1/5水头孢孟多酯钠化合物的制作方法

本发明属于化学工程医药结晶
技术领域：
，具体涉及一种1/5水头孢孟多酯钠化合物及其制法。
背景技术：
：头孢孟多酯钠是由美国Lilly公司于1972年创制成功，1978年首先在英国上市，头孢孟多酯钠别名为甲酸(酰)苄四唑头孢菌素钠、羟苄四唑头孢菌素、头孢羟唑、羟唑头孢菌素、先锋羟苄唑、头孢孟多甲酸酯钠、先锋羟苄唑等，是一种杀菌作用强的第2代半合成头孢菌素，兼有第1代和第3代头孢菌素的某些优点，对β-内酰胺酶较稳定，抗菌谱广。文献报道，头孢孟多酯钠的合成主要有以下几条路线：路线1，以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸为起始原料，3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应生成中间体(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与甲酰基扁桃酰氯反应生成头孢孟多酯酸，与异辛酸钠成盐得到头孢孟多酯钠，该工艺采用水相法引入甲巯四氮唑，需在较高温度下进行，反应物3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸和生成物(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸均容易降解，产品纯度较低。同时草酰氯价格高、毒性大，且使用草酰氯使得手性碳原子产生外消旋体，产物中含有异构体。路线2，甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应生成活性酯，再与(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸反应生成头孢孟多酸，与异辛酸钠成盐得到头孢孟多酯钠。该工艺使用了DCC等毒性较大和过敏性较大的物质，生产上需要进行严格的劳动保护。路线3，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为起始原料，经硅烷化保护的(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与甲酰基扁桃酰氯反应生成头孢孟多酸，与异辛酸钠成盐得到头孢孟多酯钠。该工艺使用了六甲基二硅胺烷保护7位氨基和2位羧基，反应中产生的副产物NH3影响酰化反应，需要较长时间才能将其清除干净，反应时间长，成本高，同时加入傅酸剂N,N-二甲基苯胺中和反应中产生的HCl，由于N,N-二甲基苯胺有致癌毒性，因此生产安全性难以保证。路线4，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为起始原料，步骤与合成路线2基本相同，只是硅烷化试剂不同，采用氯硅烷和胺烷混合硅烷化试剂，硅胺烷产生的副产物NH3可以被氯硅烷产生的HCl中和，不需要加入N,N-二甲基苯胺，增加了操作的安全性，减少了环境污染。此外，上述方法制备的头孢孟多酯钠化合物为无水物，存在着储存稳定性差、热分解温度低、流动性差、易吸湿等等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性。本发明在路线3和路线4的基础上对头孢孟多酯钠化合物的合成工艺进行了改进和优化，从而获得一种性能更为优良的头孢孟多酯钠化合物。技术实现要素：本发明公开了一种头孢孟多酯钠新的溶剂化物，更具体的为1/5水头孢孟多酯钠化合物，即每摩尔头孢孟多酯钠化合物含1/5摩尔水，分子式为：分子量为：516.09，结构式为：本发明所述的1/5水头孢孟多酯钠化合物，具体制备方法包括：(1)将乙腈、3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、甲巯四氮唑、三氟化硼/乙腈络合物混合，升温，快速搅拌反应，反应结束后降温，将反应液与预冷的纯化水进行混合，缓慢搅拌至有晶体析出后，再搅拌30min，加入氨水调节pH值，控制温度，养晶，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得到白色结晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；(2)将(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与乙酸乙酯混合，常温搅拌，加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，升温，快速搅拌反应至体系澄清，降温，缓慢加入甲酰基扁桃酸酰氯，加毕升温反应，加入纯化水，搅拌，静置分层，弃去水相，有机相加入活性碳和无水MgSO4搅拌脱色，过滤，控制温度减压浓缩至得到白色粘稠固体，加入有机溶剂，搅拌溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，得到头孢孟多酯酸溶液；(3)将头孢孟多酯酸溶液降温，快速加入用有机溶剂溶解的异辛酸钠，搅拌升温，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠化合物。上述制备方法中，步骤(1)中所述的升温至30～40℃，所述的反应时间为2～3h，所述的反应结束后降温至0～5℃，所述的纯化水冷却温度为0～5℃，所述的滴加氨水调节pH值至3.0～3.4。