本发明涉及一种取代二芳基烟酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途，属于医药技术领域。
背景技术：
人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)是造成艾滋病(aids)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法(haart)的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶(rt)在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于hiv-1rt非底物结合位点的非核苷类抑制剂(nnrti)具有高效、低毒的优点，成为haart疗法的重要组成部分。但是由于nnrtis结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的nnrtis是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。
在几十类具有不同结构骨架的nnrtis中，二芳基嘧啶类(dapys)衍生物是一类高效、高选择性、抗耐药性较好的新型nnrtis。迄今为止已经有两个此类化合物依曲韦林(etravirine)和利匹韦林(rilpivirine)成功上市，是新一代nnrtis的典型代表。然而，随着长期给药，针对此类化合物的抗耐药毒株也不断出现，特别是具有e138k突变的病毒株。在使用含有最近上市的nnrti利匹韦林的治疗方案失效的病人中，它的出现频率最高；在使用另一个此类药物依曲韦林的病人中，e138k也是出现最早的耐药株；并且，含有此突变的病毒对于第一代nnrti，如奈韦拉平和依法韦仑等药物也具有广泛的耐药性。另一方面，由于不佳的药物代谢动力学性质和用药所产生的副作用，也限制了二芳基嘧啶类非核苷类逆转录酶抑制剂的临床应用。因此，以dapys类化合物为先导，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗hiv药物具有重要意义。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足，提供了一种取代二芳基烟酰胺类衍生物，本发明还提供该类衍生物的制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
1、取代二芳基烟酰胺类衍生物
一种取代二芳基烟酰胺类衍生物，具有通式ⅰ所示的结构：
其中，
r1、r4各自独立为：h、(c1-4)烷基、(c3-7)环烷基、(c2-4)链烯基、卤素、cf3、ocf3、or1、no2、cn、ch＝chcn、ch2ch2cn、so2nr1r2、c(o)nr1r2或nr1r2，其中r1和r2各自独立是h或(c1-2)烷基；
r2、r3各自独立为：h、(c1-4)烷基、卤素、cf3、ocf3、or1、no2、cn或nr1r2，其中r1和r2各自独立是h或(c1-2)烷基；
y为o、nh或s；
x1、x2、x3各自独立地为n或ch；
w为ar或z；
其中，ar为苯基、苯基甲基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-(不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)甲基、或稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、苯基甲基、芳杂环、稠合的苯基-碳环、稠合的苯基-(碳环)甲基或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(c1-4)烷基、(c3-7)环烷基、(c3-7)环烷基-(c1-3)烷基、(c2-4)链烯基、o-(c1-4)烷基、s-(c1-4)烷基、卤素、cf3、ocf3、oh、no2、cn、so2nr1r2、so2-(c1-4)烷基、c(o)nr1r2、c(o)or1、nr1r2、吗啉或1-吡咯基，其中r1和r2各自独立是h或(c1-2)烷基；其中所述取代基是空间相容的；
z为ch2c(o)or3、c(o)or3、c(o)nr3r4、so2nr3r4、c(o)r5、so2r5，(c1-4)烷基；其中所述(c1-4)烷基被1至3个独立选自下列的取代基所取代：卤素、cf3、ocf3、or1、no2、cn、nr1r2；上述r1、r2、r3和r4各自独立是h或(c1-2)烷基，r5为吗啉或1-吡咯基。
根据本发明优选的，取代二芳基烟酰胺类衍生物，具有通式ⅰa所示的结构，通式ⅰa化合物结构与通式ⅰ相同，但其中，
r1、r4各自独立为：h、(c1-4)烷基、(c2-4)链烯基、卤素、cf3、ocf3、or1、no2、cn、ch＝chcn、ch2ch2cn、so2nr1r2、c(o)nr1r2或nr1r2，其中r1和r2各自独立是h或(c1-2)烷基；
r2、r3各自独立为：h、(c1-2)烷基、卤素、cf3、ocf3、or1、no2、cn、nr1r2，其中r1和r2各自独立是h或(c1-2)烷基；
y为o、nh或s；
x1、x2、x3各自独立地为n或ch；
w为ar或z；
其中，ar为苯基、5-或6-元芳杂环；所述的苯基、芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(c1-2)烷基、卤素、cf3、ocf3、oh、no2、cn、nr1r2、so2nr1r2、c(o)nr1r2、c(o)or1，其中r1和r2各自独立是h或(c1-2)烷基；其中所述取代基是空间相容的；
z为ch2c(o)or3、c(o)or3、c(o)nr3r4、so2nr3r4、c(o)r5、so2r5，(c1-4)烷基；其中所述(c1-4)烷基被1至3个独立选自下列的取代基所取代：卤素、cf3、ocf3、or1、no2、cn、nr1r2；上述r1、r2、r3和r4各自独立是h或(c1-2)烷基，r5为吗啉或1-吡咯基，且是空间相容的。
根据本发明进一步优选的，本发明通式ⅰa化合物具有如下通式ⅰa所示的结构，
其中，
r1、r4各自独立为：h、(c1-2)烷基、(c2-3)链烯基、卤素、cn、ch＝chcn或ch2ch2cn；
r2、r3各自独立为：h、(c1-2)烷基、卤素或cf3；
y为o、nh或s；
w为ar或z；
