本发明涉及用于生产4-甲基辛酸乙酯的方法，4-甲基辛酸乙酯是棕榈树等的害虫椰驻犀金龟(coconutrhinocerosbeetle,oryctesrhinoceros)的聚集信息素物质。
背景技术：
椰驻犀金龟是棕榈树、菠萝、椰子、甘蔗等的重要害虫。其具有极强的钻孔能力。该害虫的成虫钻进这些植物的茎尖并且伴随进食活动停留在那里，使得植物在生长点被它们钻孔并且消失时枯萎并死亡。这种物种现在见于很多地区，例如东南亚、夏威夷和关岛。虽然其给属于棕榈科的植物带来巨大的损害，但是杀虫剂不容易控制它并且尚未建立有效的控制方法。在另一个方面，使用聚集信息素物质进行控制已经引起关注，人们期望它发挥用途。
已经发现，椰驻犀金龟的一种聚集信息素物质是4-甲基辛酸乙酯(r.h.hallett等人，j.chem.ecol.1995，21(10)，1549-1570)。已经报道了这种聚集信息素物质的多种合成方法。例如，gries等人已经报道，可以通过把从镁和2-氯己烷制备的grignard试剂与丙烯酸乙酯在四氢呋喃、六甲基磷酰三胺、三甲基氯硅烷和作为催化剂的氰化铜(i)的存在下反应，来获得4-甲基辛酸乙酯(g.gries等人，z.naturforsch.1994，49c，363-366)。valentine等人也已经报道可以通过相继地进行以下的四个步骤来获得4-甲基辛酸乙酯：1-己醛和37％水性福尔马林溶液之间的曼尼希(mannich)反应，醛的还原反应，johnson-claisen重排反应，和加氢反应(valentine等人，j.agriculturalandfoodchemistry.2007，55，5050-5052)。
然而，在gries等人的合成中，使用怀疑会致癌的六甲基磷酰三胺，并且生产产率低至56％。此外，其不适合于工业生产，因为格氏(grignard)试剂的同质偶联的副产物的沸点非常接近于目标4-甲基辛酸乙酯的沸点，使得通过蒸馏的分离是困难的。在另一个方面，在valentine等人的合成中，使用高浓度福尔马林水溶液，使得可以产生对于人体有毒的甲醛蒸气，由此使操作变困难。此外，由于有四个步骤，导致生产产率低至55％。
技术实现要素：
考虑到上述情况，已经作出本发明。本发明的一个目的是提供用于以低成本，通过较少的步骤并且以较高的产率生产高纯度4-甲基辛酸乙酯的方法。
已经发现，通过对可以低成本大量提供的1-氯-2-甲基己烷进行丙二酸酯合成，然后进行krapcho反应，可以高纯度及高产率获得4-甲基辛酸乙酯，从而完成本发明。
在本发明中，提供一种用于生产4-甲基辛酸乙酯的方法，其包括以下步骤：通过丙二酸酯合成使1-氯-2-甲基己烷反应获得2-甲基己基丙二酸二乙酯，并且使所述2-甲基己基丙二酸二乙酯进行krapcho反应以获得4-甲基辛酸乙酯。
根据本发明，可以低成本，通过较少的步骤并且以较高的产率生产高纯度4-甲基辛酸乙酯。
具体实施方式
起始材料1-氯-2-甲基己烷(1)可以例如通过可商购获得的1-溴-3-氯-2-甲基丙烷和可商购获得的丙基氯化镁之间的偶联反应来制备。
1-氯-2-甲基己烷(1)与丙二酸二乙酯反应以获得2-甲基己基丙二酸二乙酯(2)。该丙二酸酯合成可以通过在溶剂中在碱和卤化物的存在下使1-氯-2-甲基己烷(1)与丙二酸二乙酯反应来进行。
待用于丙二酸酯合成的碱的实例包括：碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸铯和碳酸钡；氢化物例如氢化钠、氢化钾和氢化钙；醇盐，例如甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾；以及金属酰胺，例如氨基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂(lithiumhexamethyldisilazide)、二环己基氨基锂、氨基钠、六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基钾。从抑制二烷基化和高效提供单烷基化体的角度，碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸铯和碳酸钡是优选的。碱可以单一地或以两种或更多种的组合使用。从反应性的角度，可以每mol的1-氯-2-甲基己烷使用0.5mol至2.5mol的量的碱。
