，因此可以高纯度和高产率获得并以低成本经济地批量生产通过使用式2所示的化合物作为反应物制备的式a所示的化合物、其异构体或其盐。基于式2制备式a所示化合物、其异构体或其盐的方法如在韩国专利注册号1329113中所述的方法。根据本发明，盐为金属盐或有机碱制备的盐。例如，金属盐可以为锂盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐和铝盐，但不限于此。例如，通过使用有机碱制备的盐可以为通过使用氨基酸、胺、单烷基铵、二烷基铵、、三烷基铵、n-甲基葡糖胺等制备的盐，具体地，通过使用甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、三甲胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的盐，但不限于此。优选地，盐可以是式a所示的化合物的半钙，并且该盐可以是(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙，即由下式b表示的化合物。[式b]其中基于式2制备式b所示的化合物的方法如韩国专利注册号1329113所述的那样。本发明提供了一种制备如下式a所示的化合物或其异构体或其盐的方法，该方法包括：制备含有由如下式1表示的化合物的溶液；和通过将铁、锌、锡、含铁化合物、含锌化合物或含锡化合物或其混合物，和甲酸铵、氯化铵、磷酸二氢钠、肼或其混合物加入到所述溶液中制备如下式2所示的化合物：[式1][式2][式a]其中r是乙酰基、苯甲酰基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或苄基，优选四氢吡喃基。根据本发明，式a所示的化合物的盐如上述描述，优选式(a)所示的化合物的半钙盐，其可以是(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐。本发明提供了一种(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐，如下式b所示的化合物的新晶型。[式b]新晶型可以是(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐，如式b所示的化合物的水合物，优选其三水合物。根据本发明，与通过韩国专利注册号1329113中描述的常规情况制备的化合物相比，由式b所示的化合物的新型三水合物晶型具有更优异的稳定性和吸湿性，从而能在制备后稳定地保持长时间，不吸收水分。因此，在通过使用该组分作为活性成分制备或储存制剂时，该制剂可以在长时间保持水分含量不变。此外，根据本发明，由式b所示的化合物的新晶型表明具有高溶解度，因此显示出很好的药理作用。本发明提供了(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i。根据本发明，晶型i具有使用cu-ka辐射得到的x射线粉末衍射图，其在以下衍射角2θ处显示出峰值：5.38°±0.2°、9.46°±0.2°、11.22°±0.2°、18.84°±0.2°、19.18°±0.2°、20.70°±0.2°和22.68°±0.2°，优选地，晶型i具有使用cu-ka辐射得到的x射线粉末衍射图，在至少一个选自下组的衍射角2θ显示出峰值：11.86°±0.2°、22.00°±0.2°、23.86°±0.2°和24.48±0.2°以及5.38°±0.2°、9.46°±0.2°、11.22°±0.2°、18.84°±0.2°、19.18°±0.2、20.70°±0.2°和22.68°±0.2°，更优选地，晶型i具有使用cu-ka辐射得到的x射线粉末衍射图，在以下衍射角2θ处显示峰值：11.86°±0.2°、22.00±0.2°、23.86±0.2°、24.48°±0.2°、5.38°±0.2°、9.46°±0.2°、11.22°±0.2°、18.84°±0.2°、19.18°±0.2°、20.70°±0.2°和22.68°±00.2°。根据本发明，(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i比通过韩国专利注册号1329113中描述的现有方法制备的化合物具有更优异的稳定性和吸湿性，并且具有与后者相同的溶解度。由于新晶型i几乎不吸收水分，所以它可以长时间保持相同的水合物状态，并且即使长期储存也能稳定地保持而不会分解或变成另一种材料。因此，在晶型i储存或用晶型i制备制剂，或在制备含有晶型i制剂后，晶型i能够保持相同的状态，从而长期稳定地保持制剂的含量均匀性，并且也不需要任何困难的储存条件和制剂制备工艺来保持稳定性，因此非常适合大生产。此外，新晶型i显示高溶解度。因此，如果给药，晶型i可表现出优异的治疗效果。