吡唑基取代的四氢吡喃砜的制作方法

本发明涉及作为电压门控Ca通道(CaV)阻断剂的吡唑基取代的四氢吡喃砜、涉及含有这些化合物的药物组合物并且还涉及这些化合物用于治疗和/或预防疼痛和另外的疾病和/或病症。

发明背景

离子通道是在生物细胞的膜中形成孔并控制离子沿其电化学梯度流动的蛋白质。它们参与调控可兴奋细胞和非可兴奋细胞的广泛细胞功能，并为治疗各种疾病提供有吸引力的治疗靶点。

在躯体感觉背景下，CaV2.2通道即属于电压门控钙通道(VGCC)的不同超家族的特定细胞质膜钙通道被证实在脊髓伤害性感受处理中起重要作用。

CaV2.2在疼痛处理中的关键作用通过鞘内递送的选择性CaV2.2通道拮抗剂齐考诺肽(SNX-111；Prialt^TM)(即一种衍生自ω-(ω)-芋螺毒素肽的合成肽)的临床功效而突出(Miljanich，2004，Curr.Med.Chem.，11(23)，第3029-40页；Staats等人，2004，JAMA，291(1)，第63-70页)。为了到达脊髓中感觉神经元的突触前末梢中的离子通道，需要鞘内施用齐考诺肽。齐考诺肽的常见副作用包括记忆缺陷、头晕、眼球震颤、言语障碍、神经过敏、嗜睡和步态异常(Rauck等人，2009，Pain Pract.，9，第327-37页)，所述副作用归因于齐考诺肽对脑内CaV2.2通道的抑制。

因此，仍需要开发显示出所需品质并有效阻断伤害性感受信号传导通道中的CaV2.2钙通道的可口服利用的CaV2.2钙通道阻断剂。

发明概述

本发明描述了小分子CaV2.2通道阻断剂。基于磺酰胺的CaV2.2通道调节剂可从WO 2007/125398中已知。

因此，本发明的目的是提供新颖化合物，其优选具有优于现有技术化合物的优点。所述化合物应当特别适合作为药物组合物中，优选地用于治疗和/或预防至少部分地由CaV2.2钙通道介导的病症或疾病的药物组合物中的药理学活性成分。

所述目的通过本文描述的主题来实现。

因此，本发明涉及一种通式(I)化合物，

其中

R¹选自由H或C1-6-烷基组成的组；

R²选自由H或C1-6-烷基组成的组；

R³是H；

R⁴表示L-R⁵，

其中L是键、CH2、C(CH3)2、O或S(＝O)2并且

R⁵选自由C1-6-烷基、C3-6-环烷基或3至7元杂环基组成的组，

其中所述3至7元杂环基的特征在于其含有选自O、NH、N(CH3)、S(＝O)和S(＝O)2的一个杂原子或杂原子基团；

其中所述C1-6-烷基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2；

并且

其中所述C3-6-环烷基或所述3至7元杂环基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、＝O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2；

Ar¹表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被零个或一个或两个或三个取代基R⁷取代，

其中每个R⁷独立地选自由以下项组成的组：F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(O)-H；C(O)-C1-6-烷基；C(O)-OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；C(＝N-OH)-H；C(＝N-OH)-C1-6-烷基；C(＝N-O-C1-6-烷基)-H；C(＝N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(O)-C1-6-烷基；O-C(O)-O-C1-6-烷基；O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(O)2-C1-6-烷基；O-S(O)2-OH；O-S(O)2-O-C1-6-烷基；O-S(O)2-NH2；O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(R¹³)-C(O)-C1-6-烷基；N(R¹³)-C(O)-O-C1-6-烷基；N(R¹³)-C(O)-NH2；N(R¹³)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(R¹³)-C(O)-N(C1-6-烷基)2；N(R¹³)-S(O)2OH；N(R¹³)-S(O)2-C1-6-烷基；N(R¹³)-S(O)2-O-C1-6-烷基；N(R¹³)-S(O)2-NH2；N(R¹³)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(R¹³)-S(O)2N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-OH；S(O)2-O-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-环烷基；3至7元杂环基；芳基；杂芳基；O-C3-6-环烷基；O-(3至7元杂环基)；O-芳基；O-杂芳基；N(R¹³)-C3-6-环烷基；N(R¹³)-(3至7元杂环基)；N(R¹³)-芳基；N(R¹³)-杂芳基；C(O)-C3-6-环烷基；C(O)-(3至7元杂环基)；C(O)-芳基；C(O)-杂芳基；S(O)2-C3-6-环烷基；S(O)2-(3至7元杂环基)；S(O)2-芳基；S(O)2-杂芳基；S(O)N(R¹³)-C3-6-环烷基；S(O)N(R¹³)-(3至7元杂环基)；S(O)N(R¹³)-芳基和S(O)N(R¹³)-杂芳基，其中R¹³表示H或C1-6-烷基；

条件是通式(I)化合物不是5-(三氟-甲基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑[R¹＝CH3、R²＝H、R⁴＝CF3、Ar¹＝3-三氟甲基-苯基]；

任选地呈单独立体异构体或立体异构体混合物的形式，

呈游离化合物和/或其生理上可接受的盐和/或生理上可接受的溶剂化物的形式。

详细描述

术语“单一立体异构体”在本发明意义上优选地意指单独的对映异构体或非对映异构体。术语“立体异构体的混合物”在本发明意义上意指外消旋物和任何混合比的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。

根据通式(I)的化合物包含吡唑亚基，其中吡唑在N-吡唑处未被取代。因此，根据通式(I)的化合物可以2种互变异构形式表示：

为了清楚起见，在本发明内仅给出一种互变异构形式。然而，在本发明的范围内应理解，一种给出的互变异构形式表示两种互变异构形式。此类互变异构体可以快速互变，例如呈溶解形式。

例如，化合物

3-(甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)-苯基]-磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

应理解为表示

3-(甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)-苯基]-磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑和

5-(甲磺酰基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)-苯基]-磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑。

根据通式(I)的化合物具有至少2个手性(stereogenic)碳原子：具有R¹的碳原子和具有R²的碳原子。

根据式(I)的化合物可根据其相对结构取向进行立体化学区分。在本发明的范围内，其中残基R¹和R²具有相同相对取向，例如两个向上(“粗体楔形“)或两个向下(“断线楔形”)的化合物均称为“顺式”非对映异构体(方案1)。在本发明的范围内，其中残基R¹和R²具有不同的相对取向，例如R¹向上(“粗体楔形“)并且R²向下(“断线楔形”)或反之亦然的化合物均称为“反式”非对映异构体(方案2)。

非对映异构体关于其物理和化学性质不同。确定非对映异构体(diatsereomeric)比例(dr)的方法对于本领域技术人员来说是熟知的，并且包括但不限于NMR-方法。

根据本发明的非对映异构体纯的化合物或非对映异构体是指非对映异构体比例＞90∶10，特别是＞92∶8，优选＞95∶5，更优选＞98∶2且甚至更优选＞99∶1的立体异构体。

对于两种非对映异构体，两种对映异构体是可能的。根据本发明的对映异构体纯的化合物或对映异构体是指对映异构体过量＞90％ee，特别是＞92％ee，优选＞95％ee，更优选＞98％ee且甚至更优选＞98％ee的立体异构体。外消旋混合物或外消旋物是指两种对应的对映异构体的等量混合物。

确定对映异构体过量的方法对于本领域技术人员来说是熟知的，并且包括但不限于旋光色散、圆二色散、使用手性助剂的NMR-方法(“移位试剂”)或通过手性HPLC进行的分离(使用手性固定相的高效液相色谱)、手性GLC(使用手性固定相的气液色谱)或手性SFC(使用手性固定相的超临界流体色谱)。

绝对立体化学结构的确定对于本领域技术人员来说是熟知的，并且包括但不限于x射线衍射测量术。

本发明化合物的手性信息根据其相对化学结构如下详细描述：

1)顺式外消旋化合物(cis-rac)是指两种对映异构体的外消旋混合物，如方案1所绘示。

(方案1)。

2)反式外消旋化合物(trans-rac)是指两种对映异构体的外消旋混合物，如方案2所绘示。

(方案2)。

3)顺式对映异构体1化合物(cis-EN1)是指一种单一对映异构体，如方案3所绘示。

(方案3)。

4)顺式对映异构体2化合物(cis-EN2)是指非如方案3所绘示的cis-EN1的其他单一对映异构体。

(方案3)。

5)反式对映异构体1化合物(trans-EN1)是指一种单一对映异构体，如方案4所绘示。

(方案4)。

6)反式对映异构体2化合物(trans-EN2)是指非如方案4所绘示的trans-EN1的其他单一对映异构体。

(方案4)。

术语“生理上可接受的盐”在本发明意义上优选包括至少一种根据本发明的化合物和至少一种生理上可接受的酸或碱的盐。

在本发明的意义上，术语“生理上可接受的溶剂化物”优选包括一种根据本发明的化合物和/或至少一种根据本发明的化合物的生理上可接受的盐与不同分子当量的一种溶剂或多种溶剂的加合物。

本发明还包括本发明化合物的所有合适同位素变型，其中所述化合物的至少一个随机或特定原子部分或全部被相应元素的一个或多个某种同位素替代，而不同于针对这种元素的天然存在的同位素分布。优选的同位素是²H(氘)、³H(氚)、¹³C和¹⁴C。本发明化合物的同位素变型可以通过本领域技术人员已知的常规程序制备。

术语“C1-6-烷基”在本发明意义上包括无环饱和脂族烃残基，其可以分别是支链或非支链的并且含有1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子。优选的C1-6烷基选自由以下项组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。

关于术语“C1-6-烷基”，术语“单取代的”或“多取代的”诸如二-或三-取代的在本发明的意义上就对应基团而言是指一个或多个氢原子各自彼此独立地被至少一个取代基单取代或多重取代，例如二取代或三取代。术语“多取代的”诸如二-或三-取代基的就多取代基团诸如二-或三-取代基团而言包括这些基团在不同或相同原子上的多取代，例如在相同碳原子上为三取代的，如在CF3或CH2CF3的情况下或在不同点处为三取代的，如在CH(OH)CHF2的情况下。多重取代可以使用相同或使用不同的取代基来进行。

术语“C3-6-环烷基”对于本发明的目的而言分别意指含有3、4、5或6个碳原子的环状脂族烃，其中在每种情况下烃可以是饱和或不饱和的(但不是芳族的)。环烷基可以通过环烷基的任何所需且可能的环成员与相应的上级通用结构结合。C3-6-环烷基也可以与另外的饱和、(部分)不饱和、(杂)环、芳香族或杂芳族环体系缩合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基残基缩合。另外，C3-6-环烷基可以是单桥接或多桥接的，例如像在金刚烷基、二环-[2.2.1]-庚基或二环[2.2.2]辛基的情况下。优选的C3-6-环烷基选自由以下项组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、特别优选的C3-6-环烷基是诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基的C3-6-环烷基，特别是环丙基。

术语“3至7元杂环基”对于本发明的目的而言分别意指具有3至7个，即3、4、5、6或7个环成员的杂环脂族饱和或不饱和(但非芳族)残基，其中在每种情况下至少一个(若适当还有两个或三个碳原子)被彼此独立地选自由以下项组成的组的杂原子或杂原子基团替代：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、N、NH和N(C1-6-烷基)诸如N(CH3)。环烷基也可以与另外的饱和或部分)不饱和的环烷基或杂环基、芳族或杂芳族环系缩合。如果没有另外指出，则杂环基可以通过杂环脂族残基的任何所需且可能的环成员与上级通用结构结合。

出于本发明的目的，术语“芳基”意指具有6至14个，即6、7、8、9、10、11、12、13或14个环成员，优选具有6至10个，即6、7、8、9或10个环成员的芳族烃，包括苯基和萘基。每个芳基残基可以是未取代的或单取代或多取代的。芳基可以通过芳基残基的任何所需且可能的环成员与上级通用结构结合。芳基残基也可以与另外的饱和或(部分)不饱和环烷基或杂环基、芳族或杂芳族环系缩合，其进而未可以是未取代的或单取代或多取代的。缩合的芳基残基的实例是苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolanyl)和苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)。优选地，芳基选自由苯基、1-萘基、2-萘基、芴基和蒽基组成的组，其各自可分别是未取代的或单取代或多取代的。特别优选的芳基是未取代的或单取代或多取代的苯基。

出于本发明的目的，术语“杂芳基”表示含有至少1个(若适当还含有2、3、4或5个)杂原子的5-、6-、8-、9-或10元环族残基，其中杂原子各自彼此独立地选自基团S、N和O，并且杂芳基残基可以是未取代的或单取代或多取代的；在杂芳基上取代的情况下，取代基可以是相同或不同的，并且可以在杂芳基的任何所需且可能的位置上。如果没有另外指出，则与上级通用结构的结合可以通过杂芳基族残基的任何所需且可能的环成员进行。杂芳基还可以是具有至多10个环成员的双环系或多环系的一部分，其中环系可以与另外的饱和或(部分)不饱和环烷基或杂环基、芳族或杂芳族环系形成，其进而可以是未取代的或单取代或多取代的。对于杂芳基残基优选选自由以下项组成的组：苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁唑二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基(furyl)(呋喃基(furanyl))、咪唑基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、吡唑基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三嗪基。

在本发明的范围内，式中使用的符号代表对应残基与相应的上级通用结构的连接。

在本发明第一方面的一个实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于R²表示H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。优选地，R²表示H。

在本发明第一方面的另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于R¹表示H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。优选地，R¹表示CH3。

在本发明第一方面的另一优选实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于R¹表示CH3并且R²表示H，所以化合物由通式(II)表示，

其中Ar¹、R³和R⁴如本文所定义。

在本发明第一方面的另一实施方案中，根据本发明的化合物是一种非对映异构体。优选地，根据本发明的化合物是顺式-非对映异构体。还优选地，根据本发明的化合物是反式非对映异构体。

因此，本发明第一方面的一个优选实施方案的特征在于通式(I)或(II)的化合物是一种非对映异构体。

顺式-非对映异构体或反式-非对映异构体可以呈单一对映体的形式或呈对映体混合物，优选外消旋物的形式。

在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据本发明的化合物仅呈一种对映异构体的形式。优选地，根据本发明的化合物是顺式-非对映异构体(cis-rac)的外消旋物或顺式-非对映异构体的单一对映异构体(cis-EN1或cis-EN2)。还优选地，根据本发明的化合物是反式-非对映异构体(trans-rac)的外消旋物或反式-非对映异构体的单一对映异构体(trans-EN1或trans-EN2)。

因此，本发明第一方面的一个优选实施方案的特征在于通式(I)或(II)的化合物是一种对映异构体。

在本发明第一方面的一个优选实施方案中，其特征在于通式(I)或(II)、(IIa)的化合物是对映异构体，其在室温和589nm的波长(Na-D-线)下在二氯甲烷或甲醇中表现出正旋光性。

在本发明第一方面的另一实施方案中，其特征在于通式(I)或(II)的化合物是对映异构体，其在室温和589nm的波长(Na-D-线)下在二氯甲烷或甲醇中表现出负旋光性。

在本发明第一方面的另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于Ar¹表示苯基或吡啶基，其由零个或一个或两个或三个取代基R⁷取代。

在本发明第一方面的优选实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于Ar¹表示苯基或吡啶基，其由零个取代、一个或两个取代基R⁷取代，其中每个R⁷独立地选自由以下项组成的组：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(O)-C1-6-烷基；C(O)OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(＝O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基；N(H)-S(O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-环烷基；3至7元杂环基；O-C3-6-环烷基和O-(3至7元杂环基)。

优选地，R⁷独立地选自由以下项组成的组：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(＝O)-C1-6-烷基；C(＝O)-OH；C(＝O)-O-C1-6-烷基；C(＝O)-N(H)(OH)；C(＝O)-NH2；C(＝O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(＝O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(＝O)-C1-6-烷基；N(H)-S(＝O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(＝O)-C1-6-烷基；S(＝O)2-C1-6-烷基；S(＝O)2-NH2；S(＝O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-环烷基；3至7元杂环基；O-C3-6-环烷基和O-(3至7元杂环基)。

在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)或(II)的化合物的特征在于Ar¹选自由以下项组成的组：3-三氟甲基-苯基；3-二氟甲基-苯基；3-氟甲基-苯基；3-三氟甲氧基-苯基；3-二氟甲氧基-苯基；3-氟甲氧基-苯基；3-氟-苯基；3-氰基-苯基；6-三氟甲基-吡啶-2-基；3-二氟甲基-吡啶-2-基；3-氟甲基-吡啶-2-基；3-三氟甲氧基-吡啶-2-基；3-二氟甲氧基-吡啶-2-基；3-氟甲氧基-吡啶-2-基；3-氟-吡啶-2-基或3-氰基-吡啶-2-基。根据本发明的特别优选的化合物的特征在于Ar¹表示3-三氟甲基-苯基。

在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)或(II)的化合物的特征在于R⁴表示L-R⁵，其中L是键、CH2、C(CH3)2、O或S(＝O)2。优选地，L是键或CH2或SO2或C(CH3)2。

在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)或(II)的化合物的特征在于：

R⁵是C1-6-烷基，

其中所述C1-6-烷基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2。

在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)或(II)的化合物的特征在于：

其中所述C3-6-环烷基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2。

优选地，R⁵是C3-6-环烷基，

其中所述C3-6-环烷基是环丙基或环丁基，

其中所述环丙基或所述环丁基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2。

更优选地，R⁵选自由以下项组成的组：

在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)或(II)的化合物的特征在于：

R⁵是3至7元杂环基，

其中所述3至7元杂环基的特征在于其含有选自O、NH、N(CH3)、S(＝O)和S(＝O)2的一个杂原子或杂原子基团；

并且其中所述3至7元杂环基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、＝O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2。

优选地，R⁵是3至7元杂环基，

其中所述3至7元杂环基选自由以下项组成的组：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基，其中所述3至7元杂环基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、＝O、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2。

优选地.