待用于丙二酸酯合成的卤化物的实例包括碘化钠、碘化钾、溴化钠和溴化钾。从反应性的角度，碘化物例如碘化钠和碘化钾是优选的。当大量的具有高反应性的1-溴-2-甲基己烷或1-碘-2-甲基己烷在反应的初始阶段在体系中存在时，丙二酸酯合成的产物2-甲基己基丙二酸二乙酯(2)进一步反应以获得相应的二烷基化体作为副产物。在另一个方面，二烷基化体可以通过利用1-氯-2-甲基己烷和1-碘-2-甲基己烷之间的朝向丙二酸二乙酯的反应性的显著差异，更特别地通过逐渐地碘化具有较低的反应性的1-氯-2-甲基己烷并且同时立即使所得到的1-碘-2-甲基己烷与丙二酸二乙酯反应，来抑制产生副产物二烷基化体。卤化物可以单一地或以两种或更多种的组合使用。从反应性的角度，可以优选每mol的1-氯-2-甲基己烷使用0.001mol至2.0mol的量的卤化物。
待用于丙二酸酯合成的溶剂的实例包括：烃例如甲苯和己烷；醚例如四氢呋喃和二乙醚；以及极性溶剂例如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈。从反应性的角度，n,n-二甲基乙酰胺是优选的。溶剂可以单一地或以两种或更多种的组合使用。从反应性的角度，可以每mol的1-氯-2-甲基己烷使用300g至2000g的量的溶剂。
用于丙二酸酯合成的反应温度可以根据所使用的溶剂而不同。从反应性的角度，其优选是35℃至189℃。
使所获得的2-甲基己基丙二酸二乙酯(2)进行krapcho反应以生产4-甲基辛酸乙酯。该krapcho反应可以通过在盐和水的存在下加热在溶剂中的2-甲基己基丙二酸二乙酯(2)来进行。
待用于krapcho反应的盐的实例包括：锂盐，例如氯化锂、溴化锂和碘化锂；钠盐，例如氟化钠、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氰化钠、乙酸钠、硝酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、硫酸钠和硫酸氢钠；钾盐，例如氯化钾、溴化钾、碘化钾、氰化钾、乙酸钾、硝酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、碳酸钾、硫酸钾和硫酸氢钾；以及镁盐，例如氯化镁。盐可以单一地或以两种或更多种的组合使用。从反应性的角度，可以优选每mol的2-甲基己基丙二酸二乙酯使用1.0mol至5.0mol的量的盐。
关于待用于krapcho反应的水，反应即使没有水也进行，但是水的加入趋于增加反应速率。从反应性的角度，可以优选每mol的2-甲基己基丙二酸二乙酯加入1.0mol至5.0mol的量的水。
待用于krapcho反应的溶剂的实例包括：极性溶剂，例如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜；极性溶剂和烃溶剂例如甲苯或己烷的混合溶剂；以及极性溶剂和醚溶剂例如四氢呋喃或二乙醚的混合溶剂。从反应性的角度，n,n-二甲基乙酰胺是优选的。从反应性的角度，可以优选每mol的2-甲基己基丙二酸二乙酯使用300g至2000g的量的溶剂。
krapcho反应的温度根据所使用的溶剂而不同。从反应性的角度，其优选是100℃至190℃。
丙二酸酯合成的步骤和krapcho反应的步骤可以分开进行，使得可以分离丙二酸酯合成的产物(2)然后进行krapcho反应。然而，优选在丙二酸酯合成的步骤之后原位地进行krapcho反应的步骤，换句话说，把丙二酸酯合成反应和krapcho反应作为一锅合成连续地进行。通过连续地进行该反应可以大大减少加工、浓缩、再加载到反应器中等所花费的时间。此外，在丙二酸酯合成中使用的溶剂可以在krapcho反应中再次使用，并且在丙二酸酯合成中作为副产物形成的盐可以在krapcho反应中使用，使得对于反应必需的试剂的数量可以大大减少并且废物的量减少，由此导致对环境的负担的减少。
实施例
本发明将在下文通过实施例具体地描述。不应当解释为本发明被限制于实施例或被实施例限制。
<实施例1：2-甲基己基丙二酸二乙酯的生产>