其中，ar为苯基；所述的苯基各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(c1-2)烷基、卤素、cf3、ocf3、oh、no2、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2；其中所述取代基是空间相容的；
z为ch2c(o)or3、c(o)or3、c(o)nr3r4、c(o)r5、(c1-4)烷基；其中所述(c1-4)烷基被1至3个独立选自下列的取代基所取代：卤素、cf3、ocf3、or1、no2、cn、nr1r2；上述r1、r2、r3和r4各自独立是h或(c1-2)烷基，r5为吗啉或1-吡咯基，且是空间相容的。
更为优选的，本发明通式ⅰa化合物是具有下列结构的化合物之一：
术语解释
本发明中所采用的术语“(c1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，意指分别包含1至4个碳原子的脂肪族直链或支链烷基。这里的烷基包括甲基(me)、乙基(et)、丙基(pr)、1-甲基乙基(ipr)、丁基(bu)、2-甲基丙基(ibu)和1,1-二甲基乙基(tbu)。其他烷基相关描述如“(c1-2)烷基”随着c原子数量变化，以此类推。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“o-(c1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷氧基，并包括甲氧基(ome)、乙氧基(oet)、丙氧基(opr)、1-甲基乙氧基(oipr)、丁氧基(obu)和1,1-二甲基乙氧基(otbu)。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“s-(c1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷硫基，并包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、(1-甲基乙基)硫基、丁硫基和1,1-二甲基乙硫基。
本发明中所采用的术语“(c3-7)环烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含3至7个碳原子的环烷基，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等。
本发明中所采用的术语“s-(c1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷硫基，并包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、(1-甲基乙基)硫基、丁硫基和1,1-二甲基乙硫基。
本发明中所采用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素基团。
本发明中所采用的术语“(c2-4)链烯基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指通过从包含2至4个碳原子的烯烃除去两个氢原子衍生而得的二价链烯烃基，并包含-ch＝ch-、-ch2ch＝ch-、-ch2ch＝chch2-和-ch(me)ch＝ch-。该术语可包含(c2-4)链烯基的顺式和反式异构体及其混合物。其他烷基相关描述如“(c2-3)链烯基”随着c原子数量变化，以此类推。
本发明中所采用的术语“不饱和的或饱和的5-或6-元碳环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含5至6个碳原子的不饱和或饱和单环烃，例如苯基、1-环己烯基、1,3-环己二烯基、环己烯基、1-环戊烯基和环戊烷基。
本发明中所采用的术语“稠合的苯基-(不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)”或“稠合的苯基-碳环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指与不饱和的或饱和的5-或6-元碳环相稠合的苯环。例如萘基、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢-1h-茚基和茚基。
本发明中所采用的术语“芳杂环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指通过从1至4个选自n、o和原子的5-或6-元杂环除去氢原子衍生而得的单价基团。常见的芳杂环包括三唑、四唑、咪唑、吡唑、哒嗪、三嗪、吡嗪等。
本发明中所采用的术语“稠合的苯基-5-或6-元芳杂环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指与含有1至2个n原子的5-或6-元芳杂环稠合的苯基。包括1h-苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。
2、取代二芳基烟酰胺类衍生物的制备方法
本发明通式ⅰ化合物取代二芳基烟酰胺类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
卤代烷与nan3发生亲核取代反应，生成叠氮取代基a，再与化合物b经“click”反应得到化合物ⅰ；合成路线如下：
试剂和条件：i:nan3；ii:cuso4,vcna,thf-h2o.
其中，r1、r2、r3、r4、w、x1、x2、x3、y的定义如通式ⅰ中所述。
所述化合物b可参考文献eur.j.med.chem.,87(2014)52-62.相关合成路线制备。
根据本发明优选的，
本发明通式ⅰa化合物按照以下合成路线制备：
卤代烷与nan3发生亲核取代反应，生成叠氮取代基aa，再与化合物ba经“click”反应得到化合物ⅰa；合成路线如下：
试剂和条件：i:nan3；ii:cuso4,vcna,thf-h2o.
其中，r1、r2、r3、r4、w、x1、x2、x3、y的定义如通式ⅰa中所述。
化合物ba可参考文献eur.j.med.chem.,87(2014)52-62.相关合成路线制备。
根据本发明进一步优选的，
本发明通式ⅰa化合物按照以下合成路线制备：
卤代烷与nan3发生亲核取代反应，生成叠氮取代基aa，再与化合物ba经“click”反应得到化合物ⅰa。合成路线如下：
试剂和条件：i:nan3；ii:cuso4,vcna,thf-h2o.