本发明提供了(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型ii。根据本发明，晶型ii具有使用cu-ka辐射得到的x射线粉末衍射图，其在以下衍射角2θ处呈现峰值：5.46°±0.2°、9.50°±0.2°和19.30°±0.2°，优选地，晶型ii具有使用cu-ka辐射得到的x射线粉末衍射图，在至少一个选自下组的衍射角2θ显示出峰值：5.78°±0.2°、11.16°±0.2°和20.84°±0.2°以及5.46°±0.2°、9.50°±0.2°和19.30°±0.2°，更优选地，晶型ii使用cu-ka辐射得到的x射线粉末衍射图，其在以下衍射角2θ处呈现峰值：5.78°±0.2°、11.16°±0.2°、20.84°±0.2°、5.46°±0.2°、9.50°±0.2°和19.30°±0.2°。本发明提供(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型iii。根据本发明，晶型iii具有使用cu-ka辐射得到的x射线粉末衍射图，其在以下衍射角2θ处呈现峰值：21.90°±0.2°、8.04°±0.2°、8.11°±0.2°和13.07°±0.2°，优选地，晶型iii具有使用cu-ka辐射得到的x射线粉末衍射图，在至少一个选自下组的衍射角2θ显示出峰值：14.02°±0.2°、17.23°±0.2°、18.98°±0.2°和23.46°±0.2°以及21.90°±0.2°、8.04°±0.2°、8.11°±0.2°和13.07°±0.2°，更优选地，晶型iii使用cu-ka辐射得到的x射线粉末衍射图，其在以下衍射角2θ处呈现峰值：21.90°±0.2°、8.04°±0.2°、8.11°±0.2°、13.07°±0.2°、14.02°±0.2°、17.23°±0.2°、18.98°±0.2°和23.46°±0.2°。根据本发明，(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型ii和iii显示出比通过韩国专利注册号1329113中描述的现有方法制备的化合物具有更优异的稳定性和吸湿性，并且具有与后者相同的溶解度。本发明提供了制备一种制备(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型的方法，该方法包括：制备含有(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的反应物和包含水和乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇和四氢呋喃中至少一种的混合溶剂。根据上述制备方法，可以高纯度和收率地获得(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型，其制备方法简单，因此适合大量生产。本发明提供了一种制备(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i的方法，该方法包括：制备含有(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐、乙酸乙酯和水的反应溶液；和搅拌该反应溶液。根据上述制备方法，可以高纯度和收率地获得(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i，其制备方法简单，因此适合大量生产。在制备本发明的晶型i的方法中，制备反应溶液的步骤包括：通过将水加入到(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐中制备混合物；搅拌该混合物；和通过向搅拌的混合物中加入乙酸乙酯制备反应溶液。在制备本发明的结晶形式i的方法中，反应溶液中乙酸乙酯和水的体积比可以为3:1至1:3(v/v)，优选为2:1至1:2(v/v)。在本发明制备晶型i的方法中，可以在约条件下搅拌混合物小时，优选在约25℃下搅拌约小时。在本发明制备晶型i的方法中，搅拌反应溶液的步骤可以使反应溶液在约65至80℃下回流搅拌约1至3小时，优选为在约70℃至75℃下搅拌约1.5至2小时。在本发明制备晶型i的方法中，该方法还可以包括冷却搅拌的反应溶液的步骤。通过冷却搅拌的反应溶液可以产生固体。冷却可以使反应溶液冷却至约30至50℃约1至3小时，更优选为冷却至约40℃约2小时。在本发明制备晶型i的方法中，(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐(其为起始原料)可以是无定形、结晶形式或其混合物。例如，起始材料可以是无定形或三水合物晶型i和无定形的混合物。