上述制备方法中，步骤(2)中所述的加入N,O-双三甲硅基乙酰胺后升温至30～35℃，所述的反应结束后降温至-16～-10℃，加入甲酰基扁桃酸酰氯后升温至-5～0℃，所述的加入甲酰基扁桃酸酰氯后反应1～2h，所述的减压浓缩的温度控制为≤30℃，所述的有机溶剂为体积比为2:1的丙酮和无水乙醇的混合溶液。上述制备方法中，步骤(3)中所述的头孢孟多酯酸溶液降温至8～10℃，所述的有机溶剂为体积比为2:1的丙酮和无水乙醇的混合溶液，所述的升温至28～32℃。卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的头孢孟多酯钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在0.68％-0.72％之间，理论水分含量为0.70％，可确定本发明头孢孟多酯钠化合物含有1/5摩尔水。本发明所述的1/5水头孢孟多酯钠化合物，其红外光谱在波数为3345.2±2cm-1，3319.5±2cm-1，1760.9±2cm-1，1682.7±2cm-1，1637.8±2cm-1，1533.7±2cm-1，1394.4±2cm-1，1238.5±2cm-1，1166.9±2cm-1，1065.9±2cm-1处有特征吸收峰，如附图1所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本发明所述的1/5水头孢孟多酯钠化合物，其TG分析结果显示，1/5水头孢孟多酯钠化合物的失重百分率计算结果可知，失重约为0.70％，头孢孟多酯钠分子中水的理论百分含量是0.70％，参照卡尔费休法测得头孢孟多酯钠水分含量为0.68～0.72％，而实验测得TG失重为0.70％，与理论水基本相符。因此可推断头孢孟多酯钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢孟多酯钠含1/5摩尔水。如附图2所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～450℃。样品分解温度约为203.2℃。本发明所述的1/5水头孢孟多酯钠化合物，其DSC分析结果显示，在约200.8℃有吸热峰，在约206.9℃有放热峰。如附图3所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～450℃。本发明提供的1/5水头孢孟多酯钠化合物的制备方法优点为：收率高、成本低、产品品质稳定。所制备的1/5水头孢孟多酯钠化合物含量和纯度优于药典规定。本发明提供的1/5水头孢孟多酯钠化合物热稳定性好，DSC分析表明其在约200.8℃有吸热峰，在约206.9℃有放热峰。加速稳定性试验表明本发明1/5水头孢孟多酯钠化合物的稳定性优于头孢孟多酯钠无水物。本发明提供的1/5水头孢孟多酯钠化合物与头孢孟多酯钠无水物相比更不易吸湿。因此本发明提供的1/5水头孢孟多酯钠化合物在稳定性、抗湿性方面优于头孢孟多酯钠无水物，具有更广泛的应用前景。本发明的进一步的目的，提供了一种含1/5水头孢孟多酯钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/5水头孢孟多酯钠化合物和药学上接受的赋形剂。更有选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图1为1/5水头孢孟多酯钠化合物的傅里叶红外光谱图。图2为1/5水头孢孟多酯钠化合物的TG分析图谱。图3为1/5水头孢孟多酯钠化合物的DSC分析图谱。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例11/5水头孢孟多酯钠化合物的制备(1)将1L乙腈、200g3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、1kg甲巯四氮唑、900ml三氟化硼/乙腈络合物混合，升温至30℃，快速搅拌反应2h，反应结束后降温至0℃，将反应液与1.5L预冷至0℃的纯化水进行混合，缓慢搅拌至有晶体析出后，再搅拌30min，加入10％的氨水调节pH值至3.0，控制温度0～5℃，养晶2h，过滤，1L的丙酮洗涤2次，真空干燥，得到白色结晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸221g；(2)将(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与2L乙酸乙酯混合，常温搅拌20min，加入300gN,O-双三甲硅基乙酰胺，升温至30℃，快速搅拌反应至体系澄清，降温至-16℃，缓慢加入150ml甲酰基扁桃酸酰氯，加毕升温至0℃反应1h，加入1L纯化水，搅拌30min，静置分层，弃去水相，有机相加入20g活性碳和60g无水MgSO4搅拌脱色，过滤，控制温度≤30℃,减压浓缩至得到白色粘稠固体，加入2.25L体积比为2:1的丙酮和无水乙醇的混合溶剂，搅拌溶解，加入20g活性炭搅拌脱色，过滤，得到头孢孟多酯酸溶液；(3)将头孢孟多酯酸溶液降温至8℃，快速加入用600ml丙酮和无水乙醇(2:1)的混合溶液溶解的异辛酸钠(100g)，搅拌升温至30℃，养晶1.5h，过滤，分别用1L无水乙醇和1L丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠化合物299g。