本发明涉及一种2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法。特别是一种采用铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法。
背景技术：
咪唑并吡啶类化合物是一类具有重要应用价值的含氮稠杂环化合物，广泛存在于具有重要生物活性的药物分子和天然产物中，一直以来都是有机化学和药物化学领域的研究热点。其中咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物是最重要的一类之一，这类化合物显示出广泛的生理活性，例如抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗微生物、解热、镇痛、抑制β-淀粉体形成、做为GABA受体及苯并二氮卓受体激动剂、强心等。目前合成咪唑并[1,2-a]吡啶骨架类化合物的方法，主要有以下这些：2-氨基吡啶和α-卤代羰基类化合物反应、2-氨基吡啶和α-重氮羰基化合物反应、2-氨基吡啶和α-取代酮化合物反应、2-氨基吡啶和炔烃的反应、2-氨基吡啶和溴代苯乙炔的反应、2-氨基吡啶与亚胺的反应、2-氨基吡啶与硝基烯烃的反应等。尽管这些方法都能制备咪唑并[1,2-a]吡啶类产物，但其原料通常比较复杂，操作繁琐，要求反应温度高，反应时间长，底物适应性不好。因此设计和开发反应条件简单温和的合成新方法，有很大潜在应用的价值。
技术实现要素：
本发明提供一种铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法。
为达到上述目的，本发明所采用的如下合成反应式：
上述反应式中
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法，其特征在于：在惰性气体保护下，将铜盐和双噁唑啉配体溶于有机溶剂，搅拌混合均匀，再加入端炔丙醇类化合物，搅拌混合均匀，再加入2-氨基吡啶类化合物和有机碱，室温反应1～12小时，然后分离纯化得到2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物，其结构式为：其中R1为氢、4-甲基、5-甲基、5-甲氧基、4-氯、5-氯、3-溴或3-三氟甲基，R2为氢、4-氯、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-甲氧基甲氧基或4-苄氧基；所述的吡啶双噁唑啉配体结构式为：其中，R为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苯基或苄基；所述的端炔丙醇类化合物的结构式为：其中R3为乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；所述的2-氨基吡啶类化合物的结构式为：其中R1为；氢、4-甲基、5-甲基、5-甲氧基、4-氯、5-氯、3-溴或3-三氟甲基，所述的2-氨基吡啶类化合物、端炔丙醇类化合物、铜盐、双噁唑啉配体、有机碱的摩尔比为1：(1～2)：(0.01～0.1)：(0.012～0.12)：(2～4)。
上述的铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、四乙腈高氯酸亚酮、四乙腈四氟化硼亚铜、四乙腈六氟化磷亚铜、醋酸铜、三氟磺酸铜或乙酰丙酮铜。
上述的有机碱为三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丁胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶。
上述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的合成方法具有原料廉价易得，反应条件温和，底物适应性好，操作简单，且产品质量稳定，纯度高等特点。本发明在具有生理活性的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物，以及具有这类结构的天然产物的合成中有很大的应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但这些描述并不以任何方式限制本发明。本发明所使用的原料均为已知化合物，可由市场途径获得，或者采用本领域已报道的方法合成。
实施例1
在反应管中，加入乙酰丙酮铜(0.05mmol)和2,6-双(噁唑啉-2-基)吡啶配体(0.06mmol)，体系置换为氮气保护，加入6ml甲醇，搅拌15分钟，再加入1-苯基丙-2-炔基乙酯(1.2mmol)搅拌15分钟，再把2-氨基吡啶(1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2mmol)溶于3ml甲醇一起加入体系，常温反应6h；加入10ml水，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离得到产物2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。
实施例2～16
实施例2～16中除了使用的2-氨基吡啶和(或)端炔丙醇类化合物不同外，其它反应条件相同，具体反应条件为：在反应管中，加入乙酰丙酮铜(0.05mmol)和2,6-双(噁唑啉-2-基)吡啶配体(0.06mmol)，体系置换为氮气保护，加入6ml甲醇，搅拌15分钟，再加入端炔丙醇类化合物(1.2mmol)搅拌15分钟，再把2-氨基吡啶类化合物(1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2mmol)溶于3ml甲醇一起加入体系，常温反应6h；加入10ml水，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离得到产物2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。
所有实施例所使用的端炔丙醇类化合物、2-氨基吡啶类化合物和产物，以及分离产率如表1所示：
表1.铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物
续表1.铜催化制备2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物
所有实施例所得到的2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物均通过核磁共振图谱确认结构，具体如下：
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09–8.07(m,1H),7.56–7.50(m,3H),7.45–7.39(m,3H),7.15–7.11(m,1H),6.71–6.68(m,1H),2.47(s,3H).