制备本发明晶型i的方法还可以包括过滤、获得生成的固体和用乙酸乙酯洗涤的步骤。制备本发明的晶型i的方法还可以包括干燥所得固体的步骤。干燥可以在约50至800mmhg的压力和40至70℃的温度下进行约10至20小时，优选为在约100至600mmhg和约温度下进行约14至17小时。本发明提供了一种制备(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型ii的方法。该方法包括：制备含有(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐、甲醇和水的反应溶液；和搅拌该反应溶液。根据上述制备方法，可以高纯度和收率地获得(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的晶型ii，其制备方法简单，因此适合大量生产。在制备本发明的晶型ii的方法中，制备反应溶液的步骤包括：制备含有甲醇和水的混合溶剂；和将(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸的半钙盐加入到混合溶剂中。在本发明制备晶型ii的方法中，混合溶剂可以含有体积比为3:1至1:3(v/v)的甲醇和水，优选为2:1至1:2(v/v)。在本发明制备晶型ii的方法中，(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐(其为起始原料)可以是无定形、晶体形式或其混合物。例如，起始材料可以是无定形或三水合物晶型ii和无定形的混合物。在本发明制备晶型ii的方法中，反应溶液的搅拌可以在室温下进行约2至4天，优选约3天。在本发明制备晶型ii的方法中，搅拌反应溶液后，可以从反应溶液中过滤并获得固体。在本发明制备晶型ii的方法中，可以进一步包括干燥所得固体的步骤。干燥可以在约50至800mmhg的压力和40至70℃的压力下进行，优选在约100至600mmhg的压力和约50至60℃的温度下进行。本发明提供了一种制备(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型iii的方法；该方法包括：制备含有(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐及含有甲醇和四氢呋喃、二氯甲烷之一的溶剂的反应溶液；通过浓缩反应溶液制备浓缩物；和通过向浓缩物中加入水产生固体。根据制备方法，可以高纯度和收率地获得(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型iii，其制备方法简单，因此适合大量生产。在本发明制备晶型iii的方法中，制备反应溶液的步骤包括：制备含有甲醇和四氢呋喃、二氯甲烷之一的混合溶剂；和将(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐加入到混合溶剂中。在本发明制备晶型iii的方法中，混合溶剂可以包含四氢呋喃和二氯甲烷中的一种，与甲醇的体积比为1:10或4:5(v/v)，优选1:5至3：5(v/v)。在本发明制备晶型iii的方法中，在制备反应溶液之后，浓缩反应溶液之前，还可以包括搅拌反应溶液的步骤。在本发明制备晶型iii的方法中，添加水的步骤可以以这种方式进行：在约的温度下滴加约20分钟至1小时。在本发明制备晶型iii的方法中，可以在加入水后进一步包括搅拌反应溶液的步骤。搅拌反应溶液的步骤可以在约的温度下进行约30分钟至3小时，优选2小时。在本发明制备晶型iii的方法中，可以进一步进行干燥固体的步骤，干燥可以在约40至70℃的温度下进行，优选在约60℃的温度下进行。本发明提供了一种用于预防和治疗心血管疾病的药物组合物，其中药物组合物含有(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型和药学上可接受的添加剂作为活性成分。根据本发明，药物组合物可以含有(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i、三水合物晶型ii和三水合物晶型iii中的至少一种作为活性成分，优选(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i。当药学上可接受的添加剂是生理学上可接受的和医疗领域中常规使用的添加剂，当个给予人体时不引起任何过敏反应，例如胃肠疾病，眩晕或其它类似情况，类型没有特别限定。添加剂的实例可以是载体、赋形剂和稀释剂。载体、赋形剂和稀释剂的实例可以是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。