把乙醇钠(93.57g，1.38mol)、碘化钾(1.83g，0.011mol)、n,n-二甲基乙酰胺(770g)和四氢呋喃(330g)在室温放置在反应器中，并且在25℃搅拌30分钟。在搅拌之后，把丙二酸二乙酯(220.23g，1.38mol)在60℃以下逐滴地加入其内，并且把所得到的混合物在70℃搅拌1.5小时。然后把1-氯-2-甲基己烷(148.12g，1.10mol)在70℃逐滴地加入其内。然后在89℃搅拌35小时的同时使所得到的混合物回流。在将反应混合物冷却至50℃以下之后，把己烷(220g)和水(880g)加入至反应混合物以终结反应。把反应混合物分离为有机相和水相。向从水相分离的有机相加入水(880g)，然后再次分离。把有机相在减压下浓缩以除去己烷。把残留物在减压下蒸馏以获得产率为72.6％的2-甲基己基丙二酸二乙酯(206.16g，0.798mol)。
[核磁共振谱]1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝0.86(3h,t,j＝7.3hz),0.87(3h,d,j＝6.5hz),1.09-1.16(1h,m),1.19-1.31(5h,m),1.24(3h,t,j＝7.3hz),1.25(3h,t,j＝7.3hz),1.34-1.43(1h,m),1.65(1h,ddd,6.9,8.3,14.0hz),1.93(1h,ddd,5.3,8.6,14.0hz),3.41(1h,dd,j＝6.9,8.8hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz)；13c-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝14.02,14.02,14.04,19.21,22.79,28.92,30.74,35.78,36.36,50.09,61.18,61.23,169.65,169.83
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[红外吸收光谱](nacl):ν＝2959,2931,1752,1733,1465,1369,1241,1177,1151,1033
<实施例2：2-甲基己基丙二酸二乙酯的生产>
把叔丁醇钾(694.30g，6.19mol)、碘化钾(164.35g，0.99mol)、n,n-二甲基乙酰胺(3465g)和四氢呋喃(1485g)在室温放置在反应器中，并且在25℃搅拌30分钟。在搅拌之后，把丙二酸二乙酯(991.05g，6.19mol)在60℃以下逐滴地加入其内并且把所得到的混合物在70℃搅拌30分钟。然后把1-氯-2-甲基己烷(666.52g，4.95mol)在90℃以下逐滴地加入其内。在逐滴加入完成之后，在92℃搅拌11小时的同时使所得到的混合物回流。在将反应混合物冷却至50℃以下之后，把己烷(1485g)和水(3960g)加入至反应混合物以终结反应。把反应混合物分离为有机相和水相。向从水相分离的有机相加入水(3960g)，然后再次分离。把有机相在减压下浓缩以除去己烷。把残留物在减压下蒸馏以获得产率为70.9％的2-甲基己基丙二酸二乙酯(906.81g，3.51mol)。
[核磁共振谱]1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝0.86(3h,t,j＝7.3hz),0.87(3h,d,j＝6.5hz),1.09-1.16(1h,m),1.19-1.31(5h,m),1.24(3h,t,j＝7.3hz),1.25(3h,t,j＝7.3hz),1.34-1.43(1h,m),1.65(1h,ddd,6.9,8.3,14.0hz),1.93(1h,ddd,5.3,8.6,14.0hz),3.41(1h,dd,j＝6.9,8.8hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz)；13c-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝14.02,14.02,14.04,19.21,22.79,28.92,30.74,35.78,36.36,50.09,61.18,61.23,169.65,169.83
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[红外吸收光谱](nacl):ν＝2959,2931,1752,1733,1465,1369,1241,1177,1151,1033