L选自键、CH2、C(CH3)2、O或S(＝O)2并且

R⁵选自由以下项组成的组：

或者

L选自键、CH2和C(CH3)2并且

R⁵选自由以下项组成的组：

在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)或(II)的化合物的特征在于：

L是键并且

R⁵选自由以下项组成的组：CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCFH2、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2S(＝O)2CH3、CH2S(＝O)2CHF2、CH2S(＝O)2CF3、CH2S(＝O)2CFH2、CH2S(＝O)2CH(CH3)2、CH2S(＝O)2(环丙基)、CFH2、CHF2、CH2CF3、CF2CH3、CH2CFH2、CH2CHF2、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、CH2CH2S(＝O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2C(＝O)N(CH3)2、CH2CH2C(＝O)NH2、CH2CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、C(CH3)2S(＝O)2CH3、C(CH3)2S(＝O)2CHF2、C(CH3)2S(＝O)2CF3、C(CH3)2S(＝O)2CFH2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2C(＝O)NH2C(CH3)2C(＝O)NH(CH3)、C(CH3)2C(＝O)N(CH3)2、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，

其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基是未取代的或被OH、OCH3或S(O)2CH3取代；

或者

L是CH2并且

R⁵选自由以下项组成的组：CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCFH2、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2S(＝O)2CH3、CH2S(＝O)2CHF2、CH2S(＝O)2CF3、CH2S(＝O)2CFH2、CH2S(＝O)2CH(CH3)2、CH2S(＝O)2(环丙基)、CH(CH3)2、C(CH3)3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3、CH2CFH2、CH2CHF2、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、CH2CH2S(＝O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2C(＝O)N(CH3)2、CH2CH2C(＝O)NH2、CH2CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2S(＝O)2CH3、C(CH3)2S(＝O)2CHF2、C(CH3)2S(＝O)2CF3、C(CH3)2S(＝O)2CFH2、C(CH3)2S(＝O)2CH(CH3)2、C(CH3)2S(＝O)2(环丙基)、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2C(＝O)NH2C(CH3)2C(＝O)NH(CH3)、C(CH3)2C(＝O)N(CH3)2、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，

其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基是未取代的或被CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；

或者

L是C(CH3)2并且

R⁵选自由以下项组成的组：CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCFH2、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2S(＝O)2CH3、CH2S(＝O)2CHF2、CH2S(＝O)2CF3、CH2S(＝O)2CFH2、CH2S(＝O)2CH(CH3)2、CH2S(＝O)2(环丙基)、CFH2、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3、CH2CFH2、CH2CHF2、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、CH2CH2S(＝O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2C(＝O)N(CH3)2、CH2CH2C(＝O)NH2、CH2CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2S(＝O)2CH3、C(CH3)2S(＝O)2CHF2、C(CH3)2S(＝O)2CF3、C(CH3)2S(＝O)2CFH2、C(CH3)2S(＝O)2CH(CH3)2、C(CH3)2S(＝O)2(环丙基)、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2C(＝O)NH2C(CH3)2C(＝O)NH(CH3)、C(CH3)2C(＝O)N(CH3)2、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，

其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基是未取代的或被CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；

或者

L是O并且

R⁵选自由以下项组成的组：CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3、CH2CFH2、CH2CHF2、CH2CH2CF3、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、CH2CH2S(＝O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2C(＝O)N(CH3)2、CH2CH2C(＝O)NH2CH2CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、C(CH3)2OCH3、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2C(＝O)NH2C(CH3)2C(＝O)NH(CH3)、C(CH3)2C(＝O)N(CH3)2、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，

其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基是未取代的或被CH3、OCH3或S(O)2CH3取代；

或者

L是S(＝O)2并且

R⁵选自由以下项组成的组：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、C(CH3)3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3、CH2CFH2、CH2CHF2、CH2CH2CF3、C(CH3)2CF3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、CH2CH2S(＝O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2C(＝O)N(CH3)2、CH2CH2C(＝O)NH2CH2CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，

其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基是未取代的或被CH3、OCH3或S(O)2CH3取代。

在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)或(II)的化合物的特征在于：

R⁴选自由以下项组成的组：CHF2、CF2CH3、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)2、C(CH3)3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2、OCH2CH2F、O-环丙基(环丙-1-基-氧基)、CH2OCF3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CN、C(CH3)2C(＝O)NH2、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CH2CH(CH3)2、S(＝O)2CH2C(CH3)3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2C(CH3)2CF3、S(＝O)2CH2CH2OCH3、S(＝O)2CH2CH2OH、S(＝O)2CH2CF3、S(＝O)2CF2CH3、S(＝O)2CH2CHF2、S(＝O)2-CH(CH2)2O(S(＝O)2-氧杂环丁烷-3-基)、CH2S(＝O)2CHF2、CH2S(＝O)2CF3、CH2CH2S(＝O)2CH3、C(CH3)2S(＝O)2CH3、环丙基、C(CH2)2(CH3)(1-甲基-环丙-1-基)、C(CH2)2S(＝O)2CH3(1-甲基-磺酰基-环丙-1-基)、C(OH)(CH2)2O(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)、环丁基。

本发明第一方面的又一实施方案的特征在于通式(I)化合物具有通式(III)，

其中R⁴如上文所定义，条件是R⁴不是CF3，

任选地呈单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、呈游离化合物和/或其生理上可接受的盐和/或生理上可接受的溶剂化物的形式。

在特别优选的实施方案中，根据本发明的化合物是根据通式(III)，其中R⁴表示L-R⁵，其中

L是键、CH2、C(CH3)2、O或S(＝O)2；并且

R⁵是C1-6-烷基，

其中所述C1-6-烷基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2。

特别优选的根据本发明的化合物选自由以下项组成的组：

1 3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

2 3-(1，1-二氟-乙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

3 3-(2，2-二氟-乙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

4 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(氧杂环丁烷-3-基-磺酰基)-1H-吡唑

5 3-(2-甲氧基-乙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

6 2-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-磺酰基]-乙醇

7 3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

8 3-(1-甲磺酰基-环丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

9 3-(2-甲磺酰基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

12 3-(二氟-甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

13 3-(1，1-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

14 3-(2，2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

15 3-(2，2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

16 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑

17 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑

18 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧杂环丁烷-3-醇

19 2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇

20 3-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

21 3-环丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

22 3-叔丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

23 3-(1-甲基-环丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

24 3-环丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

25 3-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

26 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基-氧基)-1H-吡唑

27 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基-磺酰基)-1H-吡唑

28 3-[(二氟-甲磺酰基)-甲基]-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

29 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基-磺酰基)-1H-吡唑

30 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

31 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈

32 5-(2，2-二氟-乙氧基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

33 3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

34 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-1-醇

35 3-(2-甲基-丙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

36 3-(2，2-二甲基-丙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

37 5-甲磺酰基-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

38 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈

39 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)磺酰基]-1H-吡唑

40 3-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

任选地呈单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、呈游离化合物和/或其生理上可接受的盐或溶剂化物的形式。

在本发明的范围内，应当理解，根据上述列表的化合物可以呈单一立体异构体或立体异构体的任何混合物的形式。

例如，给出的化合物3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实例1)

表示

cis-rac-3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑，

[(2R，4S)和(2S，4R)-3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑，

以及

trans-rac-3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑，

[(2S，4S)和(2R，4R)-3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑，以及每种单独立体异构体或其任何其他混合物。

此外，可以优选引起至少50％抑制的根据本发明的化合物，在用HEK293细胞、针对CaV2.2通道的荧光测定中所述化合物以3μM的浓度存在，其中人CaV2.2通道以下述浓度稳定地表达：小于3μM，优选小于1000nM，特别优选小于300nM，最特别优选小于100nM，甚至更优选小于75nM，另外优选小于50nM，最优选小于10nM。

在所述过程中，Ca²⁺流入量在FLIPR测定中，在Ca²⁺敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)的辅助下，在荧光成像读板仪(FLIPR 3，Molecular Devices，Sunnyvale，USA)中定量，如下文所述。

本发明还涉及用于CaV2.2钙通道调控，优选用于CaV2.2钙通道阻断的根据本发明的化合物。本发明因此还涉及用于治疗和/或预防至少部分由CaV2.2通道介导的病症和/或疾病的根据本发明的化合物。术语“至少部分由CaV2.2通道介导的病症和/或疾病”旨在包括每种或全部疾病状态。

在本发明的另一方面，本发明因此还提供了药物组合物，其含有至少一种根据本发明的化合物和任选的一种或多种合适的药学上相容的助剂和/或(若适当)一种或多种另外的药理活性化合物。

根据本发明的药物组合物可作为液体、半固体或固体药物形式存在，例如，呈注射溶液、滴剂、汁液(juice)、糖浆、喷雾剂、混悬剂、片剂、贴剂、胶囊、硬膏剂、栓剂、软膏、霜剂、洗剂、凝胶、乳剂、气溶胶形式或呈多颗粒形式，例如，呈丸剂或颗粒的形式，若适当，可压制成片剂、注入胶囊中或悬浮于液体中，并且也同样多给予。

除至少一种根据本发明的化合物之外，根据本发明的药物组合物常规地还含有其他生理上相容的药学助剂，例如，其可选自由以下项组成的组：赋形剂、填充剂、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、爆炸剂(blasting agent)、助滑添加剂、润滑剂、香料及粘合剂；若适当，所述至少一种根据本发明的化合物呈其纯的立体异构体之一的形式，特别地为对映异构体或非对映异构体、其外消旋物或呈立体异构体混合物的形式，特别地为以任何所需的混合比例的对映异构体或非对映异构体，或若适当呈对应盐的形式，或分别地呈对应溶剂化物的形式。

生理上相容助剂的选择及其使用量取决于药物组合物是经口服、皮下、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌肉内、鼻内、含服、直肠还是局部施用，例如，应用至皮肤、粘膜及眼睛感染。呈片剂、锭剂、胶囊、颗粒、丸剂、滴剂、汁液和糖浆形式的制剂优选适用于口服应用；溶液、混悬剂、易于重构的干燥制剂以及喷雾剂优选适用于胃肠外、局部和吸入应用。在呈溶解形式的贮库(repository)或硬膏剂中的本发明药物组合物中使用的本发明化合物为适合的经皮应用制剂，若适当可添加促皮肤渗透剂。可口服或经皮应用的制剂形式也可以延迟方式释放根据本发明的相应化合物。

根据本发明的药物组合物借助本领域已知的常规手段、装置、方法和过程来制备。将根据本发明的上述通式I的相应化合物施用至患者的量可变化并且取决于，例如，患者的体重或年龄以及应用类型、适应症和病症的严重程度。常规地，每千克患者体重应用0.001至100mg/kg，优选0.05至75mg/kg，特别优选0.05至50mg的至少一种这样的本发明化合物。

据信CaV2.2通道参与哺乳动物诸如人类的多种疾病或病症。这些疾病包括疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、头痛、炎性疼痛、混合性疼痛)、中风(由头部创伤引起的神经元损伤)、癫痫、心境障碍、精神分裂症、神经退行性病症。

本发明的另一实施方案是至少一种根据本发明的化合物，其用于治疗和/或预防选自由以下项组成的组的一种或多种病症：疼痛，优选选自由急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、头痛、炎性疼痛和混合性疼痛组成的组的疼痛；中风(由头部创伤引起的神经元损伤)；心境障碍；癫痫；精神分裂症和神经退行性病症。

本发明的另一实施方案是至少一种根据本发明的化合物，其用于治疗和/或预防疼痛，特别是急性疼痛和/或慢性疼痛和/或内脏痛和/或头痛和/或炎性疼痛和/或混合性疼痛。根据本发明的急性疼痛可以包括伤害性疼痛和术后或手术疼痛。根据本发明的慢性疼痛可以包括周围神经性疼痛，诸如疱疹后神经痛、创伤性神经损伤、神经压迫或卡压、小纤维神经病、糖尿病性神经病、神经性癌症疼痛、腰椎手术失败综合征、三叉神经痛，幻肢痛；神经瘤疼痛、复杂性区域疼痛综合征、慢性关节炎疼痛和相关神经痛，以及与癌症、化疗、HIV和HIV治疗诱导的神经病有关的疼痛；中枢神经性疼痛，诸如多发性硬化症相关疼痛、帕金森病相关疼痛、中风后疼痛、创伤后脊髓损伤疼痛和痴呆中的疼痛；肌肉骨骼疼痛，诸如骨关节炎疼痛和纤维肌痛综合征。在治疗骨关节炎疼痛时，随着潜在的慢性疼痛减轻，关节活动性也将改善。因此，用于治疗骨关节炎疼痛的至少一种化合物本质上也将改善罹患骨关节炎的患者的关节活动性。根据本发明的内脏疼痛可以包括间质性膀胱炎、肠道易激综合征、克罗恩病和慢性盆腔疼痛综合征。根据本发明的炎性疼痛可以包括类风湿性关节炎和子宫内膜异位症。根据本发明的头痛可以包括偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛综合征、面部疼痛和由其他疾病引起的头痛。根据本发明的混合性疼痛可以包括下腰痛、颈部和肩部疼痛、灼口综合征和复杂性区域疼痛综合征。

在本发明的另一实施方案中，至少一种根据本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防心境障碍。根据本发明的心境障碍可以包括焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、特定恐惧症，例如特定动物恐惧症、社交恐惧症、强迫症、广场恐惧症、创伤后应激综合征、成瘾(包括药物的依赖、截断和/或复发，所述药物包括阿片样物质，但还包括诸如可卡因、阿片样物质、酒精和尼古丁的毒品(drug))、广泛性焦虑症、单发性或复发性重度抑郁症和精神抑郁症，或双相障碍，例如I型双相障碍、II型双相障碍和循环情感性障碍。

在本发明的另一实施方案中，至少一种根据本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防癫痫。根据本发明的癫痫可以包括部分性发作，诸如颞叶癫痫、失神发作、全身性发作和强直/阵挛性发作。

在本发明的又另一实施方案中，至少一种根据本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防神经退行性病症。根据本发明的神经退行性疾病可以包括帕金森病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、神经病、亨廷顿氏病、老年性耳聋和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。

特别优选地，至少一种根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防选自由以下项组成的组的一种或多种病症和/或疾病：疼痛，优选选自由急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、头痛、炎性疼痛和混合性疼痛组成的组的疼痛；偏头痛；抑郁症；神经退行性疾病，优选选自由以下项组成的组：多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森病和亨廷顿氏病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，特别优选记忆障碍；药物依赖；药物滥用；药物依赖中的戒断症状；开发对药物的耐受性，优选开发对天然或合成阿片类物质的耐受性；毒品依赖；毒品滥用；毒品依赖的戒断症状；酒精依赖；酒精滥用和酒精依赖中的戒断症状。

因此，本发明的另一实施方案涉及至少一种根据本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防特别选自由以下项组成的组的一种或多种病症或疾病的药物组合物的用途：疼痛，优选选自由急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、头痛、炎性疼痛和混合性疼痛组成的组的疼痛；中风；心境障碍；癫痫；精神分裂症和神经退行性病症。

本发明的另一方面是治疗和/或预防哺乳动物的病症和/或疾病，优选选自由以下项组成的组的病症和/或疾病的方法：疼痛，优选选自由急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、头痛、炎性疼痛和混合性疼痛组成的组的疼痛；中风；心境障碍；癫痫；精神分裂症和神经退行性病症，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的根据本发明的至少一种化合物。

本发明第一方面的所有优选实施方案是优选的，对于其他方面和实施方案亦然。

对抗疼痛的有效性例如可以在Bennett或Chung模型(Bennett，G.J.和Xie，Y.K.，A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders ofpain sensation like those seen in man，Pain 1988，33(1)，87-107；Kim，S.H.和Chung，J.M.，An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat，Pain 1992，50(3)，355-363)中，通过甩尾实验(例如，根据D′Amour und Smith(J.Pharm.Exp.Ther.72，74-79(1941))或通过福尔马林测试(例如，D.Dubuisson等人，Pain 1977，4，161-174)显示。

实施例

根据本发明的化合物可以下文描述的方式制备。以下实施例进一步说明本发明，但不应被解释为限制其范围。

未明确描述的所有原料可商购获得(供应商例如像Acros、Avocado、Aldrich、Apollo、Bachem、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Rovathin、Sigma、TCI、Oakwood等的详情可以分别在例如MDL的可用化学品数据库，San Ramon，US或ACS的数据库，Washington DC，US中找到)，或者其合成已经被精确描述在专业文献中(实验指导可以分别在例如Elsevier的数据库，Amsterdam，NL或ACS的数据库，Washington DC，US中找到)，或者可以使用对于本领域技术人员而言已知的常规方法制备。

如有必要，反应在惰性气氛(通常为N2)下进行。在通过类似方法进行的不同反应之间，所用试剂的等量数和所用溶剂的量以及反应温度和时间可稍有不同。后处理和纯化方法根据每种化合物的固有特性进行调整，并且对于类似方法可稍有不同。所制备的化合物的收率未被优化。

所有中间产物和示例性化合物均通过¹H-NMR光谱进行分析表征。此外，针对所有示例性化合物和选择的中间产物进行质谱测试(MS，对于[M+H]⁺的m/z)。

表示法“当量”(“eq.”或“eq”或“equiv.”)意指摩尔当量，“RT”或“rt”意指室温T(23±7℃)，“M”是mol/l的浓度表示法，“aq.”意指水性的，“sat.”意指饱和的，“sol.”意指溶液，“conc.”意指浓缩的并且“anhydr.”意指无水。溶剂的混合比通常以体积/体积比表示。

另外的缩写：

DCM＝二氯甲烷；DAST＝二乙基氨基硫三氟化物；dba＝二亚苄基丙酮；DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时(s)；iPrOH＝异丙醇；KOtBu＝叔丁醇钾；LDA＝二异丙基氨基锂(Lithiumdiisopropylamid)；m-CPBA＝3-氯过氧苯甲酸；min＝分钟；MeOH＝甲醇；MS＝甲磺酰基；MOM＝甲氧基甲基缩醛；MsOH＝甲磺酸；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；NOE＝核奥弗豪泽效应(Nuclear Overhauser Effect)；NOESY＝核奥弗豪泽效应频谱；PdCl2(dppf)2＝[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)；PE＝石油醚；PMB＝对-甲氧基-苄基；SEM＝[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基缩醛；RM＝反应混合物；TBAF＝四丁基氟化铵；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；Xantphos＝4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽。

仪器：

在Thar SFC analytical上进行分析型SFC，或者在具有G 1315B检测器的Waters 2695分离模块检测器2996和Agilent 1200系列上进行HPLC。

制备型SFC在THAR-SFC 80或200或Waters SFC Prep 100q上进行。

在Agilent 300MHz或400MHz或Bruker 400MHz或500MHz分光计上记录¹H-NMR-光谱(包括NOESY)。

LCMS分析在以下仪器上进行：

1)仪器-1Agilent-1290Infinity 6150四极杆1cms源：ESI(Agilent喷射流喷雾源)

2)仪器-2Agilent-1200系列6130四极杆1cms源：多模态(ESI+APCI)

顺式/反式分配

在甲基化步骤后，使用柱色谱法或制备型HPLC将顺式外消旋[cis-rac]和反式外消旋[trans-rac]化合物大部分分离。通过NOE研究进行顺式外消旋[cis-rac]与反式外消旋[trans-rac]的分配。在相对的顺式立体化学的情况下，在OCH和SCCH3质子之间观察到NOE。对于对应的反式异构体，在OCH和SCCH3质子之间没有观察到NOE。形成顺式外消旋[cis-rac]异构体通常优于形成反式外消旋[trans-rac]异构体。