药物组合物还可以包括抗氧化剂、缓冲溶液、填充剂、抗凝剂、润滑剂、保湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等。在本发明的药物组合物中，心血管疾病可以是高血压、脑中风、高脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、联合高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、动脉闭塞性疾病、脑梗塞、心肌微血管疾病、糖尿病血管并发症或冠状动脉硬化，优选高脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或联合高脂血症。本发明的药物组合物可以根据常规方法制备，并且可以制成各种类型的口服给药形式，如片剂、丸剂、粉剂、胶囊、糖浆、乳剂和微乳液或各种类型的肠胃外给药形式如肌肉内、静脉内或皮下给药。如果将本发明的药物组合物制成口服制剂，则添加剂的实例可以是纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石粉、表面活性剂、悬浮液、乳化剂、稀释剂等。如果药物组合物在药学上配制成液体制剂，例如用于口服的混悬液、内服的液体药物、乳剂、糖浆等，药物组合物可以通过加入简单的稀释剂如水和液体石蜡，和各种添加剂如湿润剂、甜味剂、空气清新剂、防腐剂、抗菌剂、着色剂等进行制备。例如，药物组合物可以通过进一步加入甜味剂如薄荷油、桉树油或糖精在药学上制备。如果本发明的药物组合物在药学上配制成注射剂，添加剂可以是水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、类似的糖水溶液、醇、乙二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮液、乳化剂等在本发明的药物组合物中，添加剂的含量没有特别限制，可以在常规制剂中使用的含量范围内进行适当调整。本发明的药物组合物可以口服或胃肠外给药(例如静脉内、皮下，、腹膜内或局部应用)，剂量可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方式、给药时间或间隔、排泄率、个体特异性、制剂性质、疾病严重程度等改变。可以施用本发明的药物组合物，(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐晶型作为活性成分的给药量可以为约0.01至100mg/kg/天，优选为0.1至30mg/kg/天，或者如果需要，可以一次全部或每天分数次给药。本发明提供了一种通过向人施用含有(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型以及药学上可接受的添加剂的药物组合物来预防或治疗心血管疾病法方法。本发明提供了一种含有(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型以及药学上可接受的添加剂的药物组合物用于预防或治疗心血管疾病治疗用途。根据本发明，心血管疾病可以是高血压、脑中风、高脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、联合高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、动脉闭塞性疾病、脑梗死、心肌微血管疾病、糖尿病血管并发症或冠状动脉硬化，优选高脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或联合高脂血症。有益效果本发明提供了一种制备4-((((四氢-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯胺的新方法。根据本发明，可以高纯度和高产率地经济生产该化合物，从而提高使用该化合物作为反应物的反应产率。此外，本发明的新晶型具有优异的稳定性、吸湿性和溶解性，因此有利于大量生产，并且利用少量药物即显示出优异的治疗效果。附图的简要说明图1至图3显示本发明中(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i至iii的各x射线粉末衍射(xrd)。在图中，横轴表示2θ(度)，垂直方向表示强度(cps)。发明实施例以下，为了更好地理解本发明，提示优选的实施例和实验例。然而，以下实施例和实验例仅为了说明本发明的目而提供，因此本发明不限于此。此外，除非本文另有特别说明，否则下文提及的试剂和溶剂均购自sigma-aldrich，并且使用hplc(1200系列，安捷仑)测量产物的纯度。