本发明涉及一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，属于医药及其中间体技术领域。
背景技术：
替诺福韦艾拉酚胺（tenofoviralafenamidefumarate，taf）是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（nrti），在临床试验中，该药已被证明在低于吉利德已上市药物viread（富马酸替诺福韦二吡呋酯片，viread，tdf）十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。
现有技术合成路线：以（r）-环氧丙烷(4)为原料，经过高活性锌试剂催化与二氧化碳偶联得到(r)-碳酸丙二酯（5），再与腺嘌呤缩合得到关键中间体：(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，该中间体与9-[(r)-2-[[双-(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤进一步反应制得替诺福韦艾拉酚胺。
现有技术中合成替诺福韦艾拉酚胺反应条件苛刻，工艺化难度大、收率较低，后处理繁琐。
技术实现要素：
发明目的：为了克服现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种工艺成本低，反应条件温和，操作方法简单可控的替诺福韦艾拉酚胺合成工艺。
技术方案：
一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，包括如下步骤：
a.taf-1的合成
1）向反应釜中加入(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤1.0当量，乙腈5～6倍量，4-二甲氨基吡啶0.8～1.5当量，三乙胺1.0～2.0当量，亚磷酸三苯酯1.0～2.0当量，升温至50～80℃，搅拌48h，高压液相色谱监控反应；
2）反应完毕，在30～50℃减压浓缩到不滴，加入乙酸乙酯2～3倍量，加入饮用水3～5倍量，分液，水相用乙酸乙酯2～3倍量，萃取；
3）用浓盐酸将ph调为2～4，搅拌2～3h，过滤，用2-3倍量水漂洗；
4）在40～70℃干燥20h，得白色固体taf-1；
b.taf-2的合成
1）向反应釜中加入上述步骤生成的1.0当量taf-1、氯化亚砜1.5-2.0当量、乙腈1倍量、甲苯4倍量，升温至50～80℃，搅拌20h；
2）在30～60℃，减压浓缩至不滴；加入无水二氯甲烷3倍量，冷却至0～5℃，待用；
c.taf-3的合成
1）向反应釜中加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐1.0当量，二氯甲烷4倍量，碱2.0～3.0当量，在15～40℃搅拌8h；
2）过滤，滤饼用二氯甲烷2～3倍量漂洗；在30～35℃减压浓缩至不滴；
d.taf-4的合成
1）向反应釜中加入含有1.0当量taf-2及3倍量二氯甲烷的溶液，降温至-5～5℃，滴加含有3.0当量taf-3和3.0当量三乙胺的二氯甲烷溶液，该二氯甲烷为5倍量，滴加时间为30～60min，搅拌30min，升温至10～15℃，搅拌30min；
2）加入含有10%磷酸二氢钠水溶液3倍量，分液，有机相用含有10%khco3水溶液3倍量洗涤，再用纯化水3倍量洗涤，30～50℃减压浓缩至不滴，得油状物taf-4；
e.taf-5的合成
1)向含有taf-4反应釜中加入混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，3～7倍量，升温至40～50℃，搅拌1h,降温至0～5℃，搅拌1～16h；
2)过滤，滤饼用混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，2倍量，漂洗；
3)湿品放入鼓风烘箱45℃～50℃干燥20h，得taf-5的干品；
f.替诺福韦艾拉酚胺的合成
1)向反应釜中加入1倍量taf-5，富马酸0.5～0.7当量，乙腈5-15倍量，升温至60～65℃，搅拌至溶解,加入活性炭0.01倍量，搅拌30min；
2)过滤活性炭，降温至0～5℃，搅拌4h，过滤，滤饼用乙腈2倍量漂洗；
3)湿品放入鼓风烘箱45～50℃干燥20h，得到替诺福韦艾拉酚胺干品。
作为优选，步骤a的1）中，反应温度优选为70～80℃；步骤a的2）中，浓缩温度优选为35～40℃；步骤a的4）中，干燥温度优选为50～60℃。
作为优选，步骤b中，反应温度优选为70～80℃；浓缩温度优选为40～50℃。