区域选择性分配

N-取代的吡唑中间体的区域选择性由NOE研究指定。

示例性化合物的合成

具有R⁴＝-SO2-R⁵的化合物的一般反应方案：

3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例1)

步骤1：3，5-二溴-1H-吡唑

在-78℃下经30min向3，4，5-三溴-1H-吡唑(25g，81.96mmol，1.0eq)的THF(300ml)溶液添加n-BuLi(2.5M于己烷中，65.6ml，164mmol，2.0eq)，并且将RM在所述温度下搅拌30min。RM通过以下方式淬灭：在-78℃下滴加MeOH-THF(2∶3；125ml)，并且再搅拌1.5h，同时逐渐使其升温至RT。减压除去溶剂。将残余物用乙醚(600ml)稀释、用HCl水溶液(0.5N，60ml)和盐水(75ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩，得到标题产物(16g，86％)

步骤2：1-苄基-3，5-二溴-1H-吡唑

在0℃下，向3，5-二溴-1H-吡唑(16g，111.70mmol，1.0eq)的DMF(100ml)溶液添加60％ NaH(7.1g，176.99mmol，2.5eq)和苄基溴。然后使混合物升温至RT并搅拌12h。将RM在0℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(2x 300ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 200ml)和盐水(200ml)洗涤、干燥(经Na2SO4)、过滤并减压浓缩，得到标题产物(14g)。

步骤3：1-苄基-3-溴-1H-吡唑-5-甲醛

在-78℃下用iPrMgCl(1.0M，76.43ml，76.43mmol，1.2eq)处理1-苄基-3，5-二溴-1H-吡唑(20g，63.69mmol，1.0eq)的THF(300ml)搅拌溶液。将RM搅拌30min，然后添加DMF(35ml，445.83mmol，7.0eq)并且使RM逐渐至RT并搅拌4.5h。将RM用NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc(2x 400ml)萃取。将合并的有机层用水(300ml)和盐水(150ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩，得到标题化合物(16g，95％)。

步骤4：2-(1-苄基-3-溴-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯

在0℃下用MsOH(24ml，377.3mmol，10.0eq)处理1-苄基-3-溴-1H-吡唑-5-甲醛(10g，37.73mmol，1.0eq)的DCM(100ml)搅拌溶液，搅拌10min，并且添加丁-3-烯-1-醇(2.9ml，37.73mmol，1.0eq)。使RM升温至RT并搅拌16h。将RM用饱和Na2CO3水溶液淬灭并且用DCM(2x 200ml)萃取。将合并的有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩，得到标题化合物(8g，36％)。

步骤5：1-苄基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

用K2CO3(13g，96.56mmol，2.0eq)处理3-(三氟甲基)苯硫酚(12g，57.94mmol，1.2eq)的DMF(200ml)搅拌溶液，在RT下搅拌20min，之后添加2-(1-苄基-3-溴-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(20g，48.28mmol，1.0eq)的DMF(50ml)溶液。将所得的RM加热至50℃，搅拌6h，然后使其至RT并再搅拌10h。将RM减压浓缩并将残余物用水(500ml)稀释并用EtOAc(2x 400ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 300ml)和盐水(200ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。粗化合物在通过快速色谱法(硅胶；20％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题产物(20g)。

步骤6：1-苄基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在RT下将过硫酸氢钾(7.3g，302.2mmol，2.5eq)的水溶液(15ml)添加到1-苄基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(4.8g，9.65mmol，1.0eq)的MeOH(48ml)溶液并且搅拌18h。反应完成后，减压蒸馏出MeOH。通过添加饱和NaHCO3水溶液(100ml)使残余物碱化并用EtOAc(3x 150ml)萃取。将有机层用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。粗残余物通过快速色谱法(硅胶；18％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题产物(3.2g，63％)。

步骤7：1-苄基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将1-苄基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(10g，18.903mmol，1.0eq)的THF(100ml)溶液冷却至-78℃，并且滴加KOtBu(1M，在THF中，26.9ml，26.9mmol，2.0eq)。将混合物搅拌30min，然后添加MeI(2.0ml，33.7mmol，2.5eq)。使所得的RM升温至RT并搅拌18h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(200ml)和水(200ml)淬灭，并且用EtOAc(3x 200ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 200ml)和盐水(200ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶；25％-30％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题顺式和反式外消旋物。

[cis-rac]1-苄基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑：6g(58％)；TLC系统：EtOAc-PE；4∶6；Rf：0.24

[trans-rac]1-苄基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑：1.32g；TLC系统：EtOAc-PE；4∶6；Rf：0.32。

步骤8：[cis-rac]1-苄基-3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

向[cis-rac]1-苄基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(16g，29.46mmol，1.0eq)的1，4-二氧六环(300ml)的搅拌溶液添加DIPEA(37ml，206.26mm1，7.0eq)、PMB-SH(6.2ml，44.19mmol，1.5eq)，并且将混合物用Ar脱气20min。然后添加Pd2(dba)3(1.9g，2.062mmol，0.07eq)，然后添加Xantphos(1.2g，2.062mmol，0.07eq)，并且再次脱气20min。将所得RM加热至100℃并搅拌18h。残余物通过快速色谱法(硅胶；25％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题化合物(12g，66％)。

步骤9：[cis-rac]1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇

在RT下向[cis-rac]1-苄基-3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)-苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.3g，2.106mmol，1.0eq)的TFA(3ml)搅拌溶液添加苯甲醚(1.3ml)。将所得RM加热至100℃并搅拌18h。通过LCMS监测反应，并且通过向下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(1.3g)。

步骤10：[cis-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)硫基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将[cis-rac]1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇(1.3g，2.620mmol，1.0eq)的DMF(15ml)搅拌溶液冷却至0℃并且添加K2CO3(1.5g，pH＝9)。然后在100℃下将混合物用氟利昂气吹扫18h。将RM用水(100ml)稀释并且用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 50ml)和盐水(50ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶；15％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题产物(600mg，52％，经2步)。

步骤11：[cis-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)磺酰基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)-苯基)-磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在0℃下向[cis-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)硫基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)-苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1g，1.828mmol，1.0eq)的CHCl3(30ml)搅拌溶液添加m-CPBA(955mg，5.484mmol，3eq)并且将混合物在RT下搅拌48h。将RM用饱和NaHCO3水溶液(40ml)淬灭，并且用DCM(2x 100ml)萃取。将合并的有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(碱性氧化铝；30％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题化合物(740mg，70％)。

步骤12：[cis-rac]3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例1)

将5％碳载钯(1.6g)和[cis-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)磺酰基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.8g，1.384mmol，1.0eq)在TFA(30ml)中的混合物在80℃和100psi下氢化18h。反应完成后，将RM在用EtOAc(150ml)的硅藻土床上过滤，用饱和NaHCO3水溶液(pH～10)淬灭并且用EtOAc(30ml)萃取。将合并的有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶；40％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题产物(700mg，64％)。TLC系统：EtOAc-PE；1∶1；Rf：0.17。NOE：在辐射OCH质子时，观察到与SCCH3的NOE。

使[Cis-rac]3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到160mg[cis-EN1]实施例1和110mg[cis-EN2]实施例1。

[cis-EN1]实施例1-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)30℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间3.56min；m/z＝489.0[M+H]⁺

[cis-EN2]实施例1-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm5μm)26℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间6.96min；m/z＝488.9[M+H]⁺

[trans-rac]3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例1)

从[trans rac]1-苄基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑(1.3g，参见步骤7)开始，以类似于步骤8至10的方式制备对应的[trans rac]异构体，然后如下所述进行步骤11和12。

步骤11：[trans-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)磺酰基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)-苯基)-磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在RT下将过硫酸氢钾(1.12g，3.65mmol，10eq)的水溶液(5ml)添加到[trans-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)硫基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(200mg，0.365mmol，1.0eq)的MeOH(50ml)和乙酸(3ml)溶液并且将混合物搅拌18h。反应完成后，减压蒸馏出MeOH，通过添加饱和NaHCO3水溶液(10ml)使残余物碱化并用DCM(3x 30ml)萃取。将有机层用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。粗残余物通过快速色谱法(硅胶；26％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题化合物(150mg，71％)。

步骤12：[trans-rac]3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例1)

将5％碳载钯(300mg)、[trans-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)磺酰基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.15g，0.2595mmol，1.0eq)在TFA(10ml)中的混合物在80℃和100psi下氢化18h。反应完成后，将RM在用EtOAc(100ml)的硅藻土上过滤，然后用饱和NaHCO3水溶液(pH～10)淬灭并且用EtOAc(20ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶；40％EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题产物(40mg，32％)。

[trans-rac]实施例1-m/z＝487.0[M-H]^-；TLC系统：EtOAc-PE；3∶7；Rf：0.15.NOE：在辐射OCH质子时，未观察到与SCCH3的NOE。

[cis-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)硫基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑的替代性制备(步骤10)

可替代地，[cis-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)硫基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(步骤10)可如下制备：

步骤10：[cis-rac]1-苄基-3-((二氟甲基)硫基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将[Cis-rac]1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇(2g，3.24mmol)溶于苯甲醚(14.92mmol，1.630ml)、TfOH(0.6ml，6.76mmol)和TFA(7.5ml，98mmol)的氮气吹洗且脱气的混合物中。将溶液在RT下搅拌2h。然后用K2CO3(16.14g，117mmol)的H2O(15ml)脱气溶液使反应碱化，然后添加氯二氟乙酸钠盐(1.978g，12.97mmol)的DMF(30ml)脱气溶液。将所得溶液在150℃(浴)下搅拌1.5h，并将RM冷却至RT。小心地将混合物分别用饱和NH4Cl水溶液(100ml)、盐水(100ml)和DCM(100ml)稀释。将层分离且水层用DCM(3x 50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩，得到2.6g粗产物。通过快速柱色谱法(80g硅胶，EtOAc/庚烷，1∶9→2∶3)进行纯化得到标题化合物(1.4g 2.56mmol，79％)LCMS：[M+H]+的计算值＝547.58，实验值547.1。

以类似于上述程序的方式进行步骤11和12，得到[cis-rac]3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例1)(930mg，1.847mmol，71％)。

使[Cis-rac]3-(二氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化(柱：Phenomenex Amylose-1(250x21.2mm，5μm)，流速：100ml/min；柱温：40℃；BPR：120巴，洗脱液A：CO2，洗脱液B：异丙醇)，得到385mg[cis-EN1]实施例1和382mg[cis-EN2]实施例1。

[cis-EN1]实施例1-LCMS：[M+H]⁺的计算值＝489.44，实验值489.1。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.23(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.28(t，J＝53.3Hz，1H)，4.72(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.1，4.2Hz，1H)，3.74(td，J＝12.4，2.1Hz，1H)，2.37(td，J＝13.0，5.4Hz，1H)，2.25(t，J＝12.4Hz，1H)，1.95(dt，J＝13.0，2.2Hz，1H)，1.60-1.56(m，1H)，1.55(s，3H)。

[cis-EN2]实施例1-LCMS：[M+H]⁺的计算值＝489.44，实验值489.1。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.16(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.28(t，J＝53.3Hz，1H)，4.72(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，4.30-4.12(m，1H)，3.74(td，J＝12.4，2.1Hz，1H)，2.37(td，J＝12.8，5.3Hz，1H)，2.25(t，J＝12.4Hz，1H)，1.95(dt，J＝13.0，2.3Hz，1H)，1.60-1.56(m，1H)，1.56(s，3H)。

以下化合物可以类似于上述程序的方式获得：

3-(2，2-二氟-乙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例3)

实施例3的合成如下进行：

步骤1：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((三异丙基甲硅烷基)硫基)-1H-吡唑

将[cis-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑[实施例12，步骤6](1.0g，2.016mmol)和DIPEA(0.72ml，4.02mmol)的甲苯(20ml)溶液脱气10min。向RM添加Xantphos(0.08g，0.14mmol)，然后添加Pd2(dba)3(0.12g，0.14mmol)，并且将混合物再次脱气10min。将三异丙基硅烷硫醇(1.0ml，4.02mmol)添加到RM，并且再脱气5min。将RM在氩气下在120℃下加热12h。然后通过硅藻土床过滤并且减压(浴温度40℃)浓缩滤液，得到标题化合物(0.6g)。

步骤2：[cis-rac]3-((2，2-二氟乙基)硫基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在0℃下将TBAF(1M，在THF中)(1.70ml，1.65mmol)添加到[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((三异丙基甲硅烷基)硫基)-1H-吡唑(0.6g，0.99mmol)的THF溶液并且将RM在0℃下搅拌30min。在0℃下向混合物添加碳酸钾(0.40mg，2.97mmol)和1，1-二氟-2-碘乙烷(0.2ml，1.98mmol)。使RM升温至RT并搅拌16h。将RM用水淬灭并且将产物用DCM(3x 20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，0％-35％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物。

步骤3：[cis-rac]3-((2，2-二氟乙基)磺酰基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将过硫酸氢钾(0.95g，1.55mmol)的水(12.5ml)溶液添加到[cis-rac]3-((2，2-二氟乙基)硫基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.40g，0.77mmol)的MeOH(18ml)搅拌溶液，并且在RT下将混合物搅拌16h。将RM用水(150ml)稀释并且用DCM(3x 150ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x 200ml)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-50％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.35g，82％)。

步骤4：[cis-rac]3-(2，2-二氟-乙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例3)

将4N HCl的二氧六环(10.0ml)溶液添加到[cis-rac]3-((2，2-二氟乙基)磺酰基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.40g，0.73mmol)的EtOH(5ml)溶液，并且在搅拌的同时将所得RM加热至60℃，持续4h。将RM减压浓缩并且将残余物用水稀释。将所得混合物冷却至0℃并且添加饱和NaHCO3水溶液(100ml)。将产物用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 100ml)和盐水(100ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-70％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.30g，93％)。TLC系统：EtOAc-PE；3∶7；Rf：0.26)。

使[Cis-rac]3-(2，2-二氟-乙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到37mg[cis-EN1]实施例3和68mg[cis-EN2]实施例3。

[cis-EN1]实施例3-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间3.00min；m/z＝503.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：10.94(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(d，1H)，7.98(d，1H)，7.78(t，1H)，6.64(s，1H)，6.40-6.10(m，1H)，4.70-4.68(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，3.86-3.70(m，3H)，2.39-2.31(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.93-1.90(m，1H)，1.61-1.55(m，4H)。

[cis-EN2]实施例3-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30.1℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间4.07min；m/z＝503.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：10.94(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(d，1H)，7.98(d，1H)，7.78(t，1H)，6.64(s，1H)，6.40-6.10(m，1H)，4.71-4.68(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，3.86-3.70(m，3H)，2.39-2.31(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.93-1.90(m，1H)，1.62-1.55(m，4H)。

5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吡唑(实施例4)

步骤1：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((三异丙基甲硅烷基硫基)-1H-吡唑

将3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.0g，2.01mmol)和DIPEA(0.73mL，4.03mmol)的甲苯(20mL)溶液脱气10min。向反应混合物添加Xantphos(174mg，0.30mmol)，然后添加Pd2(dba)3(91mg，0.10mmol)，并且将其再次脱气10min。将三异丙基硅烷硫醇(767mg，4.03mmol)添加到反应混合物，并且再脱气5min。在Ar下在120℃下将所得混合物加热6h。通过中性氧化铝床过滤反应混合物，并且减压(浴温35℃)浓缩滤液，得到呈半固体的1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三异丙基甲硅烷基硫基)-1H-吡唑(1.0g，粗制物)，并且立即用于下一步。

步骤2和3：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基硫基)-1H-吡唑

在0℃下将TBAF(1M在THF中)(3.30ml，3.30mmol)添加到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基-3-(三异丙基甲硅烷基硫基)-1H-吡唑(1.0g，1.65mmol)的THF溶液，并且在0℃下搅拌30min，得到中间体1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-硫基-1H-吡唑。在0℃下将含有1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-硫基-1H-吡唑的反应混合物添加到3-碘氧杂环丁烷(654mg，3.55mmol)和K2CO3(489mg，3.55mmol)的THF悬浮液。使反应混合物达到rt并搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并且将有机产物用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，0％-75％ EtOAc的PE溶液作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体的1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基硫基)-1H-吡唑(250mg，24％ 经3步)。

步骤4：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吡唑

将过硫酸氢钾(606mg，0.98mmol)的水(2mL)溶液添加到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基硫基)-1H-吡唑(250mg，0.49mmol)的MeOH(3mL)溶液，并且在RT下搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释，将有机产物用DCM(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到呈白色固体的1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吡唑(220mg，83％)。

步骤5：3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑和3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将TFA(10mL)添加到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吡唑(220mg，0.408mmol)的溶液，并且将所得反应混合物在搅拌条件下加热至60℃，持续8h。将反应混合物减压浓缩并且将残余物用水稀释。将反应混合物冷却至0℃，添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)并且将有机产物用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 10mL)、盐水(10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥，过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到粗产物。通过制备型TLC纯化粗化合物，获得呈固体的5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吡唑(0.1g，49％)。

使[Cis-rac]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到[cis-EN1]实施例4和[cis-EN2]实施例4。

[cis-EN1]实施例4-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)29.7℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间3.25min；m/z＝495.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.80(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(d，1H)，7.98(d，1H)，7.80-7.78(t，1H)，6.65(s，1H)，5.02(t，2H)，4.89-4.85(m，2H)，4.69-4.62(m，2H)，4.21-4.17(m，1H)，3.76-3.69(m，1H)，2.36-2.35(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.58(m，4H)。

[cis-EN2]实施例4-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)，30.4℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间4.07min；m/z＝495.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.80(br s，1H)，8.13(m，1H)，8.06(d，1H)，7.98(d，1H)，7.78(t，1H)，6.65(s，1H)，5.02(t，2H)，4.89-4.85(m，2H)，4.69-4.62(m，2H)，4.21-4.17(m，1H)，3.76-3.69(m，1H)，2.36-2.35(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.58(m，4H)。

3-(2-甲氧基-乙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例5)

以类似于实施例4的方式制备：

使[Cis-rac]3-(2-甲氧基-乙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到[cis-EN1]实施例5和[cis-EN2]实施例5。