制备实施例1)制备2-((4-硝基苄基)氧基)四氢-吡喃化合物(式1所示化合物)(根据[j.med.chem.,41,26,(1998),5297-5309]的合成方法制备)将4-硝基苄醇(1.6g，10.45mmol)溶于乙醇(52ml)中以制备溶液，向该溶液中滴加3,4-二氢吡喃(1.32g，1.43ml，15.68mmol)和滴加对甲苯磺酸吡啶鎓(262.6mg，1.05mmol)，制得混合物。将混合物搅拌1.5小时，减压蒸发溶剂，浓缩。用乙酸乙酯(25ml)萃取浓缩物，用水(50ml×3)洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到本发明化合物，其为油状产物。产量：2.82g(98.8％)，纯度：99.8％实施例1)制备4-(((四氢-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯胺(式2-1所示化合物)(用锌作为催化剂)将在制备实施例1中制备的2-((4-硝基苄基)氧基)四氢-吡喃(1g，3.66mmol)溶于甲醇(100ml)中以制备溶液，将锌粉(1.4g)滴加到溶液中，在20℃下加入甲酸铵(0.9g)，制得混合物。混合物在65℃下回流。回流结束10分钟后，除去残留在混合物中的锌粉得到溶液，在减压条件下从得到的溶液中除去溶剂，用乙酸乙酯从中获得萃取液。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到本发明标题的化合物，其为油状产物。产量：0.71g(93％)，纯度：75％实施例2)制备4-(((四氢-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯胺(式2-1所示化合物)(使用铁作为催化剂)将在制备实施例1中制备的2-((4-硝基苄基)氧基)四氢-吡喃(1g，3.66mmol)溶于甲醇(100ml)中以制备溶液，将铁粉(1.4g)滴加到溶液中，在20℃条件下下加入甲酸铵(0.9g)，制得混合物。混合物在65℃下回流。在回流结束后1.5小时后，除去残留在混合物中的铁粉，得到溶液，在减压下从得到的溶液中除去溶剂，用乙酸乙酯从其中得到萃取液。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到本发明化合物，其为油状产物。产量：0.72g(95％)，纯度：80％实施例3)制备4-(((四氢-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯胺(式2-1所示化合物)(使用锡化合物作为催化剂)将在制备实施例1中制备的2-((4-硝基苄基)氧基)四氢-吡喃(1g，3.66mmol)溶于甲醇(100ml)中以制备溶液，并将氯化锡(ii)(sncl2，3.5g)滴加到溶液中，制备混合物。混合物在65℃下回流。在回流结束后1小时20分钟，除去残留在混合物中的锡，得到溶液，在减压条件下从所得溶液中除去溶剂，用乙酸乙酯从其中得到萃取液。萃取液用2m氢氧化钾水溶液洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到本发明化合物，其为油状产物。产量：0.57g(76％)，纯度：83％比较例1)制备4-(((四氢-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯胺(式2所示的化合物)(根据[j.med.chem.,41,26(1998),5297-5309]的合成方法制备)将在制备实施例1中制备的2-((4-硝基苄基)氧基)四氢-吡喃(1g，3.66mmol)溶解在乙醇(100ml)中以制备溶液，10％(w/w)钯/碳(0.3g)滴加到溶液中，在20℃条件下加入甲酸铵(0.9g)，制备混合物。在1.5小时后，除去残留在混合物中的钯/碳，得到溶液，在减压条件下从所得溶液中除去溶剂，用乙酸乙酯从其中得到萃取液。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到本发明化合物，其为油型产物。产量：0.19g(25％)，纯度：68％实施例4)三水合物晶型i的制备将20g式b所示的化合物((3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐)加入到200ml水中制备混合物，并将混合物在约25℃下搅拌17小时。将200ml乙酸乙酯加入到混合物中制备反应溶液，将反应溶液在70至75℃下回流搅拌1.5小时到2小时，反应溶液冷却至40℃，2小时，在40℃下搅拌1小时，生成固体。将所生成固体过滤，得到固体，固体用250ml乙酸乙酯洗涤两次，在100至600mmhg，55℃下干燥16小时，得到17.1g(纯度99.82％)(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i，为白色固体。