<实施例3：2-甲基己基丙二酸二乙酯的生产>
把碳酸钾(345.53g，2.50mol)、碘化钾(3.32g，0.02mol)、n,n-二甲基乙酰胺(1400g)、丙二酸二乙酯(480.51g，3.00mol)和1-氯-2-甲基己烷(269.30g，2.00mol)在室温放置在反应器中，并且加热至130℃。在温度达到130℃之后，把所得到的混合物搅拌7小时。在将反应混合物冷却至50℃以下之后，把己烷(400g)和水(1600g)加入至反应混合物以终结反应。把反应混合物分离为有机相和水相。向从水相分离的有机相加入水(400g)，然后再次分离。把有机相在减压下浓缩以除去己烷。把残留物在减压下蒸馏以获得产率为84.4％的2-甲基己基丙二酸二乙酯(436.61g，1.69mol)。
[核磁共振谱]1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝0.86(3h,t,j＝7.3hz),0.87(3h,d,j＝6.5hz),1.09-1.16(1h,m),1.19-1.31(5h,m),1.24(3h,t,j＝7.3hz),1.25(3h,t,j＝7.3hz),1.34-1.43(1h,m),1.65(1h,ddd,6.9,8.3,14.0hz),1.93(1h,ddd,5.3,8.6,14.0hz),3.41(1h,dd,j＝6.9,8.8hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz)；13c-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝14.02,14.02,14.04,19.21,22.79,28.92,30.74,35.78,36.36,50.09,61.18,61.23,169.65,169.83
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[红外吸收光谱](nacl):ν＝2959,2931,1752,1733,1465,1369,1241,1177,1151,1033
<实施例4：2-甲基己基丙二酸二乙酯的生产>
把碳酸钾(6.91g，0.050mol)、碘化钠(0.060g，0.4mmol)、n,n-二甲基乙酰胺(28g)、丙二酸二乙酯(9.61g，0.06mol)和1-氯-2-甲基己烷(5.39g，0.040mol)在室温放置在反应器中，并且加热至130℃。在温度达到130℃之后，把所得到的混合物搅拌10小时。在将反应混合物冷却至50℃以下之后，把己烷(8g)和水(32g)加入至反应混合物以终结反应。把反应混合物分离为有机相和水相。向从水相分离的有机相加入水(8g)，然后再次分离。把有机相在减压下浓缩以除去己烷。把残留物通过硅胶柱色谱法纯化以获得产率为89.3％的2-甲基己基丙二酸二乙酯(9.22g，0.0357mol)。
[核磁共振谱]1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝0.86(3h,t,j7.3hz),0.87(3h,d,j＝6.5hz),1.09-1.16(1h,m),1.19-1.31(5h,m),1.24(3h,t,j＝7.3hz),1.25(3h,t,j＝7.3hz),1.34-1.43(1h,m),1.65(1h,ddd,6.9,8.3,14.0hz),1.93(1h,ddd,5.3,8.6,14.0hz),3.41(1h,dd,j＝6.9,8.8hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz)；13c-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝14.02,14.02,14.04,19.21,22.79,28.92,30.74,35.78,36.36,50.09,61.18,61.23,169.65,169.83
[质谱]ei-质谱(70ev):m/z259(m++1),213,174,160,133,29
[红外吸收光谱](nacl):ν＝2959,2931,1752,1733,1465,1369,1241,1177,1151,1033