[cis-EN1]实施例5-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)，26℃，3g/min，100巴，45％ iPrOH，保留时间4.57min；m/z＝497.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ11.00(br s，1H)，8.11(s，1H)，8.05-8.03(d，1H)，7.95-7.94(d，1H)，7.75(t，1H)，6.62(s，1H)，4.68-4.65(m，1H)，4.16-4.13(m，1H)，3.81-3.67(m，3H)，3.50(t，2H)，3.28(s，3H)，2.36-2.29(m，1H)，2.21(t，1H)，1.90-1.86(m，1H)，1.55-1.52(m，4H)。辐射SCCH3质子时，观察到与OCH质子的NOE。

[cis-EN2]实施例5-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)，26℃，3g/min，100巴，45％ iPrOH，保留时间6.56min；m/z＝497.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.80(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.05(d，1H)，7.98-7.96(d，1H)，7.77(t，1H)，6.63(s，1H)，4.68-4.65(m，1H)，4.20-4.16(m，1H)，3.83-3.69(m，3H)，3.51(t，2H)，3.30(s，3H)，2.39-2.29(m，1H)，2.22(t，1H)，1.91-1.88(m，1H)，1.59-1.52(m，4H)。

2-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-磺酰基]-乙醇(实施例6)

以类似于实施例4的方式制备：

使[Cis-rac]2-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-磺酰基]-乙醇经受手性制备型SFC纯化，得到[cis-EN1]实施例5和[cis-EN2]实施例6。

辐射SCCH3质子时，观察到与OCH质子的NOE。

[cis-EN1]实施例6-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)26℃，3g/min，100巴，45％ iPrOH，保留时间5.09min；m/z＝483.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ11.20(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.06(d，1H)，7.98-7.96(d，1H)，7.78(t，1H)，6.66(s，1H)，4.70-4.67(m，1H)，4.19-4.16(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.50(t，2H)，2.39-2.31(m，1H)，2.24(t，1H)，1.93-1.90(d，1H)，1.57-1.54(m，4H)。

[cis-EN2]实施例6-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm5μm)26℃，3g/min，100巴，45％ iPrOH，保留时间8.94min；m/z＝483.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ11.20(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.06(d，1H)，7.98-7.96(d，1H)，7.78(t，1H)，6.66(s，1H)，4.69-4.67(m，1H)，4.20-4.17(m，1H)，4.09-4.07(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.50(t，2H)，3.0(brs，1H)，2.39-2.20(m，2H)，1.93-1.89(d，1H)，1.57-1.54(m，4H)。

3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例7)

步骤1：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

向在钢制反应釜中的3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.0g，2.01mmol)和TEA(0.85mL 6.04mmol)的EtOH(10mL)搅拌溶液添加催化剂PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.145g，0.26mmol)和乙酸钯(60mg，0.22mmol)并填充有CO(气体；～300psi)。在搅拌条件下在120℃下将反应混合物加热19h。将反应混合物冷却至rt，并且减压浓缩。将残余物用水淬灭并且将有机产物用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 20mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩溶剂，得到粗制物。将粗制物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-50％EtOAc的PE溶液)纯化，得到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.70g，71％)

步骤2：2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇

在0℃下向1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.70g，1.42mmol)的THF(10mL)搅拌溶液滴加MeMgBr(1.45mL，4.28mmol，3.0M，在Et2O中)。在0℃-10℃下，将所得反应混合物搅拌1h，然后用饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭。将有机产物用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤有机层并且减压浓缩溶剂，得到粗制物。用Et2O(5mL)研磨，得到490mg粗制物2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇

步骤3：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)丙-2-基)-1H-吡唑

在0℃下将TFA(2.00mL)添加到2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(450mg，0.94mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.375mg，3.78mmol)的CHCl3(10mL)溶液。将反应混合物缓慢升温至RT，搅拌27h。将反应混合物用水淬灭并且将有机产物用CHCl3(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤有机层并且减压浓缩溶剂，得到粗制物。化合物使用EtOAc∶PE(1∶1v/v)作为洗脱液通过制备型TLC纯化：得到8mg纯1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)丙-2-基)-1H-吡唑和280mg 1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)-丙-2-基)-1H-吡唑和5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)丙-2-基)-1H-吡唑的混合物。

步骤4：3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

将二氧六环HCl溶液(5.0mL，4M溶液)添加到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)丙-2-基)-1H-吡唑和5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)-丙-2-基)-1H-吡唑(共280mg)的EtOH(10mL)溶液，并且将所得反应混合物在搅拌条件下加热至60℃，持续5h。将反应混合物减压浓缩并且将残余物用水稀释。将反应混合物冷却至0℃，添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)并且将有机产物用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 10mL)、盐水(25mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥，过滤有机层并且减压浓缩溶剂，得到呈浅棕色固体的粗制物5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)丙-2-基)-1H-吡唑(110mg)。

[cis-rac]实施例7-m/z＝495.0

使[Cis-rac]5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基]四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)丙-2-基)-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到[cis-EN1]实施例7和[cis-EN2]实施例7。

[cis-EN1]实施例7-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间7.05min；m/z＝495.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.36(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.09-8.07(d，1H)，7.96-7.94(d，1H)，7.76(t，1H)，6.31(s，1H)，4.63-4.60(m，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.73-3.66(m，1H)，2.65(s，3H)，2.39-2.25(m，2H)，1.93-1.88(m，1H)，1.79(m，3H)，1.78(s，3H)，1.55-1.50(m，4H)

[cis-EN2]实施例7-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30.2℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间10.97min；m/z＝495.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.36(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.09-8.07(d，1H)，7.96-7.94(d，1H)，7.76(t，1H)，6.31(s，1H)，4.63-4.60(m，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.73-3.66(m，1H)，2.65(s，3H)，2.39-2.25(m，2H)，1.93-1.88(m，1H)，1.79(m，3H)，1.78(s，3H)，1.55-1.50(m，4H)

3-(2-甲磺酰基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例9)

步骤1：2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙醇

将BH3·THF(1.0M，7.20mL，7.20mmol)滴加至1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑(1.60g，3.60mmol)的THF(16mL)搅拌溶液。然后将反应混合物在相同温度下搅拌45min。在0℃下向反应混合物滴加10％ NaOH溶液(7.2mL)，然后滴加30％ H2O2(7.2mL)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用水(35mL)稀释并且将有机产物用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层用盐水(70mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩溶剂，得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-50％ EtOAc的PE溶液作为洗脱液)纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到呈粘稠固体的2-(1-(甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-乙醇(0.3g，18％)。

步骤2：2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯

在0℃下将TEA(0.27ml，1.94mmol)添加到2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙醇(0.30g，0.64mmol)的DCM(6mL)搅拌溶液。在相同温度下向反应混合物添加甲磺酰氯(0.075mL，0.97mmol)，并且在0℃下搅拌1h。将反应混合物倒入冰水(15mL)中并分离有机层。将水层用DCM(2x 20mL)再次萃取。将有机层依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发溶剂，得到呈粘稠液体的2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯(0.35g，粗制物)。将这种产物原样用于下一步而无需进一步纯化。

步骤3：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲硫基)乙基)-1H-吡唑

在0℃下将甲硫醇钠(90mg，1.29mmol)添加到2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯(0.35g，0.64mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液。在搅拌条件下将所得反应混合物加热至60℃，持续6h。将反应混合物用水(20mL)稀释并且将有机产物用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 10mL)、盐水(2x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥，过滤有机层并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过制备型TLC纯化，得到0.25g(64％)呈粘稠液体的1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲硫基)乙基)-1H-吡唑。

步骤4：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑

将过硫酸氢钾(0.62g，1.01mmol)的水(6.25mL)溶液添加到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲硫基)-乙基)-1H-吡唑(0.25g，0.50mmol)的MeOH(7.5mL)溶液，并且在RT下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且将有机产物用DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到呈浓稠液体的1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑(0.17g，65％)。

步骤5：5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑

将二氧六环HCl溶液(10.0mL，4M)添加到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑(0.17g，0.32mmol)的EtOH(5mL)溶液，并且将所得反应混合物在搅拌条件下加热至60℃，持续4h。将反应混合物减压浓缩并且将残余物用水稀释。将反应混合物冷却至0℃，添加饱和NaHCO3水溶液(15mL)并且将有机产物用DCM(2x 15mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 10mL)、盐水(20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥，过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到60mg呈灰白色固体的5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑。

[cis-rac]实施例9-m/z＝481.0

使[Cis-rac]3-(2-甲磺酰基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到[cis-EN1]实施例9和[cis-EN2]实施例9。

[cis-EN1]实施例9-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间6.82min；m/z＝481.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.28(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(d，1H)，7.95(d，1H)，7.75(t，1H)，6.06(s，1H)，4.59(d，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.70(t，1H)，3.39-3.36(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，2.86(s，3H)，2.37-2.23(m，2H)，1.86(d，1H)，1.53(s，4H)。

[cis-EN2]实施例9-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间11.04min；m/z＝481.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.20(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(d，1H)，7.95(d，1H)，7.75(t，1H)，6.05(s，1H)，4.59(d，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.69(t，1H)，3.39-3.35(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，2.86(s，3H)，2.37-2.23(m，2H)，1.86(d，1H)，1.53(s，4H)。

5-(二氟-甲基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例12)

步骤1：3，5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑

在0℃下，将3，5-二溴-1H-吡唑(25g，111.70mmol，1.0eq)的THF(200ml)溶液添加到NaH(60％；5.89g，245mmol，2.2eq)的THF(100ml)悬浮液。将混合物搅拌1h，之后添加氯甲基甲醚(13.57ml，167.5mmol，1.5eq)。在0℃下，将RM搅拌2h并随后使其升温至RT且搅拌12h。将混合物用冷水(500mL)淬灭并且用EtOAc(3x 200ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 200ml)和盐水(200ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩，得到标题化合物(15g，51％)。

步骤2：3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醛

在-78℃下用iPrMgCl(1.0M，67.2ml，67.2mmol，1.2eq)处理3，5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(15g，56.01mmol，1.0eq)的THF(150ml)搅拌溶液。将混合物搅拌30min，之后添加DMF(30.9ml，397mmol，7.0eq)并且使混合物逐渐升温至rt并搅拌14h。将RM用NH4Cl水溶液(300ml)淬灭并用EtOAc(3x 150ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 150ml)和盐水(150ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩，得到标题化合物(16.0g)。

步骤3：2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯和2-(3-溴-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯

在0℃下用MsOH(36.4ml，585.1mmol，10.0eq)处理3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(16.0g粗制物，58.5mmol，1.0eq)的DCM(250ml)搅拌溶液。将混合物搅拌10min，并且添加丁-3-烯-1-醇(4.8ml，58.5mmol，1.0eq)。使RM升温至RT并搅拌18h。将RM用饱和Na2CO3水溶液(150ml)淬灭并且用DCM(2x 200ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 150ml)和盐水(150ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩，得到标题化合物(18g)。

步骤4：3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑和3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

用K2CO3(20.19g，146.3mmol，3.0eq)处理3-(三氟甲基)苯硫酚(17.3g，97.56mmol，2.0eq)的DMF(250ml)搅拌溶液，在RT下搅拌10min。添加2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯和2-(3-溴-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(18g，48.78mmol，1.0eq)的DMF(150ml)溶液。将所得的RM加热至50℃，搅拌6h，然后使其至RT并再搅拌10h。将RM减压浓缩并将残余物用水(500ml)稀释并用EtOAc(3x 200ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 200ml)和盐水(200ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。粗制化合物通过快速色谱法(硅胶；EtOAc-PE；20∶80→30∶70)纯化后得到标题化合物(9g，2g，经3步)。

注意：采用步骤1中所述的方法将3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑转化为3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(10g，60％)。

步骤5：3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在RT下将过硫酸氢钾(27.2g，88.8mmol，5.0eq)的水溶液(50ml)添加到3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(8g，17.7mmol，1.0eq)的MeOH(150ml)溶液并且将混合物搅拌18h。反应完成后，减压蒸馏出MeOH。通过添加饱和NaHCO3水溶液(200ml)使残余物碱化并用EtOAc(3x 150ml)萃取。将有机层用水(2x 150ml)和盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法(硅胶；EtOAc-PE；10∶90→30∶70)纯化后得到标题化合物(6.5g，76％)。

步骤6：3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(6.5g，13.48mmol，1.0eq)的THF(100ml)溶液冷却至-78℃，并且滴加KOtBu(1M，在THF中，26.9ml，26.9mmol，2.0eq)。将混合物搅拌30min，并且添加MeI(2.0ml，33.7mmol，2.5eq)。使所得的RM至RT并搅拌18h。然后将RM用饱和NH4Cl水溶液(200ml)和水(200ml)淬灭，并且用EtOAc(3x 200ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 200ml)和盐水(200ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。残余物在快速色谱法(硅胶；EtOAc-PE；15∶85→30∶70)纯化后得到标题顺式和反式外消旋物。

[cis-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑：3.5g(52％)；TLC系统：EtOAc-PE；1∶1；Rf：0.50

[trans-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑：1.5g；TLC系统：EtOAc-PE；1∶1；Rf：0.60。

步骤7：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑

用Ar将[cis-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(3.5g，7.05mmol，1.0eq)、乙烯基三氟硼酸钾(3.7g，28.22mmol，4.0eq)和Cs2CO3(6.89g，21.15mmol，3.0eq)的DMF-H2O(150ml和20ml)搅拌溶液脱气20min。然后添加PdCl2(dppf)2DCM(575mg，0.705mmol，0.1eq)并且将混合物脱气10min。将所得RM加热至120℃并搅拌16h。将RM减压浓缩并将残余物用水(150ml)稀释并用EtOAc(2x 150ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 100ml)和盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶；EtOAc-PE；30∶70→60∶40)纯化后得到标题化合物(2.5g，80％)。

步骤8：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛

在-20℃至0℃下将臭氧气体鼓泡通入[cis-rac]1-甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)-苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑(2.5g，6.03mmol，1.0eq)的丙酮-H2O(60ml和4ml)溶液，持续30min。将RM用水(100ml)稀释并且用EtOAc(3x 70ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 100ml)和盐水(100ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.5g)。

步骤9：[cis-rac]3-(二氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)-磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)-磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.5g，3.36mmol，1.0eq)的DCM(25ml)搅拌溶液冷却至-78℃并且用DAST(1.7ml，13.4mml，4.0eq)处理。使所得的RM升温至RT并搅拌16h。将混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 20ml)和盐水(75ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法硅胶；EtOAc-PE；30∶70→60∶40)纯化后得到标题化合物(700mg，30％，经2步)。

步骤10：[cis-rac]3-(二氟甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(实施例12)

向[cis-rac]3-(二氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.7g，4.08mmol，1.0eq)的EtOH(10mL)搅拌溶液添加4M HCl(20ml)，并且将所得的RM加热至60℃并搅拌14h。将RM减压浓缩并将残余物用水稀释。将混合物冷却至0℃，然后用饱和NaHCO3水溶液(100ml)淬灭，并且用EtOAc(2x 20ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 20ml)和盐水(20ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶；EtOAc-PE；35∶70→70∶30)纯化后得到标题产物(430mg，68％)。TLC系统：EtOAc-PE；1∶1；Rf：0.40.NOE：在辐射OCH质子时，观察到与SCCH3的NOE。

使[Cis-rac]3-(二氟甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到83mg[cis-EN1]实施例12和85mg[cis-EN2]实施例12。

[cis-EN1]实施例12-分析型SFC：Chiralpak-ID(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，25％ MeOH，保留时间2.61min；m/z＝425.21[M+H]⁺

[cis-EN2]实施例12-分析型SFC：Chiralpak-ID(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，25％ MeOH，保留时间4.87min；m/z＝425.21[M+H]⁺

[trans-rac]3-(二氟甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(实施例12)

从[trans-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.5g，参见步骤6)开始，以类似于步骤7的方式制备对应的[trans-rac]1-甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑异构体。

从[trans rac]1-甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑(参见步骤7)开始，以类似于步骤8至10的方式制备对应的实施例12[trans rac]异构体。

[trans-rac]实施例12-m/z＝425.21[M+H]⁺；TLC系统：EtOAc-PE；1∶1；Rf：0.45；NOE：在辐射OCH质子时，未观察到与SCCH3的NOE。

3-(1，1-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例13)

步骤1：5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

向InCl3(6.50g，29.37mmol)的水(300mL)溶液添加重氮基乙酸乙酯(18.5mL，176.26mmol)和丁-3炔-2-酮(10.0g，146.88mmol)。在rt下搅拌反应混合物4小时。沉淀出固体，将其过滤并用水洗涤。将产物抽吸干燥8h，得到呈黄色固体的5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(18.50g，70％)。

步骤2：5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在0℃下，将DAST(51.49mL，393.44mmol)添加到5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(18.0g，98.36mmol)的DCM(200mL)澄清溶液。将反应混合物升温至rt并再搅拌12h。将反应混合物用冰水缓慢淬灭并且将有机产物用DCM萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-10％ EtOAc的PE溶液作为洗脱剂)纯化，得到呈淡黄色油状液体的产物5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(9.0g，40％)。(TLC系统EtOAc-PE，1∶9；Rf：0.52)。

步骤3：(5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇

在0℃下向LiAlH4(1.84g，48.52mmol)的无水THF(90mL)悬浮液滴加5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(9.0g，44.12mmol)的无水THF(90mL)溶液。将反应混合物升温至rt并再搅拌1h。在0℃下将反应混合物用Na2SO4水溶液(500mL)缓慢淬灭，过滤悬浮液并且用THF(200mL)洗涤滤液。产物的THF溶液直接用于下一步而无需分离化合物。

步骤4：5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛

在RT下，将活化的MnO2(30.0g，333.33mmol)添加到(5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇的THF(大约9.0g，55.55mmol)搅拌溶液并回流16h。将反应混合物冷却至rt，通过硅藻土床过滤并用EtOAc(3x 200mL)洗涤。将澄清的滤液减压浓缩得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-20％ EtOAc的PE溶液作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体的5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(2.5g，29％，2步后)。

步骤5：2-(5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯

在0℃下，将甲磺酸(24.30mL，375mmol)添加到5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(6.0g，37.5mmol)的DCM(120mL)搅拌溶液，并且在相同温度下将3-丁烯-1-醇(5.62mL，56.25mmol)滴加到反应混合物。使反应混合物达到rt并搅拌16h。将反应混合物用DCM(200mL)稀释。分离有机层并且用水(200mL)、NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到呈浓稠液体的2-(5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(12.0g，粗制物)。(TLC系统：EtOAc-PE；5∶5Rf：0.25)。将粗制物原样移至下一步骤。

步骤6：5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将3-(三氟甲基)苯硫酚(10.60mL，77.41mmol)添加到K2CO3(10.60g，77.41mmol)、2-(5-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(12.0g，38.70mmol)的DMF(200mL)悬浮液并且在55℃下搅拌6h并在rt下搅拌6h。将反应混合物用水(200ml)稀释并且将有机产物用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层用盐水(2x 100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将有机层过滤并减压蒸发溶剂，得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-20％EtOAc的PE溶液作为洗脱液)纯化，得到呈粘稠液体的5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(10.0g，68％)。