实施例5)制备三水合物晶型i将19g式b所示的化合物((3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐)和1g实施例4中制备的三水合物晶型i加入到200ml水中制备混合物，将混合物在约25℃下搅拌17小时。将200ml乙酸乙酯加入到混合物中制备反应溶液，反应溶液在70至75℃下回流搅拌1.5小时至2小时，反应溶液冷却至40℃，2小时，在40℃下搅拌1小时，生成固体。将生成的固体过滤，得到固体，固体用250ml乙酸乙酯洗涤2次，在100至600mmhg、55℃下干燥16小时，得到17.8g(纯度99.89％)(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i，为白色固体。实施例6)制备三水合物晶型ii20g式b所示的化合物((3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐)悬浮于200ml甲醇和200ml水的混合溶剂中，制备反应溶液，将反应溶液搅拌三天生成固体。将所生成的固体过滤得到固体，固体在100-600mmhg、70℃下干燥，得到17.4g(纯度99.74％)(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型ii，为白色固体。实施例7)制备三水合物晶型ii将19g式b所示的化合物((3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐)和1g实施例6中制备的三水合物晶型ii悬浮在200ml甲醇和200ml甲醇的混合溶剂中制备反应溶液，将反应溶液搅拌3天产生固体。将所生成的固体过滤得到固体，固体在100-600mmhg、70℃下干燥，得到17.9g(纯度99.83％)的(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型ii，为白色固体。实施例8)制备三水合物晶型iii20g式b所示的化合物((3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐)加入到200ml甲醇和60ml四氢呋喃的混合溶剂中，制备反应溶液，将反应溶液在室温下搅拌一个小时溶解。将溶液过滤除去不溶物，将所得溶液减压浓缩至其体积至初始体积50％(v/v，以制备浓缩物。将浓缩物移至单独的反应器中，并0℃至5℃条件下，向其中缓慢加入800ml水，30分钟，搅拌2小时并同时保持温度。然后，将生成的白色固体过滤并在60℃下干燥，得到17.2g(纯度99.69％)(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型iii，为白色固体。实施例9)制备三水合物晶型iii20g式b所示的化合物((3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐)加入到200ml甲醇和80ml二氯甲烷的混合溶剂中，制备反应溶液，并将反应溶液在室温下搅拌1小时溶解。将溶液过滤除去不溶物，将所得溶液减压浓缩至其体积为初始体积50％(v/v)，制备浓缩物。将浓缩物移至单独的反应器中，并0℃至5℃条件下，向其中缓慢加入800ml水30分钟，搅拌2小时并同时保持温度。然后，将生成的白色固体过滤并在60℃下干燥，得到17.3g(纯度99.73％)(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型iii，为白色固体。比较例2)制备(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐(式b所示化合物)。以按照实施例1的方法制备的化合物为起始原料，通过韩国专利注册号：1329113中实施例2至6描述的方法制备获得(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐(式b所示化合物)。实验实施例1)鉴定晶型i，ii和iii的x射线粉末衍射(xrd)图通过固相检测器的cuka辐射鉴定了实施例4至9中制备的晶型i至iii的x射线粉末衍射(xrd)图。通过以下设备和在以下测量条件下测量x射线粉末衍射(xrd)图。<x射线粉末衍射光谱测定方法>-制造商：rigaku-设备：ultimaiv-电压：40kv-电流：40ma-扫描范围：度-扫描速度：0.5度/分-增量：0.02度-检测器：d/texultra实施例4和5中制备的晶型的x射线粉末衍射图如下表1和图1所示：表1.三水合物晶型i的x射线粉末衍射(xrd)图在实施例6和7中制备的晶型的x射线粉末衍射图示如下表2和图2所示。表2.