作为优选，所述的碱为无机碱或有机碱中的一种。
作为优选，所述的无机碱为碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠中的一种。
作为优选，所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
作为优选，步骤d中，反应温度优选为0～5℃。
作为优选，步骤e中，所述混合溶剂优选为5倍量。
有益的效果：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1）步骤a中，反应后处理简单，无固废，易操作，制备出产品纯度高，98%以上；
2）步骤b中，采用乙腈/甲苯混合溶剂，构型比例提高，适合放大，反应时间短；
3）步骤d中，将反应温度控制为0～5℃，生产易放大，节省能耗；
4）步骤e中，结晶混合溶剂优选5倍量，获得taf-5纯度高（非对应异构体：98.6：1.4）；
5）步骤f中，替诺福韦艾拉酚胺的收率在85%以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
通过下面实例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。
实施例1：
一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，包括如下步骤：
a.taf-1的合成
1）向反应釜中加入(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤1.0当量，乙腈5～6倍量，4-二甲氨基吡啶0.8～1.5当量，三乙胺1.0～2.0当量，亚磷酸三苯酯1.0～2.0当量，升温至50～80℃，搅拌48h，高压液相色谱监控反应；
2）反应完毕，在30～50℃减压浓缩到不滴，加入乙酸乙酯2～3倍量，加入饮用水3～5倍量，分液，水相用乙酸乙酯2～3倍量，萃取；
3）用浓盐酸将ph调为2～4，搅拌2～3h，过滤，用2-3倍量水漂洗；
4）在40～70℃干燥20h，得白色固体taf-1；
b.taf-2的合成
1）向反应釜中加入上述步骤生成的1.0当量taf-1、氯化亚砜1.5-2.0当量、乙腈1倍量、甲苯4倍量，升温至50～80℃，搅拌20h；
2）在30～60℃，减压浓缩至不滴；加入无水二氯甲烷3倍量，冷却至0～5℃，待用；
c.taf-3的合成
1）向反应釜中加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐1.0当量，二氯甲烷4倍量，碱2.0～3.0当量，在15～40℃搅拌8h；
2）过滤，滤饼用二氯甲烷2～3倍量漂洗；在30～35℃减压浓缩至不滴；
d.taf-4的合成
1）向反应釜中加入含有1.0当量taf-2及3倍量二氯甲烷的溶液，降温至-5～5℃，滴加含有3.0当量taf-3和3.0当量三乙胺的二氯甲烷溶液，该二氯甲烷为5倍量，滴加时间为30～60min，搅拌30min，升温至10～15℃，搅拌30min；
2）加入含有10%磷酸二氢钠水溶液3倍量，分液，有机相用含有10%khco3水溶液3倍量洗涤，再用纯化水3倍量洗涤，30～50℃减压浓缩至不滴，得油状物taf-4；
e.taf-5的合成
1)向含有taf-4反应釜中加入混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，3～7倍量，升温至40～50℃，搅拌1h,降温至0～5℃，搅拌1～16h；
2)过滤，滤饼用混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，2倍量，漂洗；
3)湿品放入鼓风烘箱45℃～50℃干燥20h，得taf-5的干品；
f.替诺福韦艾拉酚胺的合成
1)向反应釜中加入1倍量taf-5，富马酸0.5～0.7当量，乙腈5-15倍量，升温至60～65℃，搅拌至溶解,加入活性炭0.01倍量，搅拌30min；
2)过滤活性炭，降温至0～5℃，搅拌4h，过滤，滤饼用乙腈2倍量漂洗；
3)湿品放入鼓风烘箱45～50℃干燥20h，得到替诺福韦艾拉酚胺干品。
实施例2：taf-1的合成
1、向烧瓶中加入(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤100g，1.0当量，乙腈500g，三乙胺108g，1.5当量，4-二甲氨基吡啶85g，1.0当量，亚磷酸三苯酯324g，1.5当量，搅拌48h，hplc监控反应；
2、在35～40℃减压浓缩至不滴，加入乙酸乙酯300g，加入去离子水400g，分液，水相用乙酸乙酯200g萃取2次；