步骤7：5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将过硫酸氢钾(31.32g，51.02mmol)的水(250mL)溶液添加到5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(10.0g，25.51mmol)的MeOH(350mL)搅拌溶液，并且在RT下搅拌16h。将反应混合物用水(200mL)稀释。将有机产物用DCM(3x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥。将有机层过滤并减压蒸发溶剂，得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-30％ EtOAc的PE溶液作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体的5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(9.0g，88％)。

步骤8：5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和3-(1，1-二氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在0℃下将NaH(60％，在矿物油中)(1.52g，63.67mmol)添加到5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(9.0g，21.22mmol)的THF(100mL)搅拌溶液并搅拌30min。在0℃下将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.51mL，25.47mmol)添加到反应混合物并且缓慢升温至rt并搅拌12h。将RM用水(100mL)稀释；将有机产物用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥；将有机层过滤并减压蒸发溶剂，得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱法(硅胶100-200目，15％-17％ EtOAc的PE溶液作为洗脱液以得到级分-1和17％-20％ EtOAc的PE溶液作为洗脱液以得到级分-2)纯化。在级分-1和级分-2的溶剂蒸发后，分离出呈黄色胶状固体的5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和3-(1，1-二氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(总共2.5g+5.5g，总计68％)。

步骤9：5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和3-(1，1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在-78℃下将KOtBu(20.0mL，19.85mmol，1.0M在THF中)添加到3-(1，1-二氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑(5.50g，9.92mmol)的THF(120mL)搅拌溶液并搅拌30min。将MeI(1.56mL，24.81mmol)添加到反应混合物并且将其缓慢升温至rt并搅拌16h。将反应混合物用水(200mL)稀释；将有机产物用EtOAc(3x 150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发溶剂，得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱法(硅胶100-200目，15％-30％ EtOAc的PE溶液作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体的3-(1，1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑(4.4g，78％)。(TLC系统：3∶7％ EtOAc的PE溶液；Rf：0.58)。

步骤10：3-(1，1-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑

在0℃下将TFA(8.8mL)添加到溶解在DCM(44mL)中的3-(1，1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)-苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(4.40g，7.74mmol)的澄清溶液。将反应混合物在RT下搅拌4h。将反应物料减压浓缩并将残余物用NaHCO3水溶液(pH～8)稀释并且将有机产物用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到粗制物。将粗制化合物通过柱色谱法(硅胶100-200目，50％-60％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到呈固体的3-(1，1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(3.1g，91％)。(TLC系统：EtOAc-PE；3∶7；Rf：0.30)

在0℃下将TFA(4.0mL)添加到溶解在DCM(20mL)中的5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.0g，3.52mmol)的澄清溶液。将反应混合物在RT下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩并将残余物用NaHCO3水溶液(pH～8)稀释并且将有机产物用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩溶剂，得到粗制物。将粗制化合物通过柱色谱法(硅胶100-200目，50％-60％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到呈固体的3-(1，1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.0g，73％)。(TLC系统：EtOAc-PE；3∶7；Rf：0.30)。

[cis-rac]实施例13-m/z＝439.1

辐射SCCH3质子时，观察到与OCH质子的NOE。

使[Cis-rac]3-(1，1-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到[cis-EN1]实施例13和[cis-EN2]实施例13。

[cis-EN1]实施例13-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，15％ EtOH，保留时间6.58min；m/z＝439.1[M+H]⁺

[cis-EN2]实施例13-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，15％ EtOH，保留时间8.84min；m/z＝439.1[M+H]⁺

醛的合成：

合成3-环丙氧基-1H-吡唑-5-甲醛的反应方案：

类似于上述醛合成，可以获得以下醛：

·3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醛

·3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醛

·3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醛

3-(2，2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例14)

实施例14的合成如下进行：

2，2-二氟-2-(三苯基磷基)乙酸酯的制备

在RT下，将三苯基膦(3.69g，14.08mmol)添加到溴二氟乙酸钾(3.00g，14.08mmol)的DMF(15ml)搅拌溶液。将所得溶液搅拌15h。粗产物从溶液中沉淀出来。过滤后，将固体产物用DMF(2x 2ml)、水(2x 2ml)和乙醚(3x 3ml)洗涤，然后减压干燥，得到所需产物(2.50g，51％)

步骤1：[cis-rac]3-(2，2-二氟乙烯基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将(三苯基膦基)二氟乙酸酯(1.90g，5.40mmol)添加到[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛[实施例12，步骤8](1.20g，2.70mmol)的NMP(10ml)搅拌溶液并在氮气下脱气15min。在80℃下，将溶液搅拌4h。类似地重复另一个800mg批次，并且将两批次合并用于后处理和纯化。将RM减压浓缩并将残余物用水稀释。将有机产物用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 50ml)和盐水(50ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到粗产物。将残余物通过柱色谱法(硅胶60-120目，15％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到标题化合物(0.70g，33％，63％纯度)。

步骤2：[cis-rac]3-(2，2-二氟乙基)1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在RT下在H2气球气氛下将10％碳载钯(0.10g)添加到[cis-rac]3-(2，2-二氟乙烯基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.40g，0.833mmol)的MeOH(5.0ml)搅拌溶液，持续4h。类似地重复另一个0.30g批次，并且将两批次合并用于后处理和纯化。将RM通过硅藻土垫过滤并且用DCM(3x 50ml)萃取。将澄清的滤液减压浓缩，得到标题化合物(0.10g，19％)。

步骤3：[cis-rac]3-(2，2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例14)

将4N HCl的二氧六环溶液(5.0ml)添加到[cis-rac]3-(2，2-二氟乙基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.10g，0.26mmol)的EtOH(5ml)溶液，并且在搅拌条件下将所得RM加热至60℃，持续4h。将RM减压浓缩并将残余物用水稀释。将RM冷却至0℃，添加到饱和NaHCO3水溶液(50ml)并且将有机产物用EtOAc(2x 30ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 50ml)和盐水(50ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过制备型薄层色谱法(40％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.09g)。(TLC系统：EtOAc-PE；3∶7；Rf：0.26)。

使[Cis-rac]3-(2，2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到25mg[cis-EN1]实施例14和34mg[cis-EN2]实施例14。

[cis-EN1]实施例14-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，15％ MeOH，保留时间3.36min；m/z＝439.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ9.91(br s，1H)8.13(s，1H)，8.07(d，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.76-7.72(t，1H)，6.12-5.81(m，2H)，4.60-4.57(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.36-2.23(m，2H)，1.89-1.86(d，1H)，1.55-1.54(m，4H)。NOE：在辐射OCH质子时，观察到与SCCH3的NOE。

[cis-EN2]实施例14-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)，29.9℃，3g/min，100巴，15％ MeOH，保留时间7.1min；m/z＝439.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ9.91(br s，1H)8.14(s，1H)，8.07(d，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.77-7.73(t，1H)，6.13-5.81(m，2H)，4.60-4.57(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.36-2.23(m，2H)，1.89-1.86(d，1H)，1.55-1.54(m，4H)。

5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑(实施例15)

实施例15的合成如下进行：

步骤1：3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

在0℃下向3，3，3-三氟丙-1-胺盐酸盐(9.15g，61.22mmol)的DCM(400ml)溶液添加NaNO2水溶液(7.04g，102.04mmol，在20ml水中)，随后添加丙炔酸乙酯(2.0g，20.40mmol)。使RM缓慢升温至RT并搅拌72h。通过LC-MS监测反应转化率。使氮气吹扫穿过反应混合物，持续30min。将RM用DCM(100ml)稀释。将有机层用盐水(200ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.1g)。

步骤2：(3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇

在0℃下向LiAlH4(1.74g，45.94mmol)的无水THF(80ml)悬浮液滴加3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(3.40g，15.31mmol)的无水THF(30ml)溶液。使RM升温至RT并搅拌2h。将RM用Na2SO4水溶液(20ml)缓慢淬灭。将悬浮液过滤，并且将滤液用EtOAc(100ml)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且减压蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，50％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(1.25g，21％，经2步)。

步骤3：3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醛

在RT下将活化的MnO2(2.89g，33.33mmol)添加到(3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.0g，5.55mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(40ml)搅拌溶液，并且将混合物回流16h。将RM通过硅藻土过滤并且用DCM(100ml)洗涤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(0.60g)。

步骤4：2-(3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯

在0℃下将甲磺酸(2.18ml，33.70mmol)添加到3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醛(0.60g，3.37mmol)的DCM(20ml)搅拌溶液。保持相同温度，将3-丁烯-1-醇(0.43ml，5.05mmol)滴加到RM。使RM升温至RT并搅拌16h。将RM用DCM(50ml)稀释。将有机层分离并用水(50ml)、NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并过滤。将有机层减压浓缩，得到标题化合物(0.60g)。

步骤5：3-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将3-三氟甲基苯硫酚(0.49ml，3.65mmol)添加到K2CO3(0.50g，3.65mmol)和2-(3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(0.60g，1.82mmol)的DMF(10ml)悬浮液。将RM在55℃下搅拌6h，并且在RT下再搅拌6h。使RM冷却至RT，用水(50ml)稀释，并且将有机产物用EtOAc(3x 50ml)萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且减压蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，30％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.48g，35％，经2步)。

步骤6：3-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将过硫酸氢钾(1.79g，2.92mmol)的水(10ml)溶液添加到3-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.60g，1.46mmol)的MeOH(20ml)搅拌溶液并且将混合物在RT下搅拌16h。将RM用水(50ml)稀释，并且将有机产物用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且减压蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，40％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.50g，78％)。

步骤7：3-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在0℃下将氢化钠(60％，在矿物油中)(0.13g，3.39mmol)添加到3-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.50g，1.13mmol)的THF(10ml)搅拌溶液，并且将混合物搅拌30min。在0℃下将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.23ml，1.35mmol)添加到RM。将混合物缓慢升温至RT并且搅拌16h。将RM用水(50ml)稀释；并且将有机产物用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且减压蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，15％-20％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.50g)。

步骤8：5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在-78℃下将叔丁醇钾(1.74ml，1.74mmol，1M，在THF中)添加到3-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(0.50g，0.87mmol)的THF(10ml)搅拌溶液。然后将混合物搅拌30min。将甲基碘(0.13ml，2.18mmol)添加到RM，并且将其缓慢升温至RT并搅拌16h。将RM用水(50ml)稀释。将有机产物用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且减压蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，20％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.35g)。

步骤9：[cis-rac]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑(实施例15)：

在0℃下将5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(0.35g，0.59mmol)溶解于TFA-DCM(1∶1v/v)(5∶5ml)中。在RT下将RM搅拌2h。将混合物冷却至0℃，用NaHCO3水溶液(pH～8)稀释并用DCM(3x 30ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(LUNA-PHENYL-HEXYL-C18，0.01M碳酸氢铵在水∶乙腈中；0/50→12/50)纯化，获得标题化合物(0.036g，7％，经3步)。TLC系统：EtOAc-PE；7∶3；Rf：0.3。

[cis-rac]实施例15-m/z＝457.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ9.98(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(d，1H)，7.95(d，1H)，7.75(t，1H)，6.15(s，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.36-2.22(m，2H)，1.90(d，1H)，1.56-1.52(m，4H)。NOE：在辐射OCH质子时，观察到与SCCH3的NOE。

5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑(实施例16)：

实施例16的合成如下进行：

步骤1：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑

将[cis-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑[实施例12，步骤6](2.0g，4.03mmol)、乙酸钾(1.18g，12.09mmol)和联硼酸频那醇酯(5.09g，20.15mmol)的DMF(40ml)溶液脱气10min。向RM添加Pd2(dppf)Cl2(0.49mg，0.60mmol)，并且将其再次脱气10min。在氩气下在120℃下将所得混合物加热48h。将RM冷却至RT并且通过硅藻土床过滤。将滤液减压浓缩并将残余物用水(100ml)稀释。将有机产物用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 100ml)和盐水(100ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到标题化合物(3.0g)。

步骤2：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-醇

在10℃下向[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.0g，5.51mmol)的THF(75ml)溶液添加氢氧化钠水溶液(1.10g，27.57mmol，在12.5m水中)，然后滴加30％过氧化氢水溶液(3.12ml，27.57mmol)。在RT下将混合物再搅拌16h。将RM用水(50ml)稀释并且用1N HCl水溶液酸化至pH～3-4。将有机产物用EtOAc(3x75ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 50ml)和盐水(100ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。将有机层过滤并且减压浓缩溶剂。将粗产物通过短柱色谱法(硅胶100-200目，0％-5％ MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(0.85g)。

步骤3：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑

向[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-醇(0.40g，0.921mmol)的DMF(20ml)搅拌溶液添加K2CO3(0.38g，2.76mmol)，然后添加2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.26ml，1.84mmol)。在搅拌条件下将RM加热至70℃，持续6h。将RM减压浓缩并将残余物用水(70ml)稀释。将有机产物用EtOAc(3x 50ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 50ml)和盐水(3x50ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。将有机层过滤并且减压浓缩溶剂。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-50％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到标题化合物(0.20g，42％)。

步骤4：[cis-rac]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑(实施例16)

将4N HCl的二氧六环(10.0ml)溶液添加到[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑(0.20g，0.38mmol)的EtOH(5ml)溶液，并且在搅拌条件下将所得RM加热至60℃，持续16h。将RM减压浓缩并将残余物用水稀释。将RM冷却至0℃并且添加饱和NaHCO3水溶液(15ml)。将有机产物用EtOAc(2x 25ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 10ml)和盐水(20ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-5％ MeOH的DCM溶液)纯化得到标题化合物(0.15g，82％)。TLC系统：EtOAc-石油醚；5∶5；Rf：0.2。

[cis-rac]实施例16-在OCH与SCCH3质子之间观察到NOE。

使[Cis-rac]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到50mg[cis-EN1]实施例16和52mg[cis-EN2]实施例16。

[cis-EN1]实施例16-分析型SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)30.1℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间2.05min；m/z＝473.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ9.35(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.05(d，1H)，7.97-7.95(d，1H)，7.75(t，1H)，5.58(s，1H)，4.59-4.52(m，3H)，4.16-4.12(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，2.35-2.27(m，1H)，2.19(t，1H)，1.85-1.82(m，1H)，1.56(s，4H)。

[cis-EN2]实施例16-分析型SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)，30℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间3.62min；m/z＝473.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ9.31(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.05(d，1H)，7.97-7.95(d，1H)，7.75(t，1H)，5.58(s，1H)，4.59-4.52(m，3H)，4.16-4.12(q，1H)，3.71-3.65(t，1H)，2.35-2.27(m，1H)，2.19(t，1H)，1.85-1.82(m，1H)，1.57-1.53(s，4H)。

3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧杂环丁烷-3-醇(实施例18)

步骤1：3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将二氧六环HCl溶液(40.0mL，4M二氧六环溶液)添加到3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(2.0g，4.03mmol)的EtOH(20mL)溶液，并且将所得反应混合物在搅拌条件下加热至60℃，持续4h。将反应混合物减压浓缩并且将残余物用水稀释。将反应混合物冷却至0℃，添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)并且将有机产物用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥，过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到1.50g(83％)呈黄色胶状固体的3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。

步骤2：3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在0℃下将氢化钠(60％，在矿物油中)(0.23g，9.95mmol)添加到3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.50g，3.31mmol)的THF(10mL)搅拌溶液并搅拌30min。在0℃下将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.70mL，3.98mmol)添加到反应混合物并且缓慢升温至rt并搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)稀释；将有机产物用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发溶剂，得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱法(硅胶100-200目，15％-20％)EtOAc的PE溶液作为洗脱液)纯化，得到呈白色固体的3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.70g，88％)。

步骤3：3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氧杂环丁烷-3-醇

在-78℃下将n-BuLi(2.5M在己烷中)(0.82mL，2.06mmol)添加到3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.0g，1.71mmol)的THF(10.0mL)溶液并搅拌10min。在-78℃下向反应混合物添加3-氧杂环丁酮(2.0mL，34.36mmol)，缓慢升温至rt并搅拌4h。同样将反应混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl溶液淬灭并且将有机产物用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-60％ EtOAc的PE溶液作为洗脱液)纯化，得到呈黄色胶状固体的3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(0.52g，52％)(TLC系统EtOAc-PE，6∶4；Rf：0.28)。

步骤4：3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧杂环丁烷-3-醇

在0℃下将TFA(1.0mL)添加到3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(0.52g，0.90mmol)的DCM(10mL)溶液。将反应混合物在RT下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩并将残余物用NaHCO3水溶液(pH～8)稀释并且将有机产物用DCM(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩溶剂，得到粗制物。通过制备型HPLC纯化粗化合物，获得呈固体的3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧杂环丁烷-3-醇(0.09g，22％)。(TLC系统：EtOAc-PE；3∶7；Rf：0.30)

[cis-rac]实施例18-m/z＝447.1

使[Cis-rac]3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧杂环丁烷-3-醇经受手性制备型SFC纯化，得到[cis-EN1]实施例18和[cis-EN2]实施例18。

[cis-EN1]实施例18-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间2.83min；m/z＝447.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ8.14(s，1H)，8.08(d，1H)，7.96(d，1H)，7.76(t，1H)，6.37(s，1H)，4.91-4.89(m，2H)，4.83-4.81(m，2H)，4.64(d，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.74-3.69(m，1H)，2.37-2.27(m，2H)，1.92(m，1H)，1.55(m，4H)。

[cis-EN2]实施例18-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)，29.9℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间4.95min；m/z＝447.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ8.14(s，1H)，8.08(d，1H)，7.96(d，1H)，7.76(t，1H)，6.37(s，1H)，4.91-4.89(m，2H)，4.83-4.81(m，2H)，4.64(d，1H)，4.16-4.13(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，2.37-2.27(m，2H)，1.92(m，1H)，1.55(m，4H)。

2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇(实施例19)：

实施例19的合成如下进行：

步骤1：[cis-rac]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将HCl的二氧六环溶液(5.0ml，4M溶液)添加到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯[实施例7，步骤1](400mg，0.89mmol)的EtOH(15ml)溶液，并且在搅拌条件下将所得RM加热至60℃，持续3h。将RM减压浓缩并将残余物用水稀释。将RM冷却至0℃，添加饱和NaHCO3水溶液(10ml)并且将有机产物用EtOAc(2x 25ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 10ml)和盐水(25ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到标题化合物(320mg，88％)。