<实施例5：2-甲基己基丙二酸二乙酯的生产>
把碳酸钠(5.30g，0.050mol)、碘化钾(0.066g，0.4mmol)、n,n-二甲基乙酰胺(28g)、丙二酸二乙酯(9.61g，0.06mol)和1-氯-2-甲基己烷(5.39g，0.040mol)在室温放置在反应器中，并且加热至130℃。在温度达到130℃之后，把所得到的混合物搅拌22小时。在将反应混合物冷却至50℃以下之后，把己烷(8g)和水(32g)加入至反应混合物以终结反应。把反应混合物分离为有机相和水相。向从水相分离的有机相加入水(8g)，然后再次分离。把有机相在减压下浓缩以除去己烷。把残留物通过硅胶柱色谱法纯化以获得产率为75.3％的2-甲基己基丙二酸二乙酯(7.78g，0.0301mol)。
[核磁共振谱]1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝0.86(3h,t,j＝7.3hz),0.87(3h,d,j＝6.5hz),1.09-1.16(1h,m),1.19-1.31(5h,m),1.24(3h,t,j＝7.3hz),1.25(3h,t,j＝7.3hz),1.34-1.43(1h,m),1.65(1h,ddd,6.9,8.3,14.0hz),1.93(1h,ddd,5.3,8.6,14.0hz),3.41(1h,dd,j＝6.9,8.8hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz),4.17(2h,q,j＝7.3hz)；13c-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝14.02,14.02,14.04,19.21,22.79,28.92,30.74,35.78,36.36,50.09,61.18,61.23,169.65,169.83
[质谱]ei-质谱(70ev):m/z259(m++1),213,174,160,133,29
[红外吸收光谱](nacl):ν＝2959,2931,1752,1733,1465,1369,1241,1177,1151,1033
<实施例6：4-甲基辛酸乙酯的生产>
把碳酸铯(16.29g，0.050mol)、碘化钾(0.066g，0.4mmol)、n,n-二甲基乙酰胺(56g)、丙二酸二乙酯(9.61g，0.06mol)和1-氯-2-甲基己烷(5.39g，0.040mol)在室温放置在反应器中，并且加热至130℃。在温度达到130℃之后，把所得到的混合物搅拌8小时。在将反应混合物冷却至50℃以下之后，把己烷(8g)和水(32g)加入至反应混合物以终结反应。把反应混合物分离为有机相和水相。向从水相分离的有机相加入水(8g)，然后再次分离。把有机相在减压下浓缩以除去己烷。把残留物通过硅胶柱色谱法纯化以获得，作为中间体的产率为42.3％的2-甲基己基丙二酸二乙酯(4.37g，0.0169mol)，和作为最终产物的产率为41.66％的4-甲基辛酸乙酯(3.10g，0.0166mol)。把已分离的2-甲基己基丙二酸二乙酯(4.37g，0.0169mol)、氯化钠(1.05g，0.018mol)、水(0.59g，0.032mol)和n,n-二甲基乙酰胺(15.16g)在室温加入至反应器并且把所得到的混合物在139℃回流。在回流开始之后，把混合物在回流条件下搅拌13.5小时。在将反应混合物冷却至50℃以下之后，把己烷(7.22g)和水(12.03g)加入至反应混合物以终结反应。把反应混合物分离为有机相和水相。向从水相分离的有机相加入水(12.03g)，然后再次分离。把有机相在减压下浓缩以除去己烷。把残留物通过硅胶柱色谱法纯化以获得4-甲基辛酸乙酯(3.05g，0.0164mol)。作为两个步骤的结果，以82.5％的产率获得4-甲基辛酸乙酯(6.15g，0.033mol)。
[核磁共振谱]1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝0.86(3h,t,j＝6.5hz),0.87(3h,t,j＝6.9hz),1.08-1.15(1h,m),1.20-1.32(6h,m),1.24(2h,t,j＝7.3hz),1.36-1.46(2h,m),1.60-1.69(1h,m),2.21-2.34(2h,m),4.11(2h,q,j＝6.9hz)；13c-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝14.06,14.21,19.26,22.91,29.13,31.90,32.17,32.35,36.31,60.12,174.12