实施例21/5水头孢孟多酯钠化合物的制备(1)将1.5L乙腈、300g3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、1.5kg甲巯四氮唑、1.4L三氟化硼/乙腈络合物混合，升温至40℃，快速搅拌反应1h，反应结束后降温至5℃，将反应液与2.25L预冷至5℃的纯化水进行混合，缓慢搅拌至有晶体析出后，再搅拌30min，加入10％的氨水调节pH值至3.4，控制温度0～5℃，养晶3h，过滤，1.5L的丙酮洗涤2次，真空干燥，得到白色结晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸324g；(2)将(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与3L乙酸乙酯混合，常温搅拌30min，加入450gN,O-双三甲硅基乙酰胺，升温至35℃，快速搅拌反应至体系澄清，降温至-10℃，缓慢加入225ml甲酰基扁桃酸酰氯，加毕升温至-2℃反应1.5h，加入1.5L纯化水，搅拌30min，静置分层，弃去水相，有机相加入30g活性碳和90g无水MgSO4搅拌脱色，过滤，控制温度≤30℃,减压浓缩至得到白色粘稠固体，加入3.38L体积比为2:1的丙酮和无水乙醇的混合溶剂，搅拌溶解，加入30g活性炭搅拌脱色，过滤，得到头孢孟多酯酸溶液；(3)将头孢孟多酯酸溶液降温至10℃，快速加入用900ml丙酮和无水乙醇(2:1)的混合溶液溶解的异辛酸钠(150g)，搅拌升温至32℃，养晶2h，过滤，分别用1.5L无水乙醇和1.5L丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠化合物451g。实施例31/5水头孢孟多酯钠化合物的制备(1)将1.25L乙腈、250g3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、1.25kg甲巯四氮唑、1.17L三氟化硼/乙腈络合物混合，升温至35℃，快速搅拌反应2h，反应结束后降温至3℃，将反应液与1.88L预冷至2℃的纯化水进行混合，缓慢搅拌至有晶体析出后，再搅拌30min，加入10％的氨水调节pH值至3.2，控制温度0～5℃，养晶2h，过滤，1.3L的丙酮洗涤2次，真空干燥，得到白色结晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸262g；(2)将(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与2.5L乙酸乙酯混合，常温搅拌30min，加入375gN,O-双三甲硅基乙酰胺，升温至32℃，快速搅拌反应至体系澄清，降温至-12℃，缓慢加入188ml甲酰基扁桃酸酰氯，加毕升温至-5℃反应1.5h，加入1.25L纯化水，搅拌30min，静置分层，弃去水相，有机相加入25g活性碳和75g无水MgSO4搅拌脱色，过滤，控制温度≤30℃,减压浓缩至得到白色粘稠固体，加入2.82L体积比为2:1的丙酮和无水乙醇的混合溶剂，搅拌溶解，加入25g活性炭搅拌脱色，过滤，得到头孢孟多酯酸溶液；(3)将头孢孟多酯酸溶液降温至10℃，快速加入用750ml丙酮和无水乙醇(2:1)的混合溶液溶解的异辛酸钠(125g)，搅拌升温至28℃，养晶2h，过滤，分别用1.25L无水乙醇和1.25L丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠化合物371g。对比例1头孢孟多酯钠化合物的制备(无水物)根据文献报道线路1的方法制备头孢孟多酯钠化合物(1)272g3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸溶于2L水和1L丙酮的混合溶剂中，边搅拌边加入碳酸氢钠饱和溶液，控制温度45℃，加入2L10％的1-甲基1H-四唑-5-硫醇丙酮溶液，搅拌混合，80℃反应3h，冷却至10℃,6mol/L的盐酸调节pH值至3.9，结晶，过滤，洗涤，干燥，得(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸269g；(2)将15.2gD-扁桃酸加入2.5L甲酸中，室温放置2天，加压干燥，将干燥固体溶于苯中，加入180ml草酰氯和4ml甲基甲酰胺，搅拌2h，真空浓缩，得D-扁桃酸酰氯草酸酯；(3)将D-扁桃酸酰氯草酸酯、(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和360g碳酸氢钠溶于1L水和5L丙酮混合溶液(2℃)中，搅拌1h，然后室温搅拌2h，减压除掉丙酮，加入1L水和2L乙酸乙酯的混合溶液，盐酸溶液调节pH值至2.0，过滤，分层，收集有机层，真空浓缩得油状物，加入10％碳酸氢钠溶液2.5L，混合搅拌2h，加入乙酸乙酯5L，冰浴冷却，盐酸调节pH值至2.0，收集有机层，减压浓缩，得头孢孟多酯酸，将头孢孟多酯酸溶于500ml乙醇中，加入260ml1mol/L的乙酸钠乙醇溶液，搅拌，冷却，结晶，得头孢孟多酯钠化合物(无水物)115g。对比例2根据现有技术文献CN101829118A制备得到2.5个结晶水的头孢孟多酯钠水合物采用该专利文献实施例1相同的制备方法，在室温条件下，将2.6g头孢孟多酯钠固体溶解于5.2mL蒸馏水中，然后加入47mL的异丙醇和乙醚的有机混合溶液(异丙醇与乙醚的体积比为1∶2.5)，在5℃静置5小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤二次，真空干燥后2小时，得到含2.5个结晶水的头孢孟多酯钠水合物晶体。