步骤2：[cis-rac]2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇(实施例19)：

向[cis-rac]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.32g，0.71mmol)的THF(5ml)搅拌溶液滴加甲基溴化镁(0.71ml，2.15mmol，3.0M，在Et2O中)。在RT下将所得的RM搅拌1h，然后添加另外的甲基溴化镁(0.5ml，0.62mmol，3.0M，在Et2O中)。在RT下将RM搅拌17h。将RM用饱和NH4Cl水溶液(60ml)淬灭。将有机产物用EtOAc(2x 20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 20ml)和盐水(20ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过制备型TLC纯化得到标题化合物(120mg，38％)。TLC系统：EtOAc-PE；1∶1；Rf：0.2。

[cis-rac]实施例19-在OCH与SCCH3质子之间观察到NOE。

使[Cis-rac]2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧杂环丁烷-2-醇经受手性制备型SFC纯化，得到30mg[cis-EN1]实施例19和40mg[cis-EN2]实施例19。

[cis-EN1]实施例19-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)29.9℃，4g/min，100巴，40％ MeOH，保留时间3.27min；m/z＝433.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.00(br s，1H)，8.14-8.07(m，2H)，7.95-7.93(m，1H)，7.75(t，1H)，6.08(s，1H)，4.59-4.57(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，2.37-2.28(m，2H)，2.03(br s，1H)，1.89-1.86(m，1H)，1.59-1.54(m，10H)。

[cis-EN2]实施例19-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)，29.9℃，4g/min，100巴，40％ MeOH，保留时间4.98min；m/z＝433.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.00(br s，1H)，8.14-8.07(m，2H)，7.95-7.93(m，1H)，7.74(t，1H)，6.08(s，1H)，4.59-4.57(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，2.37-2.28(m，2H)，2.08(br s，1H)，1.89-1.86(m，1H)，1.59-1.54(m，10H)。

3-(三氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例27)

步骤10：[cis-rac]1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((三氟甲基)硫基)-1H-吡唑

在0℃下向[cis-rac]1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇[参见上述步骤9，实施例1](1.8g，3.62mmol，1.0eq)的DMF(18ml)溶液添加NaH(191mg，7.96mmol，2.2eq)。然后，将CF3I气体鼓泡通入30min。在RT下在CF3I气体气氛下将RM搅拌12h。通过TLC监测反应。将反应用水淬灭、用EtOAc(50ml)萃取、用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(30％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题产物(0.7g，45％，经2步)。

步骤11：[cis-rac]1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-1H-吡唑

在0℃下向[cis-rac]1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((三氟甲基)硫基)-1H-吡唑(1.4g，2.48mmol，1.0eq)的CHCl3(15ml)搅拌溶液添加mCPBA(1.72g，9.92mmol，4eq)并且在RT下搅拌18h。在0℃下将RM用饱和NaHCO3水溶液(40ml)淬灭并用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(30ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(碱性氧化铝；30％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题产物(1g，68％)。

步骤12：[cis-rac]3-(三氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例27)

在120℃下将[cis-rac]1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-1H-吡唑(2g，3.37mmol，1.0eq)和HBr在乙酸(33％，300ml)中的混合物搅拌96h。通过TLC监测过程。在0℃下将RM用NaHCO3水溶液碱化并用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶；40％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到标题产物(330mg，20％)。TLC系统：EtOAc-PE；1∶1；Rf：0.2。

使[Cis-rac]3-(三氟-甲磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到82mg[cis-EN1]实施例27和86mg[cis-EN2]实施例27。

[cis-EN1]实施例27-分析型SFC：LuxCellulose-2(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间3.27min；m/z＝507.0[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.46(s，3H)，1.52(d，1H)，1.90(d，1H)，2.09-2.14(m，2H)，3.75(t，1H)，4.04(dd，1H)，4.81(d，1H)，7.18(s，1H)，7.96(t，1H)，8.10(s，1H)，8.22(d，2H)，14.78(bs，1H)

[cis-EN2]实施例27-分析型SFC：LuxCellulose-2(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间4.36min；m/z＝507.0[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.47(s，3H)，1.52(d，1H)，1.90(d，1H)，2.08-2.14(m，2H)，3.74(t，1H)，4.04(dd，1H)，4.81(d，1H)，7.19(s，1H)，7.96(t，1H)，8.10(s，1H)，8.22(d，2H)，14.81(s，1H)。

NOE：在辐射OCH质子时，观察到与SCCH3的NOE。

3-I(二氟-甲磺酰基)-甲基]-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例28)

步骤1：(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇

在0℃下将硼氢化钠(0.116g，3.13mmol)分批添加到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.4g，3.13mmol)的MeOH(15mL)溶液。在Ar下在rt下将所得混合物搅拌1h。通过TLC监测反应。在原料完成后，用冰冷水淬灭反应混合物并且将有机产物用EtOAc萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩溶剂，得到呈固体的(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.0g，71.5％)。(TLC系统：EtOAc-PE；7∶3；Rf：0.2)。

步骤2：(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲磺酸酯

在0℃下将TEA(0.75mL，5.357mmol)添加到(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.80g，1.783mmol)的DCM(10mL)搅拌溶液。在相同温度下向反应混合物添加甲磺酰氯(0.22mL，2.678mmol)。将反应混合物缓慢升温至rt并且搅拌1h。将反应混合物用水(200mL)稀释；将有机产物用DCM(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发溶剂，得到呈粘性液体的粗制物(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲磺酸酯(0.8g，粗制物)。将粗产物立即移至下一步骤。(TLC系统：1∶1EtOAc的PE溶液；Rf：0.4)。

步骤3：S-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基硫基乙酸酯

在0℃下将硫基乙酸钾(0.367g，2.737mmol)添加到(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲磺酸酯(0.8g，1.519mmol)的DMF(10mL)溶液，并且缓慢升温至RT并再搅拌2h。将反应混合物用水稀释并且将有机产物用EtOAc萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将有机层过滤并减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗制物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，20％-40％ EtOAc的PE溶液作为洗脱液)纯化，得到0.5g(65％)S-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基硫基乙酸酯(TLC系统：EtOAc-PE；4∶6；Rf：0.4)。

步骤4和5：3-((二氟甲硫基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在0℃下将25％ NaOMe的MeOH(0.43mL，1.9762mmol)溶液添加到S-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基硫基乙酸酯(0.50g，0.987mmol)的DMF(10mL)溶液并且搅拌15min。通过TLC监测反应。原料完成后，在0℃下将氟利昂气吹扫到反应混合物中，持续30min。完成后，将N2气吹扫通过反应混合物并用水(50mL)稀释。将有机产物用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥。将有机层过滤并减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗制物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，20％-40％ EtOAc的PE溶液作为洗脱液)纯化，得到0.25g(50％，经2步)3-((二氟甲硫基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。(TLC系统：EtOAc-PE；4∶6；Rf：0.5)。

步骤6：3-((二氟甲磺酰基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将3-((二氟甲硫基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.25g，0.486mmol)溶于MeOH(10mL)中并且添加过硫酸氢钾(0.895g，1.459mmol)的水(8mL)溶液。将反应混合物在RT下搅拌48h。将反应混合物用水(25mL)稀释并且将有机产物用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩溶剂，得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，30％-50％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到呈白色固体的0.12g(45％)3-((二氟甲磺酰基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。(TLC系统：EtOAc-PE；4∶6；Rf：0.30)。

步骤7：3-((二氟甲磺酰基)甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将4M HCl的1，4-二氧六环溶液(8.0mL)添加到3-((二氟甲磺酰基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.12g，0.219mmol)的EtOH(4.0mL)溶液，并且将所得反应混合物在搅拌条件下加热至60℃，持续4h。将反应混合物减压浓缩并且将残余物用水稀释。将反应混合物冷却至0℃，添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)并且将有机产物用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 25mL)、盐水(25mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到70mg(63％)3-((二氟甲磺酰基)甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。

[cis-rac]实施例28-m/z＝503.0

使[Cis-rac]3-((二氟甲磺酰基)甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到[cis-EN1]实施例28和[cis-EN2]实施例28。

[cis-EN1]实施例28-分析型SFC：Chiralpak OJ-H(250x4.6mm 5μm)30.1℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间2.26min；m/z＝503.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ13.05(br s，1H)，8.23-8.18(m，2H)，8.06(s，1H)，7.98-7.94(t，1H)，7.24-6.98(t，1H)，6.27(s，1H)，4.76(s，2H)，4.68-4.65(d，1H)，4.01-3.97(m，1H)，3.72-3.66(t，1H)，2.13-2.07(t，2H)，1.78-1.74(d，1H)，1.48-1.46(m，4H)。

[cis-EN2]实施例28-分析型SFC：Chiralpak OJ-H(250x4.6mm 5μm)，29.9℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间2.78min；m/z＝503.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ13.05(br s，1H)，8.23-8.18(m，2H)，8.06(s，1H)，7.98-7.94(t，1H)，7.24-6.98(t，1H)，6.27(s，1H)，4.76(s，2H)，4.68-4.65(d，1H)，4.01-3.97(m，1H)，3.72-3.66(t，1H)，2.13-2.07(t，2H)，1.78-1.74(d，1H)，1.48-1.46(m，4H)。

5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-1H-吡唑(实施例29)

化合物29可以类似于上述程序或上文针对实施例1和实施例27所述的程序的一部分的方式获得。

实施例29的合成如下进行：

步骤1：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((2，2，2-三氟乙基)硫基)-1H-吡唑

将[cis-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑[实施例12，步骤6](0.50g，1.00mmol)和DIPEA(0.40ml，2.01mmol)的甲苯(10ml)溶液脱气10min。向RM添加Xantphos(0.04mg，0.07mmol)，然后添加Pd2(dba)3(0.06g，0.07mmol)，并且将其再次脱气10min。将2，2，2-三氟乙硫醇(0.2ml，2.01mmol)添加到密封管中的RM。将所得RM在氩气下在120℃下加热16h。将RM通过硅藻土床过滤并且减压浓缩滤液，得到标题产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-30％ EtOAc的PE溶液)纯化，获得标题化合物(0.50g，41％纯度)。将产物不经进一步纯化移至下一步骤。以类似方式将原料的第二批次(0.70g)转化为标题化合物(0.65g)。

步骤2：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)-1H-吡唑

将过硫酸氢钾(1.15g，1.87mmol)的水(15ml)溶液添加到[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((2，2，2-三氟乙基)硫基)-1H-吡唑(0.50g，0.93mmol)的MeOH(21ml)搅拌溶液，并且在RT下将混合物搅拌16h。将RM用水(50ml)稀释。将有机产物用DCM(3x 50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x 20ml)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-30％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.15g，26.4％，经两步)。以类似方式将原料的第二批次(0.65g)转化为标题化合物(0.32g)。

步骤3：[cis-rac]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-1H-吡唑(实施例29)

将4N HCl的二氧六环溶液(10.0ml)添加到[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)-1H-吡唑(0.15g，0.26mmol)的EtOH(5ml)溶液，并且在搅拌条件下将所得RM加热至60℃，持续4h。将RM减压浓缩并将残余物用水稀释。将RM冷却至0℃，添加饱和NaHCO3水溶液(100ml)并且将有机产物用EtOAc(2x 25ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 50ml)和盐水(50ml)洗涤、并且经无水Na2SO4干燥，过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过制备型薄层色谱法(40％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.039g)。以类似方式将原料的第二批次(0.32g)转化为标题化合物(0.2g)。TLC系统：EtOAc-PE；1∶1；Rf：0.26)。

使[Cis-rac]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到80mg[cis-EN1]实施例29和81mg[cis-EN2]实施例29。

[cis-EN1]实施例29-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)30.1℃，3g/min，100巴，20％ EtOH，保留时间4.56min；m/z＝521.0[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.91(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(d，1H)，7.98(d，1H)，7.78(t，1H)，6.67(s，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.76-3.70(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.24-2.21(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.58(m，4H)。NOE：在辐射OCH质子时，观察到与SCCH3的NOE。

[cis-EN2]实施例29-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)，29.9℃，3g/min，100巴，20％ EtOH，保留时间6.54min；m/z＝520.9[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ10.97(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(d，1H)，7.98(d，1H)，7.78(t，1H)，6.68(s，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.76-3.69(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.55(m，4H)。

2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(实施例30)和2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(实施例31)

步骤1：[cis-rac](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇

在0℃下将硼氢化钠(0.13g，3.69mmol)分批添加到[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛[实施例12，步骤8](1.50g，3.36mmol)的MeOH(15ml)溶液。在氩气下在RT下将所得混合物搅拌2h。通过TLC监测反应。在完成后，用冰冷水淬灭RM并且将有机产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩溶剂，获得标题化合物(1.0g，67％)。

步骤2和3：[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙腈

在0℃下将三乙胺(1.39ml，10.04mmol)添加到[cis-rac](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.5g，3.34mmol)的DCM(10ml)搅拌溶液。在相同温度下向RM添加甲磺酰氯(0.388ml，5.02mmol)。将RM缓慢升温至RT并且搅拌1h。将RM用水(50ml)稀释并且将有机产物用DCM(2x 20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并且减压蒸发溶剂，得到粗产物(1.5g)，将其移至下一反应。

在RT下将氰化钠(0.279g，5.7mmol)添加到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲磺酸酯(1.50g，2.85mmol)的DMF(15ml)溶液，并且将混合物加热至80℃，持续16h。将RM用水稀释，并且将有机产物用EtOAc萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，20％-40％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.7g，46％，经两步)。

步骤4：[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈

在0℃下将60％氢化钠的矿物油(0.183g，4.59mmol)溶液分批添加到[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(0.7g，1.53mmol)的DMF(8ml)溶液，并且在相同温度下将混合物搅拌10min。将甲基碘(0.24ml，3.82mmol)添加到RM，然后将其缓慢升温至RT并搅拌16h。将RM用冷水(20ml)淬灭并且将有机产物用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 40ml)和盐水(30ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到标题化合物(0.6g，80％)。

步骤5：[cis-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(实施例31)

在RT下将三氟乙酸(10ml)添加到[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(0.6g，1.23mmol)，并将所得RM加热至60℃，持续2h。将RM减压浓缩并将残余物用水稀释。将RM冷却至0℃并且添加饱和NaHCO3水溶液(15ml)。将有机产物用EtOAc(2x 25ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 10ml)和盐水(20ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目)纯化得到标题化合物(0.5g，90％)。TLC系统：EtOAc-PE；5∶5；Rf：0.4。

[cis-rac]实施例31-在OCH与SCCH3质子之间观察到NOE。

使[Cis-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]丙腈经受手性制备型SFC纯化，得到[cis-EN1]实施例31和[cis-EN2]实施例31。

[cis-EN1]实施例31-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30.2℃，4g/min，100巴，40％ MeOH，保留时间1.32min；m/z＝442.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6)：δ12.89(br s，1H)，8.23-8.19(t，2H)，8.08(s，1H)，7.98-7.94(t，1H)，6.26(s，1H)，4.64-4.62(d，1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，2.14-2.07(m，2H)，1.79-1.75(m，1H)，1.63(s，6H)，1.48-1.45(m，4H)。NOE：在辐射OCH质子时，观察到与SCCH3的NOE。

[cis-EN2]实施例31-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)，29.9℃，4g/min，100巴，40％ MeOH，保留时间2.15min；m/z＝442.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6)：δ12.89(br s，1H)，8.23-8.19(m，2H)，8.08(s，1H)，7.98-7.94(t，1H)，6.26(s，1H)，4.64-4.63(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.70-3.66(m，1H)，2.13-2.06(m，2H)，1.79-1.76(m，1H)，1.63(s，6H)，1.48-1.45(m，4H)。

步骤6：[cis-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(实施例30)

在10℃下向[cis-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(实施例31)(0.25g，0.56mmol)的DMSO(5ml)搅拌溶液添加KOH(0.317g，5.62mmol)的水(2ml)溶液和H2O2(30％ 水溶液)(1ml)。在10℃下，将RM搅拌1h。将RM用水稀释并且用EtOAc(2x 25ml)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩溶剂。将产物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目)纯化，得到标题化合物(0.15g，58％)。TLC系统：80％ EtOAc-PE；Rf：0.1.

[cis-rac]实施例30-在OCH与SCCH3质子之间观察到NOE。

使[Cis-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺经受手性制备型SFC纯化，得到45mg[cis-EN1]实施例30和45mg[cis-EN2]实施例30。

[cis-EN1]实施例30-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间5.81min；m/z＝460.2[M+H]⁺

[cis-EN2]实施例30-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30.2℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间8.91min；m/z＝460.1[M+H]⁺

5-(2，2-二氟-乙氧基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例32)

步骤1：[cis-rac]3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在0℃下向[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-醇[实施例16，步骤2](0.8g，1.84mmol)的DMF(24ml)搅拌溶液添加K2CO3(0.76g，5.52mmol)和1，1-二氟-2-碘乙烷(0.32ml，3.68mmol)。将RM加热至60℃，持续16h。将RM用水(70ml)稀释并且将有机产物用EtOAc(3x 50ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 50ml)和盐水(3x50ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩溶剂。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-50％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到标题化合物(0.6g，65％)。

步骤2：[cis-rac]5-(2，2-二氟-乙氧基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例32)

将4N HCl的二氧六环溶液(16.0ml)添加到[cis-rac]3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.5g，1.00mmol)的EtOH(20ml)溶液，并且在搅拌条件下将所得RM加热至60℃，持续5h。将RM减压浓缩并将残余物用水和饱和NaHCO3水溶液(35ml)稀释。将有机产物用EtOAc(2x 35ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 30ml)和盐水(50ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-5％MeOH的DCM溶液)纯化得到标题化合物(0.29g，64％)。TLC系统：EtOAc-PE；5∶5；Rf：0.25.