实施例2产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d,J＝7.0Hz,1H),7.50–7.47(m,2H),7.42–7.35(m,3H),7.28(s,1H),6.51(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.36(d,J＝0.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ145.0,140.6,135.0,129.7,129.3,129.1,127.8,122.3,120.8,115.4,114.4,21.2,13.9.
实施例3产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(s,1H),7.56–7.51(m,3H),7.48–7.42(m,3H),7.02(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),2.47(s,3H),2.27(d,J＝0.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.4,140.4,129.6,129.5,129.1,128.0,127.4,121.6,121.2,120.7,116.2,18.3,13.7.
实施例4产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.46–7.39(m,4H),6.93(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),3.70(s,3H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.0,141.6,141.0,129.8,129.3,129.2,128.1,122.3,118.9,117.1,105.3,56.2,14.0.
实施例5产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.52–7.49(m,3H),7.42–7.39(m,3H),6.67(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ144.2,141.9,130.4,129.4,129.3,128.9,128.4,123.34,121.7,115.8,113.4,14.0.
实施例6产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.49–7.47(m，1H),7.44–7.42(m,3H),7.09(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ142.8,142.1,129.4,129.3,128.8,128.5,125.2,122.1,120.9,120.2,117.3,14.0.
实施例7产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝6.8,1.0Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.45–7.40(m,4H),6.60(t,J＝7.0Hz,1H),2.50(s,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ142.3,141.8,129.6,129.3,129.1,128.5,126.5,123.3,122.5,111.9,111.0,14.1.
实施例8产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝6.7Hz,1H),7.57–7.54(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.46–7.43(m,2H),6.80(t,J＝7.0Hz,1H),2.53(s,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ142.5,139.8,129.7,129.4,128.7,128.7,127.4,126.3,124.1,122.6,122.5,122.4,121.9,110.2,14.1.
实施例9产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03–8.01(m，1H),7.55–7.53(m,1H),7.50–7.47(m,2H),7.39–7.37(m,2H),7.16–7.12(m,1H),6.73–6.70(m,1H),2.44(s,3H).
实施例10产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝6.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,3H),7.20–7.17(m,1H),6.77–6.74(m,1H),2.48(s,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ144.9,141.8,133.3,130.3,130.0,129.8,129.5,127.2,126.2,126.2,126.2,126.1,125.1,124.8,122.9,122.8,120.7,120.1,117.2,112.4,13.9.
实施例11产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01–8.00(m,1H),7.54–7.52(m,1H),7.37–7.34(m,2H),7.13–7.13(m,1H),7.06–7.03(m,2H),6.70–6.70(m,1H),3.87(s,3H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.4,144.3,140.6，130.9,123.8,123.0,121.6,121.2,116.9,114.6,111.7,55.4,13.9.
实施例12产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.14–7.08(m,4H),6.71–6.68(m,1H),5.21(s,2H),3.50(s,3H),2.48(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.8,144.5,141.1,130.8,130.2,124.1,123.1,122.8,121.1,117.3,117.0,115.8,111.9,94.5,56.1,14.0.
实施例13产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝6.9Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.40–7.37(m,2H),7.34–7.31(m,3H),7.12–7.06(m,3H),6.66–6.63(m,1H),5.10(s,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.7,144.3,140.6,136.7,130.9,128.7,128.1,127.5,123.8,123.0,121.8,121.2,116.8,115.5,111.8,70.1,13.9.
实施例14产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.26–7.25(m,5H),6.46–6.44(m,1H),2.40(s,3H),2.37(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ144.8,140.3,137.7,134.7,129.8,129.2,126.7,122.3,120.8,115.3,114.2,21.3,21.2,13.9.
实施例15产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.42–7.40(m,2H),7.30–7.24(m,3H),6.48(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.32–2.30(m,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.1,140.8,135.3,133.7,130.5,129.37,129.4,129.3，129.1,128.1,122.1,119.6,115.5,114.6,21.2,13.9.
实施例16产物核磁共振谱图数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.25(d,J＝6.9Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.16–7.07(m,3H),6.80–6.76(m,1H),5.23(s,2H),3.51(s,3H),2.54(s,3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ158.0,142.5,139.9,130.5,130.0,126.4,124.1,123.0,122.5,122.4,122.3,121.9,118.7,118.4,117.6,116.4,110.2,94.6,56.2,14.2.