3、用12mhcl调ph为2.0～3.0，冷却至0-5℃搅拌3h；
4、过滤，滤饼用冷水(100g)漂洗2次；
5、放入鼓风烘箱50-60℃干燥20h，得taf-1干品110.2g，hplc：98.5%，收率87.1%。
实施例3：taf-1的合成
1、向烧瓶中加入(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤100g，1.0当量，乙腈500g，三乙胺108g，1.5当量，4-二甲氨基吡啶85g，1.0当量，亚磷酸三苯酯324g，1.5当量，搅拌48h，hplc监控反应；
2、在35～40℃减压浓缩至不滴，加入乙酸乙酯300g，加入去离子水400g，分液，水相用乙酸乙酯200g，萃取2次；
3、用12mhcl调ph为2.0～3.0，冷却至0～5℃搅拌3h；
4、过滤，滤饼用冷水100g漂洗2次；
5、放入鼓风烘箱50～60℃干燥20h，得taf-1干品105.0g，hplc：98.9%，收率83.0%。
实施例4：taf-2的合成
1、向烧瓶中加入taf-1100g，1.0当量，氯化亚砜98.2g，3.0当量，乙腈100ml，甲苯400ml，升温至70～80℃搅拌20h；
2、在40～50℃减压浓缩至不滴；
3、加入无水二氯甲烷300g，冷却至0～5℃，得到taf-2，立即投入taf-4的合成。
实施例5：taf-3的合成
1、向反应瓶中加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐100g，1.0当量，二氯甲烷400g，碳酸氢钠125.3g，2.5当量；在15～20℃搅拌8h；
2、过滤，滤饼用二氯甲烷200g漂洗；在30～35℃减压浓缩至不滴，得到taf-376.5g，收率97.7%。
实施例6：taf-4的合成
1、向反应瓶中加入taf-2100g、taf-11.0当量的二氯甲烷溶液，冷却至0～5℃；
2、控制内温为0～5℃，滴加含有taf-3108.2g，3.0当量，和三乙胺83.3g，3.0当量，和二氯甲烷500g，5倍量溶液，30～60min滴加完毕，搅拌30min；
3、加入10%磷酸二氢钠水溶液300g，分液；有机相用10%khco3水溶液300g洗涤；
再用去离子水300g洗涤；
4、在30～50℃减压浓缩至不滴，得油状物得taf-4120.5g，hplc：95.6%，收率,91.9%。
实施例7：taf-4的合成
1、向反应瓶中加入1.0当量的taf-2二氯甲烷溶液，冷却至0～5℃；
2、控制内温为0～5℃，滴加含有taf-3108.2g，3.0当量，和三乙胺83.3g，3.0当量，500g二氯甲烷混合溶液，30～60min滴加完毕，搅拌30min；
3、加入10%磷酸二氢钠水溶液300g，分液，有机相用10%khco3水溶液300g洗涤，有机相用去离子水300g洗涤；
4、在30～50℃减压浓缩至不滴，得油状物得taf-4，115.4g，hplc：93.2%，收率：88.0%。
实施例8：taf-5的合成
1、向含有taf-410g反应瓶中加入50g、5倍量的混合溶剂（甲苯：乙腈=4:1），升温至40～50℃，搅拌1h,降温至0～5℃，搅拌4h；
2、过滤，滤饼用20g混合溶剂（甲苯：乙腈=4:1）漂洗；
3、湿品放入鼓风烘箱45～50℃干燥20h，得ta-5干品8.0g,收率：80%，（非对应异构体比例：98.6：1.4）。
实施例9：taf-5的合成
1、向含有taf-410g反应瓶中加入混合溶剂（甲苯：乙腈=4:1）（70g，7倍量），升温至40～50℃，搅拌1h,降温至0～5℃，搅拌4h；
2、过滤，滤饼用20g混合溶剂（甲苯：乙腈=4:1）漂洗；
3、湿品放入鼓风烘箱45～50℃干燥20h，得taf-5干品7.5g，收率：75%，（非对映异构体比例：99.0:1.0）
实施例10：替诺福韦艾拉酚胺合成
1、向反应瓶中加入10g，1.0当量taf-5，富马酸1.46g，0.6当量，乙腈100g升温至60～65℃，搅拌至溶解，加入活性炭0.1g，0.01倍量，搅拌30min；
2、过滤活性炭，滤液降温至0～5℃，搅拌4h，过滤，滤饼用20g乙腈漂洗；
3、湿品放入鼓风烘箱45～50℃干燥20h，得替诺福韦艾拉酚胺干品9.55g，收率：85.3%。
实施例11：替诺福韦艾拉酚胺合成
1、向反应瓶中加入10g,1.0当量taf-5，富马酸1.46g，0.6当量,乙腈80g升温至60～65℃，搅拌至溶解，加入活性炭0.1g，0.01当量，搅拌30min；
2、过滤活性炭，滤液降温至0～5℃，搅拌4h，过滤，滤饼用乙腈20g漂洗；
3、湿品放入鼓风烘箱45～50℃干燥20h，得替诺福韦艾拉酚胺干品9.82g，收率：87.6%。