使[Cis-rac]5-(2，2-二氟-乙氧基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到60mg[cis-EN1]实施例32和58mg[cis-EN2]实施例32。

[cis-rac]实施例32-在OCH与SCCH3质子之间观察到NOE。

[cis-EN1]实施例32-分析型SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)30.2℃，3g/min，100巴，40％ MeOH，保留时间1.95min；m/z＝455.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ9.28(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.05(d，1H)，7.96-7.95(d，1H)，7.75(t，1H)，6.24-5.94(m，1H)，5.55(s，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.40-4.32(m，2H)，4.15-4.11(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.19(t，1H)，1.85-1.82(m，1H)，1.56-1.53(m，4H)。

[cis-EN2]实施例32-分析型SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)，30.1℃，3g/min，100巴，40％ MeOH，保留时间3.78min；m/z＝455.1[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：δ9.26(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.05(d，1H)，7.96-7.95(d，1H)，7.75(t，1H)，6.23-5.95(m，1H)，5.55(s，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.40-4.32(m，2H)，4.15-4.11(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.19(t，1H)，1.85-1.82(m，1H)，1.56-1.53(m，4H)。

3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例33)

步骤1：[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸酯甲酯

将[cis-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑[实施例12，步骤6](2.0g，4.03mmol)的DMF(30ml)搅拌溶液脱气30min。将溶液添加到在密封管中的二甲基乙烯酮甲基三甲基甲硅烷基缩醛(4.12ml，20.15mmol)、Pd(dba)2(0.231g，0.403mmol)和t-Bu3PHBF4(0.072g，0.86mmol)的DMF(20ml)搅拌溶液。在RT下向RM添加ZnF2(0.416g，4.03mmol)，并在90℃下将RM搅拌48h。将RM通过硅藻土过滤，并且减压浓缩滤液，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-35％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(1.2g)。

步骤2：[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇

在-30℃下向[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.2g，2.31mmol)的THF(100ml)搅拌溶液滴加LiAlH4(1.0M THF溶液)(11.58ml，11.58mmol)。将RM在-30℃至-5℃下搅拌3h，然后用饱和硫酸钠溶液淬灭。将RM通过硅藻土过滤并且用EtOAc(3x80ml)洗涤。在减压下浓缩滤液。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-100％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到标题化合物(0.7g，72％)。

步骤3：[cis-rac]3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在0℃下将NaH(0.12g，3.06mmol，矿物油上的60％悬浮液)滴加到[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇(0.5g，1.02mmol)的THF(70ml)澄清溶液。在相同温度下将RM搅拌30min。将碘甲烷(0.158ml，2.55mmol)添加到RM。然后将RM缓慢升温至RT并且搅拌16h。将RM用冷水(100ml)淬灭并且将有机产物用EtOAc(3x60ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 60ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥、过滤并且减压浓缩溶剂。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-60％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到标题化合物(0.4g，98％)。

步骤4：[cis-rac]3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例33)

将4N HCl的二氧六环溶液(30.0ml)添加到[cis-rac]3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.5g，0.99mmol)的EtOH(50ml)溶液，并且将所得RM加热至60℃，持续6h。将RM减压浓缩并将残余物用水稀释。通过使用饱和NaHCO3水溶液(45ml)将混合物碱化至pH～8并且将有机产物用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 20ml)和盐水(40ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。将有机层过滤并且减压浓缩溶剂。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-60％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到标题化合物(0.4g，86％)。TLC系统：EtOAc-PE；7∶3；Rf：0.3

使[Cis-rac]3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型HPLC纯化，得到56mg[cis-EN1]实施例33和60mg[cis-EN2]实施例33。

[cis-rac]实施例33-在OCH与SCCH3质子之间观察到NOE。

[cis-EN1]实施例33-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间1.92min；m/z＝461.2[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：10.49(br s，1H)，8.15(s，1H)，8.09(d，1H)，7.93(d，1H)，7.73(t，1H)，6.05(s，1H)，4.58-4.54(m，1H)，.4.13-4.09(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.39(s，3H)，3.33(s，2H)，2.37-2.29(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.56-1.54(m，4H)，1.27(s，6H)。

[cis-EN2]实施例33-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)，30℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间3.13min；m/z＝461.2[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl3)：10.49(br s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(d，1H)，7.93(d，1H)，7.73(t，1H)，6.05(s，1H)，4.58-4.54(m，1H)，.4.13-4.09(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.39(s，3H)，3.33(s，2H)，2.37-2.29(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.56-1.54(m，4H)，1.27(s，6H)。

2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-1-醇(实施例34)

步骤1：[cis-rac]2-(1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯

本实验在手套箱中进行。向含有LiNCy2(155mg，0.828mmol)的烘箱干燥小瓶添加脱气的无水甲苯(10ml)，然后添加异丁酸甲酯(0.079ml，0.69mmol)。在RT下将混合物搅拌10min。然后添加Pd(dba)2(13.23mg，0.023mmol)和[cis-rac]1-苄基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑[实施例1，步骤7](250mg，0.46mmol)的混合物。最后，添加P(tBu)3的1M甲苯(0.046ml，0.046mmol)溶液，并且将混合物在RT下搅拌15min，然后在80℃下搅拌2h。将RM用饱和NH4Cl水溶液(15ml)稀释并且真空蒸发有机层。添加DCM(30ml)，并且使用分相器分离层。将水层用DCM(10ml)洗涤数次。将合并的有机层真空浓缩。使用相同的程序，合成另一批次(250mg规模)。通过快速柱色谱法(40g硅胶，EtOAc/庚烷，1∶19→1∶2)纯化合并的粗产物，获得标题化合物(350mg(64％纯度))。

步骤2：[cis-rac]2-(1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇

在RT下向[cis-rac]2-(1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(339mg(64％纯))的无水EtOH(20ml)的Ar(g)冲洗溶液添加2M LiBH4的THF(1.441ml，2.88mmol)溶液。将混合物加热至70℃，持续30min。然后，在70℃下再添加2M LiBH4的THF(4.80ml，9.61mmol)溶液。继续搅拌30min。在70℃下再添加2M LiBH4的THF(0.961ml，1.921mmol)溶液并且将混合物搅拌30min。TLC完全转化后，将反应用饱和NH4Cl水溶液(50ml)小心淬灭并用DCM(50ml)稀释。将层分离并且将水层用DCM(3x 30ml)萃取。真空浓缩水层并且将水层用DCM(20ml)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且浓缩，获得粗产物，将所述粗产物通过快速色谱法(12g硅胶，EtOAc/庚烷3∶7→1∶3)纯化，得到标题化合物(179mg，87％)。

步骤3：[cis-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-1-醇(实施例34)

向[cis-rac]2-(1-苄基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇(50mg，0.093mmol)的含有4N HCl水溶液(0.127mmol，0.032ml)的MeOH(9ml)的Ar(g)冲洗溶液添加10％ Pd/C(23.80mg，0.022mmol)。将混合物在H2(g)气氛(气球)下搅拌2h。然后，将混合物用Ar(g)冲洗并且用DCM(3ml)稀释。然后经0.45μm尼龙LCMS过滤器过滤并且将过滤器用DCM/MeOH(2x 2ml)清洗。将合并的滤液浓缩到干燥。通过快速柱色谱法(4g硅胶，DCM/MeOH，9∶1→1∶3)纯化得到标题化合物(28mg，67％)。

使[Cis-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-1-醇经受手性制备型SFC纯化(柱：Phenomenex Amylose-1(250x21.2mm，5μm)，流速：100mL/min；柱温：40℃；BPR：120巴，洗脱液A：CO2，洗脱液B：异丙醇)，得到4.8mg[cis-EN1]实施例34和4.0mg[cis-EN2]实施例34。

[cis-EN1]实施例34-LCMS：[M+H]⁺的计算值＝447.49，实验值447.1 ¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.59(dd，J＝11.6，2.1Hz，1H)，4.13(dd，J＝12.1，5.4Hz，1H)，3.78-3.66(m，1H)，3.61(s，2H)，2.33(t，J＝12.2Hz，2H)，1.88(d，J＝12.9Hz，1H)，1.55(s+m，3H+2H)，1.29(s，6H)。

[cis-EN2]实施例34-LCMS：[M+H]⁺的计算值＝447.49，实验值447.1 ¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.13(dd，J＝11.6，4.7Hz，1H)，3.72(t，J＝11.4Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.33(t，J＝12.3Hz，2H)，1.88(d，J＝13.0Hz，1H)，1.55(s+m，3H+2H)，1.29(s，6H)。

3-(2-甲基-丙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例35)

步骤1：[cis-rac]3-(异丁硫基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在RT下在密封管中向[cis-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑[实施例12，步骤6](500mg，1.01mmol，1eq)的甲苯(15ml)搅拌溶液添加2-甲基丙烷-1-硫醇(0.3ml，3.03mmol，3eq)和DIPEA(0.4ml，2.02mmol，2eq)。将RM用氩气吹扫10min，然后在RT下添加Xantphos(117mg，0.20mmol，0.2eq)和Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol，0.1eq)。将RM再次用氩气吹扫5min。将所得RM加热至110℃并在110℃下搅拌18h。完成后，将RM冷却至RT、通过硅藻土过滤并且将硅藻土床用EtOAc(150ml)洗涤。蒸发滤液。将残余物通过柱色谱法(硅胶(100-200目)，洗脱液45％ EtOAc-PE)纯化，得到标题化合物(800mg)。

步骤2：[cis-rac]3-(异丁磺酰基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在RT下向[cis-rac]3-(异丁硫基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(800mg，1.58mmol，1eq)的MeOH-H2O(2∶1)(15ml)搅拌溶液添加过硫酸氢钾(1.45g，4.74mmol，3eq)。在RT下将RM搅拌18h。反应完成后，蒸发溶剂。将残余物用冰水(100ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(30ml)碱化至pH～9。将产物用EtOAc(3x 100ml)萃取并且将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物通过反向制备型HPLC纯化得到标题化合物(210mg，39％，经2步)。

步骤3：[cis-rac]3-(2-甲基-丙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例35)

在RT下向[cis-rac]3-(异丁磺酰基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(210mg，0.39mmol，1eq)的EtOH(10ml)搅拌溶液添加4M HCl的1，4-二氧六环(5ml)溶液。将RM加热至80℃并在80℃下搅拌18h。反应完成后，将RM倒入冰中，并使用饱和NaHCO3水溶液(25ml)碱化至pH～9。将产物用EtOAc(3x 100ml)萃取并且将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶(100-200目)，洗脱液4％MeOH-DCM)纯化，得到标题化合物(130mg，67％)。TLC系统：5％ MeOH-DCM；Rf：0.14

使[Cis-rac]3-(2-甲基-丙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到26mg[cis-EN1]实施例35和28mg[cis-EN2]实施例35。

[cis-EN1]实施例35-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)30℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间5.64min；m/z＝495.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.95(d，6H)，1.46-1.51(m，4H)，1.81(d，1H)，1.99-2.13(m，3H)，3.16(d，2H)，3.71(t，1H)，4.01(dd，1H)，4.72(d，1H)，6.67(s，1H)，7.96(t，1H)，8.08(s，1H)，8.22(t，2H)，13.94(brs，1H，NH)。

[cis-EN2]实施例35-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)，30.1℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间9.74min；m/z＝495.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.95(d，6H)，1.46-1.50(m，4H)，1.77(d，1H)，2.00-2.14(m，3H)，3.11(d，2H)，3.69(t，1H)，3.99(dd，1H)，4.68(d，1H)，6.59(s，1H)，7.96(t，1H)，8.07(s，1H)，8.21(t，2H)，13.94(brs，1H，NH)。

3-(2，2-二甲基-丙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例36)

步骤1：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(新戊硫基)-1H-吡唑

在RT下在密封管中向[cis-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑[实施例12，步骤6](500mg，1.01mmol，1eq)的甲苯(15ml)搅拌溶液添加2-甲基丙烷-1-硫醇(750mg，1.51mmol，1eq)的甲苯(15ml)溶液、2，2-二甲基丙烷-1-硫醇(786mg，7.55mmol，5eq)和DIPEA(0.5ml，3.02mmol，2eq)。将RM用氩气吹扫10min，然后在RT下添加Xantphos(175mg，0.30mmol，0.2eq)和Pd2(dba)3(138mg，0.15mmol，0.1eq)。将RM再次用氩气吹扫5min。将所得RM加热至110℃并在110℃下搅拌18h。反应完成后，将RM冷却至RT、通过硅藻土过滤并且将硅藻土床用EtOAc(150ml)洗涤。蒸发滤液。将残余物通过柱色谱法(硅胶(100-200目)，洗脱液42％ EtOAc-PE)纯化，得到标题化合物(830mg)。

步骤2：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(新戊磺酰基)-1H-吡唑

在RT下向[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((新戊硫基)-1H-吡唑(830mg，1.59mmol，1eq)的MeOH-H2O(2∶1)(15ml)搅拌溶液添加过硫酸氢钾(1.47g，4.79mmol，3eq)。在RT下将RM搅拌18h。反应完成后，蒸发溶剂。将残余物用冰水(100ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(30ml)碱化至pH～9。将产物用EtOAc(3x 100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(65％ EtOAc-PE)纯化得到标题化合物(180mg，21％，经2步)。

步骤3：[cis-rac]3-(2，2-二甲基-丙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例36)

在RT下向[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(新戊磺酰基)-1H-吡唑(180mg，0.32mmol，1eq)的EtOH(10ml)搅拌溶液添加4M HCl的1，4-二氧六环(5ml)溶液。将RM加热至80℃并在80℃下搅拌18h。反应完成后，将RM倒入冰中，并使用饱和NaHCO3水溶液(25ml)碱化至pH～9。将产物用EtOAc(3x 100ml)萃取并且将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶(100-200目)，洗脱液4％MeOH-DCM)纯化，得到标题化合物(110mg，66％)。TLC系统：5％ MeOH-DCM；Rf：0.14。

使[Cis-rac]3-(2，2-二甲基-丙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到28mg[cis-EN1]实施例35和23mg[cis-EN2]实施例36。

[cis-EN1]实施例36-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)30℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间5.25min；m/z＝509.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.04(s，9H)，1.46-1.51(m，4H)，1.81(d，1H)，2.06-2.14(m，2H)，3.25(s，2H)，3.71(t，1H)，4.02(dd，1H)，4.72(d，1H)，6.68(s，1H)，7.96(t，1H)，8.08(brs，1H)，8.21(t，2H)。

[cis-EN2]实施例36-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)，30℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间8.58min；m/z＝509.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.04(s，9H)，1.46-1.51(m，4H)，1.80(d，1H)，2.06-2.14(m，2H)，3.25(s，2H)，3.71(t，1H)，4.01(dd，1H)，4.72(d，1H)，6.66(s，1H)，7.96(t，1H)，8.07(brs，1H)，8.21(t，2H)。

5-甲磺酰基-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例37)

步骤1：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吡唑

在RT下在密封管中向[cis-rac]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑[实施例12，步骤6](500mg，1.01mmol，1eq)的甲苯(15ml)搅拌溶液添加NaSMe(176mg，2.52mmol，2.5eq)和DIPEA(0.5ml，3.03mmol，3eq)。将RM用氩气吹扫10min，然后在RT下添加Xantphos(117mg，0.20mmol，0.2eq)和Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol，0.1eq)。将RM再次用氩气吹扫5min。将所得RM加热至110℃并在110℃下搅拌18h。反应完成后，将RM冷却至RT并且用EtOAc(200ml)稀释。将有机层用水(3x 80ml)和盐水(80ml)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶(100-200目)，39％ EtOAc-PE)纯化，得到标题化合物(400mg，粗制物)。在另一批次中，将500mg原料转化为标题化合物(400mg)。

步骤2：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲磺酰基)-1H-吡唑

在RT下向[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((甲硫基)-1H-吡唑(400mg，0.86mmol，1eq)的MeOH-H2O(2∶1)(15ml)搅拌溶液添加过硫酸氢钾(794mg，2.58mmol，3eq)。在RT下将RM搅拌18h。在另一批次中，将400mg原料类似地转化。反应完成后，将两个批次合并，并且蒸发溶剂。将残余物用冰水(100ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(30ml)碱化至pH～9。将产物用EtOAc(3x 100ml)萃取并且将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(57％ EtOAc-PE)纯化得到标题化合物(250mg，25％，经2步)。

步骤3：[cis-rac]5-甲磺酰基-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例37)

在RT下向[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲磺酰基)-1H-吡唑(250mg，0.50mmol，1eq)的EtOH(10ml)搅拌溶液添加4M HCl的1，4-二氧六环(5ml)溶液。将RM加热至80℃并在80℃下搅拌18h。完成后，将RM倒入冰中，并使用饱和NaHCO3水溶液(25ml)碱化至pH～9。将产物用EtOAc(3x 100ml)萃取，将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(3％MeOH-DCM)纯化，得到标题化合物(160mg)。TLC系统：5％ MeOH-DCM；Rf：0.19。

使[Cis-rac]5-甲磺酰基-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到32mg[cis-EN1]实施例37和37mg[cis-EN2]实施例37。

[cis-EN1]实施例37-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间4.27min；m/z＝453.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.46-1.51(m，4H)，1.83(d，1H)，2.11(t，2H)，3.19(s，3H)，3.72(t，1H)，4.02(dd，1H)，4.73(d，1H)，6.71(s，1H)，7.96(t，1H)，8.08(s，1H)，8.22(t，2H)，13.91(brs，1H)。

[cis-EN2]实施例37-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)，30℃，3g/min，100巴，30％ MeOH，保留时间6.31min；m/z＝453.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.46-1.51(m，4H)，1.83(d，1H)，2.11(t，2H)，3.19(s，3H)，3.72(t，1H)，4.02(dd，1H)，4.73(d，1H)，6.71(s，1H)，7.96(t，1H)，8.08(s，1H)，8.22(t，2H)，13.92(brs，1H)。

2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(实施例38)

步骤1：2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯

在0℃下经30min将甲磺酸(149.0ml，2.29mol)添加到3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醛[实施例12，步骤2](50.0g，229.35mmol)和3-丁烯-1-醇(34.0ml，344.03mmol)的DCM(500ml)搅拌溶液，并且将混合物在相同温度下搅拌1h。将RM用DCM(2x 300ml)稀释。将所得混合物用水(200ml)、NaHCO3水溶液(2x 200ml)和盐水(200ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到标题化合物(65g)。

步骤2：2-((2-(溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)-6-(三氟甲基)吡啶

将6-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇(63.29g，264.94mmol)添加到K2CO3(48.74g，353.26mmol)和2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(65.0g，176.63mmol)的DMF(1000ml)悬浮液，并且将混合物在80℃下搅拌4h并在RT下搅拌12h。将RM用水(1000ml)稀释并且将有机产物用EtOAc(3x 200ml)萃取。将有机层用盐水(2x 200ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-15％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(6.5g，5％，经5步)。

步骤3：2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-6-(三氟甲基)吡啶

将过硫酸氢钾(17.68g，28.82mmol)的水(163ml)溶液添加到[cis-rac]2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)-6-(三氟甲基)吡啶(6.50g，14.41mmol)的MeOH(230ml)搅拌溶液，并且在RT下将混合物搅拌16h。将RM用水(200ml)稀释并且将有机产物用DCM(3x 200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 100ml)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-120目，0％-20％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(5.0g，72％)。

步骤4：2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-6-(三氟甲基)吡啶

将KOtBu溶液(21.0ml，20.66mmol，1M在THF中)添加到2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-6-(三氟甲基)吡啶(5.0g，10.33mmol)的(THF-DMF)(2∶1v/v)(50ml)搅拌溶液，并且将混合物搅拌30min。添加甲基碘(1.63ml，25.82mmol)，并且将混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。将RM用水(50ml)稀释并且将有机产物用EtOAc(2x 10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0％-25％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物。[cis-rac](1.0g，20％)和[trans-rac](1.20g，24％).

