本发明涉及一种化学合成方法，具体地说，是一种2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的合成方法。
背景技术：
2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，是治疗类风湿关节炎和红斑狼疮等自身免疫疾病的新药的重要中间体，CAS号为[1379338-74-5]，分子式如下所示。
该化合物是针对B细胞受体信号通路中酪氨酸激酶Syk(脾酪氨酸激酶)的新型高选择性小分子抑制剂，主要用于治疗类风湿关节炎和红斑狼疮等自身免疫疾病。该药是继美罗华、抗TNFα药物英夫利昔单抗、阿达木单抗及依那西普Syk(脾酪氨酸激酶)之后的新型高选择性小分子抑制剂，用于治疗类风湿关节炎和红斑狼疮等自身免疫疾病。其化学名称为：(S)-{7-[4-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-苯基]-吡啶[3,4-B]吡嗪基}-吗啉-2-甲胺，分子结构式如下：
2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，是该新药的重要中间体。文献报2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪合成方法主要有1种:2,6-二氯-4-氨基吡啶法。
2,6-二氯-4-氨基吡啶法是以2,6-二氯-4-氨基吡啶法为原料，经硝化、重排、还原和环合4步合成2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪。该方法工艺路线短，总收率较好，是现在主要的合成路线。此工艺以2,6-二氯-4-氨基吡啶法为起始原料，与浓硝酸在浓硫酸性条件下进行硝化反应得产物2，然后重排反应得化合物3。在金属还原剂的作用下由化合物3制备化合物4，化合物4与乙二醛关怀得到产物5：2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪。路线如下：
制备2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的各种方法综述如下。
1.WO2012123312报道了以2,6-二氯-4-氨基吡啶法为起始原料，经4步反应制得2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，其中最后两步中采用了二氯化锡还原和缩合环合反应制备产物，所用反应溶剂为乙醇。
2.WO2012107423报道了以2,6-二氯-4-氨基吡啶法为起始原料，经4步反应制得2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，其中最后两步中采用了铁粉还原和缩合环合反应制备产物，所用反应溶剂为乙醇，
3.WO2012167733报道了以2,6-二氯-4-氨基吡啶法为起始原料，经4步反应制得2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，其中最后两步中采用了铁粉还原和缩合环合反应制备产物，所用反应溶剂为异丙醇，
4.US20140121200报道了以2,6-二氯-4-氨基吡啶法为起始原料，经4步反应制得2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，其中最后两步中采用了金属还原剂和缩合环合反应制备产物，所用反应溶剂为极性溶剂，
综述2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的制备方法，主要为以2,6-二氯-4-氨基吡啶为原料采用缩合环合反应制备2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪。该条合成反应路线中使用的反应溶剂分别为甲醇、无水乙醇、乙醇-水等，使用了较为大量的有机溶剂，成本较高。同时在硝化和重排反应中大量使用硫酸，硝酸，产生大量废水；另外起始原料价格较高，造成整个生产成本高。因此现有的合成方法都存在各种各样的缺陷，或者收率较低，或者是有机溶剂太多，导致成本较为昂贵。现有的技术路线在在环境友好性和成本方面都需要改进。
技术实现要素：
本发明针对现有技术中存在的问题，提供一种操作简单、成本低的2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的合成路线。
本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：
本发明公开了一种2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的合成方法，以3-氨基-4-吡啶甲酸为主要起始原料，经过酯化，氯代，氨解，BOC保护，霍夫曼重排及关环等反应得到目标化合物，化学反应式如下：
制备步骤如下：
1)、反应瓶中，加入底物和甲醇，搅拌溶清，加催化试剂，反应结束后得到化合物1；
2)、化合物1加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺),然后加入卤化剂；投料完毕后反应持续几小时，反应结束后经后处理的化合物2；
3)、化合物2加入氨解溶液，经监控反应结束，常规处理得化合物3；
4)、化合物3与BOC(二碳酸叔丁酯)在碱作用下得到化合物4；
5)、化合物4在酸的作用脱去BOC，得到化合物5；
6)、化合物5与乙二醛作用得到目标化合物。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中、催化剂为硫酸，盐酸，硝酸，醋酸，甲磺酸，氯化亚砜，草酰氯，三氯氧磷中的任意一种，酯化反应温度为0-100℃。
作为进一步地改进，本发明所述的催化剂为氯化亚砜或草酰氯，最佳反应温度为60-70℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中，卤代阶段的反应温度为5-60℃，卤化剂为五氯化磷，三氯氧磷，氯化亚砜，氯气，二氯海因，氯代丁二酰亚胺中的任意一种。