实验1测定1/5水头孢孟多酯钠化合物的傅里叶红外光谱图1、仪器试剂：安捷伦Cary630红外光谱仪、手动粉末压片机、红外灯、研钵、镊子、药勺、样品支架、溴化钾(光谱纯)。2、样品制备：(1)打开电脑、安装连接红外光谱仪，预热待用；(2)取500mg溴化钾放入研钵中，研磨20分钟，至溴化钾为均匀白色粉末；(3)取大约200mg适量溴化钾粉末放入压片模具中，将压片模具置于压片机上，调整至20MPa，保持1min；(4)将压好的溴化钾空白片置于红外灯下烘烤2小时；(5)另取约2mg样品和300mg溴化钾放入研钵中，研磨20分钟，至溴化钾与样品混合均匀；(6)取大约200mg适量溴化钾与样品的混合粉末放入压片模具中，将压片模具置于压片机上，调整至20MPa，保持1min；(7)将压好的溴化钾样品片置于红外灯下烘烤2小时。3、测试方法：(1)首先将空白片用样品支架固定好，放入红外光谱仪的透射仓中，按照程序设定进行背景信号采集；(2)背景信号采集完成后，将空白片取下，用样品支架把样品片固定好，按同样的方法进行信号采集；(3)样品信号采集完成后，将数据导出，保存待处理。4、数据处理：(1)打开安捷伦数据处理软件，导入数据文件；(2)对数据文件进行基线校正、标峰等操作，处理完成后，将文件保存。5、结果实验2测定1/5水头孢孟多酯钠化合物的TG分析图谱检测仪器：热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)。检测条件：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～450℃。实验操作：1、开机，基线测试(浮力效应修正——修正曲线)。放坩埚准备一对干净的坩埚，分别作为参比坩埚与样品坩埚放到支架上。坩埚是否加盖视后面的样品测试而定。关闭炉体。(若已由原先做好的基线，可跳过此步骤，直接放样品)。2、设置参数，开始测试。输入样品名称、编号、所使用的气体及流量等参数，开始测量。3、测量完成，进行数据分析，拿出样品，关闭仪器。实验3测定1/5水头孢孟多酯钠化合物的DSC分析图谱检测仪器：热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)检测条件：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～450℃。实验操作：1、开机，基线测试(浮力效应修正——修正曲线)。放坩埚准备一对干净的坩埚，分别作为参比坩埚与样品坩埚放到支架上。坩埚是否加盖视后面的样品测试而定。关闭炉体。(若已由原先做好的基线，可跳过此步骤，直接放样品)。2、设置参数，开始测试。输入样品名称、编号、所使用的气体及流量等参数，开始测量。3、测量完成，进行数据分析，拿出样品，关闭仪器。试验例1稳定性考察本发明人对本发明实施例1制备的1/5水头孢孟多酯钠化合物和对比例1制备的头孢孟多酯钠化合物，以及对比例2制备的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％。放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、水分、酸度、头孢孟多、2-乙基己酸和有关物质。试验例2引湿性考察将本发明实施例1制备的1/5水头孢孟多酯钠化合物与对比例1制备的头孢孟多酯钠化合物，以及对比例2制备的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物置于动态蒸汽吸附仪中40℃条件下，记录三小时内重量变化小于0.01g时的重量，试验结果如下：相对湿度RH/％实施例1重量变化率对比例1重量变化率对比例2重量变化率00001000020000300.010.030.01400.040.070.06500.420.890.75600.560.940.84700.911.521.27结论：本发明实施例1提供的1/5水头孢孟多酯钠化合物更不易吸湿。试验例3流动性考察本发明人对本发明实施例3和对比例1所制备头孢孟多酯钠，以及对比例2制备的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物采取漏斗法测定休止角，对头孢孟多酯钠的流动性进行了研究。休止角检测结果:休止角检测结果:实施例休止角θ实施例329.1°对比例135.4°对比例232.4°结论：本发明制备的1/5水头孢孟多酯钠化合物的流动性明显高于对比例1头孢孟多酯钠化合物和对比例2的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物，可以满足不同制剂制备的需要。试验例4溶解性考察将实施例1和对比例1所制备的头孢孟多酯钠，以及对比例2制备的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物分别溶于水溶液中，震摇20min，通过检测含量计算实施例1、对比例1和对比例2所制备化合物在水中的溶解度。溶解度检测结果实施例溶解度实施例10.75g/ml对比例10.43g/ml对比例20.52g/ml结论：本发明实施例1制备的1/5水头孢孟多酯钠化合物的溶解性明显好于对比例1头孢孟多酯钠化合物和对比例2的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物。当前第1页1 2 3