步骤5：[cis-rac]2-((2-(1-(甲氧基甲基)-3-乙烯基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-6-(三氟甲基)吡啶

将化合物[cis-rac]2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g，2.10mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.70g，8.04mmol)和Cs2CO3(1.96g，6.03mmol)的DMF-H2O(20ml-5ml)搅拌溶液用氩气脱气15min。向RM添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(0.49g，0.60mmol)，并且将其再次脱气5min。将所得RM加热至120℃并且搅拌3h。将RM减压浓缩并将残余物用水(50ml)稀释。将有机产物用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 50ml)和盐水(2x 50ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过快速色谱法(硅胶100-200目，0％-45％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.75g，84％)。

步骤6：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛

在0℃下将臭氧鼓泡通入[cis-rac]2-((2-(1-(甲氧基甲基)-3-乙烯基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.75g，1.68mmol)的丙酮-H2O(3∶1v/v)(15ml-5ml)溶液，持续15min。将RM用水(30ml)稀释并且将有机产物用EtOAc(2x 30ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 20ml)和盐水(20ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到标题化合物(0.7g)。

步骤7：[cis-rac](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇

在0℃下将硼氢化钠(0.119g，3.13mmol)分批添加到[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.7g，1.56mmol)的MeOH(10ml)溶液。在氩气下在RT下将所得RM搅拌2h。通过TLC监测反应。在原料消耗后，用冰冷水淬灭RM并且将有机产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩溶剂，获得标题化合物(0.55g，73％)。

步骤8：[cis-rac](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲磺酸酯

在0℃下将三乙胺(0.5ml，3.67mmol)添加到[cis-rac](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.55g，1.22mmol)的DCM(10ml)搅拌溶液。在相同温度下向RM添加甲磺酰氯(0.15ml，1.83mmol)。使RM缓慢升温至RT并搅拌1h。将RM用水(25ml)稀释并且将有机产物用DCM(2x 50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤且减压浓缩，得到标题化合物(0.6g)。

步骤9：[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙腈

在RT下将氰化钠(0.105g，2.15mmol)添加到[cis-rac](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲磺酸酯(0.6g，1.07mmol)的DMF(10ml)溶液，并且将混合物在RT下搅拌2h。将RM用水稀释，并且将有机产物用EtOAc萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到标题化合物(0.45g)。

步骤10：[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈

在0℃下将60％氢化钠(0.12g，2.94mmol)溶液分批添加到[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(0.45g，0.98mmol)的DMF(10ml)溶液，并且在相同温度下将混合物搅拌10min。将甲基碘(0.15ml，2.45mmol)添加到RM，并且将所述RM缓慢升温至RT并且搅拌16h。将RM用冷水(20ml)淬灭并且将有机产物用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 40ml)和盐水(30ml)洗涤、并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层，并且减压浓缩溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过制备型TLC(45％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(0.2g，24％，对于6步而言)。

步骤11：[cis-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(实施例38)

在RT下将三氟乙酸(5.0ml)添加到[cis-rac]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(0.2g，0.41mmol)，并将所得RM加热至60℃，持续2h。将RM减压浓缩并将残余物用水稀释。将RM冷却至0℃并且添加饱和NaHCO3水溶液(15ml)。将有机产物用EtOAc(2x 25ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 10ml)和盐水(20ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到标题化合物。TLC系统：EtOAc-PE；6∶4；Rf：0.3。

使[Cis-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈胺经受手性制备型SFC纯化，得到44mg[cis-EN1]实施例38和42mg[cis-EN2]实施例38。

[cis-EN1]实施例38-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)30.1℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间2.42min；m/z＝443.2[M+H]⁺

[cis-EN2]实施例38-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)30℃，3g/min，100巴，35％ MeOH，保留时间3.58min；m/z＝443.2[M+H]⁺

[trans-rac]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(实施例38)

[trans-rac]异构体从步骤4的[trans-rac]产物开始，以类似于[cis-rac]异构体的方式制备，并通过反相制备型HPLC纯化。

5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)磺酰基]-1H-吡唑(实施例39)

步骤2：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)-1H-吡唑

步骤1和步骤2以类似于实施例36的方式进行。

步骤3：[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)-1H-吡唑

在-78℃下向[cis-rac]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)-1H-吡唑(120mg，0.21mmol，1eq)的THF(10ml)搅拌溶液添加HMPA(1ml)和甲基碘(2ml)。然后在-78℃下添加LDA(2M，在THF中)(0.3ml，0.63mmol，3eq)，并且将RM在-78℃下搅拌10min。反应完成后，将RM用饱和NH4Cl水溶液(5ml)淬灭。将RM用EtOAc(200ml)稀释并且将有机层用水(2x 100ml)和盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到标题化合物(120mg)。

步骤4：[cis-rac]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)磺酰基]-1H-吡唑(实施例39)

步骤4以类似于实施例36步骤3的方式进行。[cis-rac]实施例39-m/z＝549.1[M+H]⁺

3-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例40)

步骤1：3-(苄氧基)-2，2-二甲基丙-1-醇

在0℃下将氢化钠(2.50g，105.62mmol，60％，在矿物油中)悬浮于无水DMF(150ml)中，并滴加2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇(10.0g，96.02mmol)的DMF(50.0ml)溶液。将RM在0℃下搅拌30min。向RM滴加苄基溴(11.50ml，96.02mmol)，并且使RM升温至RT并搅拌16h。将RM用水(300ml)稀释并且将有机产物用EtOAc(3x 200ml)萃取。将有机层用盐水(2x 200ml)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且真空蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-10％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(12.50g)。

步骤2：3-(苄氧基)-2，2-二甲基丙醛

在0℃下将戴斯马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(10.90g，25.77mmol)缓慢添加到3-(苄氧基)-2，2-二甲基丙-1-醇(5.0g，25.77mmol)的THF-DMSO(1∶1v/v，200ml)溶液，并且将混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。将RM通过硅藻土床过滤并且用DCM洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2x 100ml)和盐水(2x 100ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且真空蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(60-120目硅胶，0％-10％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(3.3g，66％)。

步骤3：(((2，2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基)甲基)苯

在0℃下将Bestmann-Ohira试剂(4.50g，23.43mmol)添加到K2CO3(2.15g，15.62mmol)和3-(苄氧基)-2，2-二甲基丙醛(3.0g，15.62mmol)的MeOH(30ml)悬浮液，并且将混合物在RT下搅拌1h。减压浓缩RM，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-10％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(1.30g，44％)。

步骤4：5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在RT下将重氮乙酸乙酯(0.6ml，5.31mmol)添加到(((2，2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基)甲基)苯(1.0g，5.31mmol)的甲苯(20ml)悬浮液，并且将混合物在120℃下搅拌16h。减压浓缩RM，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，20％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(400mg，25％)。

步骤5：(5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇

在0℃下将LiAlH4溶液(1.98ml，1.98mmol，1M，在THF中)添加到5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(400mg，1.32mmol)的THF(10ml)溶液，并且在RT下将混合物搅拌16h。将RM用饱和Na2SO4溶液淬灭、通过硅藻土床过滤并且用EtOAc洗涤。将滤液经无水Na2SO4干燥、过滤并且真空蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(60-120目硅胶，0％-5％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到标题化合物(300mg，87％)。

步骤6：5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛

在RT下将活化的MnO2(5.40g，62.50mmol)添加到(5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(4.0g，15.62mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(60ml)搅拌溶液，并且将混合物回流16h。将RM通过硅藻土过滤并且用EtOAc(3x 200ml)洗涤。将澄清滤液减压浓缩，得到标题化合物(4.30g)。

步骤7：2-(5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯

在0℃下经30min时间段将甲磺酸(9.50ml，147.28mol)添加到5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(4.30g，14.72mmol)和3-丁烯-1-醇(2.10ml，22.09mmol)的DCM(50ml)搅拌溶液，并且将混合物在RT下搅拌16h。将RM用DCM(2x200ml)稀释。将有机层用水(200ml)、NaHCO3水溶液(2x 100ml)和盐水(100ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩溶剂，得到标题化合物(4.50g)。

步骤8：5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将3-三氟甲基苯硫酚(5.40ml，22.16mmol)添加到K2CO3(3.0g，22.16mmol)和2-(5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(4.50g，11.08mmol)的DMF(50ml)悬浮液，并且将混合物在50℃下搅拌6h并在RT下搅拌6h。将RM用水(200ml)稀释并且将有机产物用EtOAc(3x 200ml)萃取。将有机层用盐水(2x 100ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且真空蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-10％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(3.0g，55％)。

步骤9：5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

在0℃下将过硫酸氢钾(7.50g，12.24mmol)的水(20.0ml)溶液添加到5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(3.0g，6.12mmol)的MeOH(30ml)搅拌溶液，并且在RT下将混合物搅拌16h。将RM用水(100ml)稀释并且将有机产物用DCM(3x 100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 100ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且真空蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-20％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(2.5g，78％)。

步骤10：3-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在0℃下经10min将5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(500mg，0.957mmol)的THF(10ml)溶液添加到NaH(69.0mg，2.873mmol，60％矿物油分散液)的THF(5.0ml)悬浮液，并且将混合物在相同温度下搅拌30min。将2(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯((0.16ml，0.957mmol)添加到RM。将混合物缓慢升温至RT并且搅拌16h。将RM用冷水(50ml)淬灭；并且将有机产物用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 20ml)和盐水(40ml)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩溶剂，得到所需区域异构体的粗制混合物(500mg)。

步骤11：[cis rac]3-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在-78℃下将KOtBu溶液(1.53ml，1.53mmol，1M在THF中)添加到3-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和5-(1-苄氧基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(500mg，0.766mmol)的混合物的无水THF(10ml)搅拌溶液，并且将混合物搅拌30min。向RM添加甲基碘(0.11ml，1.917mmol)。使RM缓慢升温至RT并搅拌16h。类似地，将另一批次从1.5g开始重复，并且将两个批次以合并的方式进行后处理。将RM用水(100ml)稀释并且将有机产物用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发溶剂，得到所需区域异构体的混合物。通过RP-HPLC(KROMOSIL-C18，10mM碳酸氢铵在水∶乙腈中；0/80→14.5/80)，然后进行非手性SFC(Chiralpak IE，90％CO2，10％MeOH)分离区域异构体，得到90mg[cis rac]3-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑[NOE：在辐射OCH质子时，观察到与SCCH3的NOE。]和410mg[cis rac]5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑。

步骤12：[cis-rac]2-甲基-2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇

在RT下在H2气球气氛下将10％碳载钯(50mg)添加到[cis-rac]5-(1-苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(100mg，0.150mmol)的MeOH(2.0ml)搅拌溶液，持续4h。类似地，将另一批次从300mg开始重复，并且将两个批次以合并的方式进行后处理。将RM通过硅藻土垫过滤并且用DCM(3x 20ml)萃取。将澄清滤液减压浓缩，得到标题化合物(200mg)。

步骤13：[cis-rac]5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在0℃下将DAST(0.18ml，1.38mmol)添加到[cis rac]2-甲基-2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇(200mg，0.34mol)的DCM(5ml)溶液，并且将混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。将RM用饱和NaHCO3溶液(20ml)淬灭并且将有机产物用EtOAc(2x30ml)萃取。将有机层用盐水(2x 10ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且真空蒸发溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0％-30％ EtOAc的PE溶液)纯化得到标题化合物(170mg)。

步骤14：[cis-rac]3-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例40)

在0℃下将三氟乙酸(2.0ml)添加到[cis-rac]5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(170mg，0.29mmol)溶解于DCM(2.0ml)中的溶液。在RT下将RM搅拌4h。将RM减压浓缩，获得残余物，将残余物与饱和NaHCO3溶液一起搅拌。将有机产物用EtOAc(2x 50ml)萃取，并且减压浓缩溶剂，得到标题化合物(150mg)。TLC系统：EtOAc-PE；5∶5；Rf：0.4。

使[Cis-rac]3-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑经受手性制备型SFC纯化，得到40mg[cis-EN1]实施例40和40mg[cis-EN2]实施例40。[cis-EN1]实施例40通过RP制备型HPLC(KROMOSIL-C18，0.1％甲酸，在水：乙腈中；0/40→11/40)纯化，得到20mg纯的所需产物。

[cis-EN1]实施例40-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30.1℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间2.69min；m/z＝449.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO d6)：δ12.45(br m，1H)，8.23-8.17(m，2H)，8.04(s，1H)，7.97-7.94(t，1H)，6.00(s，1H)，4.61-4.50(m，1H)，3.97-3.93(m，1H)，3.67-3.63(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，1.73-1.65(m，1H)，1.45(m，4H)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)。

[cis-EN2]实施例40-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)，29.9℃，3g/min，100巴，20％ MeOH，保留时间4.92min；m/z＝449.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO d6)：δ12.54-12.46(br m，1H)，8.23-8.18(m，2H)，8.04(s，1H)，7.96-7.94(t，1H)，6.00(s，1H)，4.52-4.50(m，1H)，3.94-3.93(m，1H)，3.65(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.67-1.65(m，1H)，1.45(m，4H)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)。

预测性实施例：

以下化合物可以类似于上述程序或上述程序的一部分的方式获得。所需的醛可以类似于本文所述的程序：

3-(1，1-二氟-乙磺酰基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例2)

3-(1-甲磺酰基-环丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例8)。

5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲氧基-甲基)-1H-吡唑(实施例17)的合成：

3-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例20)：

3-环丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例21)：

3-叔丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例22)：

3-(1-甲基-环丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例23)：

3-环丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例24)：

3-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例25)：

5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑(实施例26)：

2.测定描述和生物数据：

2.1使用钾去极化诱导通道开放的针对CaV2.2通道的荧光测定

人类CaV2.2通道在HEK293细胞中与电压门控钙通道的α2-δ和β亚单位一起稳定表达。此外，在这些细胞中稳定表达内向整流钾通道(Kir2.3)以通过胞外钾离子的浓度来增强对细胞膜电位的控制。细胞外钾浓度的升高导致膜电位的去极化，从而调节CaV2.2通道的电压依赖性状态。对于制备，将细胞接种在100μL培养基[500mL DMEM/F-12加Glutamax(Invitrogen 31331-093)加5.5mL MEM NEAA 100x(Invitrogen 11140-035)加50mL去补体FBS(Invitrogen 10270-106)加200μg/mL遗传霉素(Invitrogen 10131-027)加50μg/mL潮霉素B(Invitrogen 10687-010)加2μg/mL杀稻瘟菌素(抗b15b Invivo-Gen)加0.2μg/mL嘌呤霉素(A 11138-03)]中的黑色、聚-L-赖氨酸涂覆96孔板(Becton Dickinson，Biocoat 4640)中，细胞密度为每孔30.000个细胞。将板在37℃(5％ CO2)下孵育20至23h。在实验中的当天，弃去培养基，并通过添加100μL的含有2μM Fluo 4(Molecular Probes；F-14201)、0.01％普卢兰尼克酸(pluronic acid)(Molecular Probes；P-6866)和2.5mM丙磺舒(Molecular Probes；P36400)的基本测定缓冲液(10mM HEPES、1mM KCl、mM NaCl、0.8mM CaCl2、1.7mM MgCl2、10mM葡萄糖、0.1％ BSA、pH7.4)使细胞加载有Fluo 4。将细胞在黑暗中于25℃下孵育60min。然后弃去含染料的缓冲液并添加100μL碱性(1mM KCl)或替代性(30mM KCl)测定缓冲液。替代性测定缓冲液含有改变浓度的KCl(30mM)和NaCl(120mM)，并用于促进失活的通道状态。之后添加25μL的具有或不具有测试化合物的碱性或替代性测定缓冲液，并将细胞在黑暗中于25℃下再孵育15min。在FLIPR 3仪器(Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA)上测量荧光强度，其中在480nm下激发，并且在535nm下发射。在连续读取荧光30秒后，添加50μL含有210mM KCl(省去NaCl)的碱性测定缓冲液用于去极化。确定峰值荧光信号强度，并且将标准化至基线的峰值信号的幅值用于测量测试化合物的通道抑制。

下表总结了根据本发明的示例性化合物的抑制活性。

*％-抑制(CaV2.2)@3μM@30mM KCl：“A”：％-抑制＞95％；“B”：％-抑制＞75％至≤95％；“C”：％-抑制＞40％至≤75％；“D”：％-抑制＞30％至≤40％。

2.2钙通道活性的电生理评估

使用稳定表达人Cav2.2的HEK293细胞进行膜片钳记录。将细胞铺在T150烧瓶中并在37℃下和在5％ CO2下，在加湿的培养箱中生长至约50％-60％汇合。在记录之前将细胞在30℃下维持48h。在实验当天，用TrypLE细胞分离溶液(Invitrogen)收获细胞、用磷酸盐缓冲盐水稀释至25％并保持在50％细胞培养基、50％ NaCl基外部盐水(以mM计，140NaCl、4KCl、1MgCl2、2CaCl2、5葡萄糖、10HEPES、pH 7.4)中，直至实验前数小时。

使用Patchliner平面阵列技术(Nanion)在RT(21℃-23℃)下记录电流。Patchliner是一种多孔全细胞自动化膜片钳装置，其与完全集成的流控技术异步操作。电容和串联电阻补偿是自动配合的，并且不采用对液体接界电位的校正。泄漏在线减去。全细胞膜片钳记录使用由以下项(mM)组成的细胞外盐水获得：145TEA-Cl、10BaCl2、10HEPES、10葡萄糖。用NaOH将pH调节至7.35，并且用蔗糖将渗透压调节至310mOsm。细胞内溶液由以下项(mM)组成：50CsCl、60CsF、10NaCl、20EGTA、5BAPTA、10HEPES。在实验之前，添加5mM MgATP和0.3NaGTP，用CsOH将pH调节至7.2，并用蔗糖将渗透压调节至290mOsm。

利用电压脉冲方案来评估化合物抑制。将细胞保持在-60mV的保持电位下，并且使用10ms测试脉冲活化通道，每10秒(0.1Hz)活化至+30mV。在每种测试浓度下用5分钟将增加浓度的化合物施加到单个细胞。将化合物在DMSO中制备为10mM储备溶液，然后进行1∶3连续稀释。在外部溶液中的1∶1000最终稀释导致最终DMSO浓度为0.1％。对于每个细胞，将电流响应标准化至二甲基亚砜媒介物对照以产生浓度-响应曲线。当每个细胞实现多个剂量时，由Hill方程至数据的拟合计算出IC50值。所用Hill方程的形式为：相对电流＝(100/(1+(IC50/浓度)^斜率))。在这些条件下测试了上述示例性化合物的选择：若干种化合物是强效抑制剂(IC50＜5μM)或甚至是非常有效的抑制剂(IC50＜2μM)。