作为进一步地改进，本发明所述的反应温度为15-30℃，卤代剂为二氯海因或氯代丁二酰亚胺。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤3)中，加入的溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，甲苯、水中的任意一种，氨解反应温度为0-50℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤3)中，加入的溶剂为乙醇，然后通入氨气氨解；反应温度为15-30℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤4)中碱为乙二胺，三乙胺，异丙胺，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，LDA(二异丙基氨基锂)，丁基锂，六甲基二硅基氨基锂，钠氢中的任意一种，反应温度-10-50℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤4)中碱为LDA或六甲基二硅基氨基锂，反应温度为0-20℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤5)中，化合物5的合成在碱性条件下，加入底物进行霍夫曼反应，最后在重排后直接脱BOC得到化合物5；上述反应中，所用的试剂为次氯酸钠，次溴酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的任意一种；反应温度分为两段，在生成异氰酸阶段，反应温度为-15-10℃，在重排阶段的重排温度为30-100℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤5)中，试剂为甲醇钠或乙醇钠，反应温度为-5-5℃，重排温度为50-60℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤6)中，反应中化合物5用醇溶解，然后加入醛的溶液，监控反应结束后，过滤的产物，反应中所用的醇为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，正丁醇中的任意一种，反应温度为40-100℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤6)中，所用的醇为异丙醇，反应温度为70-85℃。
本发明的有益效果如下:
本发明的合成方法，是以3-氨基-4-吡啶甲酸为主要起始原料，与甲醇在催化剂的作用下酯化，经过简单处理就可以得到酯，然后直接进行氯代，在合适的条件下，本步操作没有使用氯气等对环境不友好的试剂，后续进行简单的BOC保护，然后用霍夫曼重排得到氨，产生的废水较少。再在酸性条件下脱BOC得到二氨，没有产生明显的废气。相对于原有的工艺，本路线没有大量使用硫酸和硝酸，避免了放大反应中的危险反应之一：硝化反应。同时本路线采用能耗低的重排反应，从而降低生产成本。
虽然本路线较已有路线步骤要长两步，但基本上是氨基的保护和脱保护；整个路线基本是单元反应，操作简单，条件温和，经简单处理就可得到目标化合物，整条路线收率较高；运用该路线进行生产将会带来很大的经济效益和社会效益。总之本发明的合成方法具有以下特点：反应条件温和，工艺操作简单，绿色环保，成本低、收率高。
具体实施方式
本发明下面结合实施例作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。
实施例1
1)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，底物20克，加入甲醇60克，搅拌至全溶，略降温，滴加氯化亚砜20克，搅拌20min。升温到60-70℃保温反应10h，监控反应结束后，降温，蒸馏除去溶剂，后处理残留物，过滤、洗涤、烘干，得到化合物1共计21.15克，以3-氨基-4-吡啶甲酸计，收率为96％。
2)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物1投入40克DMF中，搅拌至全溶，降温，加入N-氯代丁二酰亚胺19克，继续搅拌60min。升温至20℃，在20-30℃保温反应3h，氯代完全后，降温，浓缩回收大部分溶剂，将残留物倒入水中，过滤、洗涤、烘干，得到化合物2共计27.9克，以化合物1计，收率为96％。
3)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物2投入30克乙醇中，搅拌至全溶，升温至20℃，通入氨气，然后在20-30℃保温12h，氨解完全后，将有机溶剂回收，残留物降温，过滤、洗涤、烘干，得到化合物3共计17.26克，以化合物2计，收率为92.6％。
4)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物3 投入30克四氢呋喃中，搅拌至全溶，加入碱。降温，滴加BOC酸酐23.3克，搅拌30min。升温至15℃，在15-20℃保温6h，反应完全后，回收有机溶剂。回收完毕后，加入部分水，滤液用氢氧化钠调PH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗掉，浓缩干，得到化合物4共计27.3克，以化合物3计，收率为92％。
5)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物4投入水中，搅拌，降温，滴加新鲜次甲醇钠，滴加完成后，保温搅拌搅拌2小时。反应结束后，升温至50℃，在50-60℃保温3h，反应完全后，降温，回收有机溶剂。回收完毕后，加入部分水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗掉，浓缩干，得到化合物5共计9.88克，以化合物4计，收率为85％。