三水合物晶型ii的x射线粉末衍射(xrd)图在实施例8和9中制备的晶型的x射线粉末衍射图示如下表3和图3所示。表3.三水合物晶型iii的x射线粉末衍射(xrd)图如表1至3的粉末衍射图所示，实施例4和5，实施例6和7以及实施例8和9中制备的化合物在x射线粉末衍射图中显示不同的峰，因此表明化合物是不同的新晶型。实验实施例2)鉴定三水合物晶型i，ii和iii的含水量通过karlfisher(kf)法测定本发明实施例4至9中制备的结晶形式化合物的含水量。在实施例4和5中测定的晶型i的水分测量值为约4.24％，在实施例6和7中测定的晶型ii的水分测量值为约4.28％，并且在实施例8和9中测量的晶型iii的水分测量值为约4.22％。因此，可以看出，实施例中制备的晶型为(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物。实验实施例3)三水合物晶型i，ii和iii的稳定性评估对本发明的实施例4,6和8中制备的三水合物晶型i，ii和iii以及比较例2中制备的化合物各自进行稳定性试验。在加速条件(温度40℃，相对湿度75％)进行试验，一定时间后残留的晶型含量以hplc的面积比为基准的百分比(％)表示，结果为如下表4所示。表4.稳定性试验结果(单位：％)分类起初1月2月3月4月5月6月晶型i99.8999.8799.8599.8199.7799.7299.69晶型ii99.7499.6899.5399.4999.4199.3199.22晶型iii99.6999.4299.2398.8498.4198.0297.52比较例299.7198.2396.7895.2293.6391.9890.03如表4所示，直到6个月，实施例4,6和8中制备的每种晶型i至iii的含量几乎没有任何变化。特别是，对晶型i，即使在六个月后，其含量的降低率也仅为0.2％。相比之下，对比较例2中制备的化合物，六个月后其含量下降几乎为10％。可以看出，(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i到iii显示出优异的稳定性，因此能够长期稳定地保存。特别地，也可以看出，晶型i具有优异的稳定性，从而易于大量生产，并且在制备和储存制剂的时，含量也能在长时间内保持不变。实验实施例4)三水合物晶型i，ii和iii的吸湿性评估在空气中测定在本发明的实施例4,6和8中制备的晶型i、ii和iii以及在比较例2中制备的化合物的吸湿性。在温度为25℃，相对湿度为45％的条件下，将各晶型暴露在空气中24小时，通过与如实施例2所述的karl-fisher法相同的方法测定各化合物含水量，其结果如下表5所示。表5.吸湿性验证测试结果(单位：％)分类晶型i晶型ii晶型iii比较例2暴露于空气前4.244.284.221.23暴露24小时后4.655.237.4710.48如表5所示，可以看出，当暴露于空气中24小时时，晶型i至iii的水分含量变化为3％以下。特别是，对于晶型i，即使在空气中暴露24小时后，水分含量也仅增加0.2％，这表明晶型i几乎不吸收水分。相反，对比较例2中制备的化合物可以看出其含水量几乎增加了10倍。因此，可以看出，(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i到iii显示出具有优异的吸湿性，特别是即使长时间暴露于空气中时，三水合物晶型i几乎不吸收水分，以便在制剂的制备过程中能够稳定地保持水合物状态，并且也不需要任何困难的储存条件，以便长时间稳定地保持相同的水合物状态。实验实施例5)三水合物晶型i，ii和iii的溶解度评估将本发明实施例4,6和8中制备的晶型i，ii和iii溶于非离子水或ph6.8磷酸盐缓冲液中至饱和，滤出不溶性溶质以收集滤液，将滤液稀释。使用光分离器(jasco，型号v-650)，通过紫外吸收分光光度法在247nm波长下分析稀释的滤液，以测量其溶解度。表6.溶解度(单位，温度:μg/ml，25℃)分类非离子水ph6.8磷酸盐缓冲液(0.05m)晶型i325.4485.1晶型ii218.5325.4晶型iii219.6327.3从表6可以看出，晶型i至iii容易溶解在非离子水和ph6.8磷酸盐缓冲液中。特别地，晶型i在非离子水和ph6.8磷酸盐缓冲液中显示出非常高的溶解度。因此，可以看出，仅用少量的(3r，5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的三水合物晶型i可以表现出优异的治疗效果。工业适用性根据本发明，可以经济地以高纯度和收率生产4-(((四氢-吡喃-2-基)氧)甲基)苯胺，以提高使用该化合物作为反应物的反应产率。此外，本发明的新晶型显示出优异的稳定性、吸湿性和溶解性，因此有利于大量生产，并且仅用少量可以表现出优异的治疗效果。当前第1页12