[质谱]ei-质谱(70ev):m/z186(m+),157,141,101,88,73,29
[红外吸收光谱](nacl):ν＝2958,2928,1738,1463,1377,1251,1177,1109,1037
<实施例7：4-甲基辛酸乙酯的生产>
把2-甲基己基丙二酸二乙酯(401.74g，1.56mol)、氯化钠(97.22g，1.66mol)、水(54.04g，3.00mol)和n,n-二甲基乙酰胺(1399.26g)在室温放置在反应器中，并且在139℃回流。在回流开始之后，把所得到的混合物在回流条件下搅拌13.5小时。在将反应混合物冷却至50℃以下之后，把己烷(666.43g)和水(1110.71g)加入至反应混合物以终结反应。把反应混合物分离为有机相和水相。向从水相分离的有机相加入水(1110.71g)，然后再次分离。把有机相在减压下浓缩以除去己烷。把残留物在减压下蒸馏以获得产率为96.9％的4-甲基辛酸乙酯(561.57g，3.01mol)。
[核磁共振谱]1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝0.86(3h,t,j＝6.5hz),0.87(3h,t,j＝6.9hz),1.08-1.15(1h,m),1.20-1.32(6h,m),1.24(2h,t,j＝7.3hz),1.36-1.46(2h,m),1.60-1.69(1h,m),2.21-2.34(2h,m),4.11(2h,q,j＝6.9hz)；13c-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝14.06,14.21,19.26,22.91,29.13,31.90,32.17,32.35,36.31,60.12,174.12
[质谱]ei-质谱(70ev):m/z186(m+),157,141,101,88,73,29
[红外吸收光谱](nacl):ν＝2958,2928,1738,1463,1377,1251,1177,1109,1037
<实施例8：4-甲基辛酸乙酯的生产>
把碳酸钾(552.84g，4.00mol)、碘化钾(6.64g，0.04mol)、n,n-二甲基乙酰胺(2800g)、丙二酸二乙酯(961.02g，6.00mol)和1-氯-2-甲基己烷(538.60g，4.00mol)在室温放置在反应器中，并且加热至130℃。在温度达到130℃之后，把所得到的混合物搅拌9小时。然后，在将混合物保持在130℃的同时，向混合物加入水(139.04g，7.72mol)。在116℃搅拌12小时的同时使所得到的混合物回流。在将反应混合物冷却至50℃以下之后，把己烷(800g)和水(3200g)加入至反应混合物以终结反应。把反应混合物分离为有机相和水相。向从水相分离的有机相加入水(800g)，然后再次分离。把有机相在减压下浓缩以除去己烷。把残留物在减压下蒸馏以获得两步产率为79.8％的4-甲基辛酸乙酯(594.34g，3.19mol)。
[核磁共振谱]1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝0.86(3h,t,j＝6.5hz),0.87(3h,t,j＝6.9hz),1.08-1.15(1h,m),1.20-1.32(6h,m),1.24(2h,t,j＝7.3hz),1.36-1.46(2h,m),1.60-1.69(1h,m),2.21-2.34(2h,m),4.11(2h,q,j＝6.9hz)；13c-nmr(500mhz,cdcl3):δ＝14.06,14.21,19.26,22.91,29.13,31.90,32.17,32.35,36.31,60.12,174.12
[质谱]ei-质谱(70ev):m/z186(m+),157,141,101,88,73,29
[红外吸收光谱](nacl):ν＝2958,2928,1738,1463,1377,1251,1177,1109,1037。