6)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将10克化合物5投入异丙醇30克中，搅拌，加入乙二醛水溶液，升温至80℃，在80-83℃保温12h，反应完全后，降温，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，烘干得到化合物6共计10.11克，以化合物5计，收率为90％。
实施例2
1)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，底物20克，加入甲醇60克，搅拌至全溶，略降温，滴加草酰氯19克，搅拌20min。升温到90-100℃保温反应8h，监控反应结束后，降温，蒸馏除去溶剂，后处理残留物，过滤、洗涤、烘干，得到化合物1共计20.9克，以3-氨基-4-吡啶甲酸计，收率为95％。
2)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物1投入40克DMF中，搅拌至全溶，降温，加入二氯海因13.2克，继续搅拌60min。升温至50℃，在50-60℃保温反应3h，氯代完全后，降温，浓缩回收大部分溶剂，将残留物倒入水中，过滤、洗涤、烘干，得到化合物2共计27.7克，以化合物1计，收率为95.3％。
3)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物2投入30克乙醇中，搅拌至全溶，升温至40℃，通入氨气，然后在40-50℃保温24h，氨解完全后，将有机溶剂回收，残留物降温，过滤、洗涤、烘干，得到化合物3共计17.1克，以化合物2计，收率为92.0％。
4)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物3投入30克四氢呋喃中，搅拌至全溶，降温，加入六甲基二硅基氨基锂。滴加BOC酸酐23.3克，搅拌30min。升温至-10℃，在-10-0℃保温6h，反应完全后，回收有机溶剂。回收完毕后，加入部分水，滤液用氢氧化钠调PH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗掉，浓缩干，得到化合物4共计27.1克，以化合物3计，收率为91.2％。
5)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物4投入水中，搅拌，降温，滴加乙醇钠，滴加完成后，保温搅拌搅拌2小时。反应结束后，升温至70℃，在70-80℃保温6h，反应完全后，降温，回收有机溶剂。回收完毕后，加入部分水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗掉，浓缩干，得到化合物5共计9.5克，以化合物4计，收率为82％。
6)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将10克化合物5投入乙醇30克中，搅拌，加入乙二醛水溶液，升温至40℃，在40-45℃保温12h，反应完全后，降温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得到化合物6共计9.5克，以化合物5计，收率为84.6％。
实施例3
1)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，底物20克，加入甲醇60克，搅拌至全溶，略降温，滴加氯化亚砜20克，搅拌20min。升温到0-10℃保温反应10h，监控反应结束后，降温，蒸馏除去溶剂，后处理残留物，过滤、洗涤、烘干，得到化合物1共计20.05克，以3-氨基-4-吡啶甲酸计，收率为90.9％。
2)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物1投入40克DMF中，搅拌至全溶，降温，加入N-氯代丁二酰亚胺19克，继续搅拌60min。升温至5℃，在5-10℃保温反应3h，氯代完全后，降温，浓缩回收大部分溶剂，将残留物倒入水中，过滤、洗涤、烘干，得到化合物2共计26克，以化合物1计，收率为89.5％。
3)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物2 投入30克乙醇中，搅拌至全溶，升温至0℃，通入氨气，然后在0-10℃保温12h，氨解完全后，将有机溶剂回收，残留物降温，过滤、洗涤、烘干，得到化合物3共计16.23克，以化合物2计，收率为87.1％。
4)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物3投入30克四氢呋喃中，搅拌至全溶，加入碱。降温，滴加BOC酸酐23.3克，搅拌30min。升温至40℃，在40-50℃保温6h，反应完全后，回收有机溶剂。回收完毕后，加入部分水，滤液用氢氧化钠调PH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗掉，浓缩干，得到化合物4共计26.3克，以化合物3计，收率为88.63％。
5)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将20克化合物4投入水中，搅拌，降温，滴加新鲜次甲醇钠，滴加完成后，保温搅拌搅拌2小时。反应结束后，升温至30℃，在30-40℃保温2h，反应完全后，降温，回收有机溶剂。回收完毕后，加入部分水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗掉，浓缩干，得到化合物5共计9.52克，以化合物4计，收率为81.9％。
6)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，将10克化合物5投入叔丁醇30克中，搅拌，加入乙二醛水溶液，升温至90℃，在90-100℃保温12h，反应完全后，降温，过滤，滤饼用叔丁醇洗涤，烘干得到化合物6共计10.0克，以化合物5计，收率为89％。
以上列举的仅是本发明几个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。