其中，r1、r2、r3、r4、w、x1、x2、x3、y的定义如通式ⅰa中所述。
所述化合物ba可参考文献eur.j.med.chem.,87(2014)52-62.相关合成路线制备。
本发明所述的“click”反应为通过一价cu催化，炔基与叠氮基反应，生成区域选择性的1，2，3-三唑的huisgen环加成反应。
3、含有本发明化合物的药物组合物
一种抗hiv药物组合物，包含本发明通式ⅰ所示的取代二芳基烟酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明化合物既可以其本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。通式ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、n,n’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖按和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式ⅰ化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明式i化合物可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等,经口服或非肠道途径给药。
在本发明的化合物上进行新的结构修饰及深入研究也有助于开发出新的抗hiv药物。
4、应用
本发明通式ⅰ所示的取代二芳基烟酰胺类衍生物在抑制hiv-1复制的细胞活性实验中显示出显著的抗hiv-1活性。因此，本发明还提供：
通式ⅰ(包括ⅰa、ⅰa及化合物ⅰa1-ⅰa23)的取代二芳基烟酰胺类衍生物在制备抗hiv的药物中的应用。
具体实施方式
下面结合实施例和实验例对本发明做进一步说明，但不限于此。所有化合物的编号与上述相同。
实施例1：苄基叠氮取代基(aa1-aa23)的制备通法
称取不同的溴苄或相应卤代烷(0.50g)和nan3(1.5eq)加入到烧瓶中，加入dmf：h2o(5:1)6ml。50℃油浴下搅拌12小时。减压蒸除dmf，向烧瓶中加入20ml水，萃取三次。乙酸乙酯层蒸干，得到苄基叠氮取代基的粗产物，不经分离纯化，直接进行下一步反应。
实施例2：化合物ia1-ia23的制备通法：
称取化合物ba(0.15g,0.37mmol)，叠氮取代基(3eq)，硫酸铜(0.0091g,0.036mmol)和vcna(0.0217g,0.11mmol)加入到烧瓶中，加入四氢呋喃：水(1:1)10ml。65℃反应12小时。向烧瓶中加入10ml水，萃取，柱层析得ⅰa1-ⅰa23。
实施例3：n-((1-(3-氟苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)-甲基)6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa1)
由3-氟溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：80.4％，熔点：222-223℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.71(s,1h,pyridine-h),8.69(s,1h,nh),8.05(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.3hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.3hz,ph-h),7.40-7.39(m,1h,ph-h),7.18-7.12(m,3h,ph-h),7.05(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.60(s,2h,ch2),4.60(d,2h,j＝3.8hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.03(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.62,162.70162.60(d,j＝243hz),158.64,152.23,147.28,146.14,145.66,139.31(d,j＝7.4hz),135.85(phc-ch3),133.55(2×c,ph),131.25(j＝8.4hz),130.57(2×c,ph),130.25(2×c,ph),124.46(d,j＝2.7hz),123.42(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),115.42(d,j＝18.6hz),115.21(d,j＝19.8hz),112.18,102.47,94.41(pyridine-c3),52.51(ch2),35.45(ch2),20.85(ch3),16.13(2×ch3).esi-ms:m/z562.5(m+1)584.5(m+23).c32h28fn7o2(561.23)。
实施例4：n-((1-(2-氰基苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa2)
由2-氰基溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：81.8％，熔点：161-163℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.70(s,1h,pyridine-h),8.70(s,1h,nh),8.06(s,1h,triazole-h),7.90(d,1h,j＝7.2hz,ph-h),7.85(d,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.68(d,3h,j＝8.2hz,ph-h),7.55(t,1h,j＝7.1hz,ph-h),7.34(d,1h,j＝7.5hz,ph-h),7.05(s,2h,ph-h),5.92(s,1h,pyridine-h),5.79(s,2h,ch2),4.60(d,2h,j＝4.7hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.04(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.64,162.71,158.64,152.22,147.29,146.12,145.66,139.39,135.85,134.22,133.80,133.56(2×c,ph),130.59,130.26(2×c,ph),129.82,129.64,123.75(triazole-ch),120.05(cn),118.45(2×c,ph),117.44,112.17,111.69,102.47,94.40(pyridine-c3),51.41(ch2),35.43(ch2),20.86(ch3),16.16(2×ch3).esi-ms:m/z569.5(m+1)591.5(m+23).c33h28n8o2(568.23)。
实施例5：n-((1-(2-氟苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa3)
由2-氟溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：80.0％，熔点：180-183℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.69(s,1h,nh),8.69(s,1h,pyridine-h),7.97(s,1h,triazole-h),7.84(d,2h,j＝7.9hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.0hz,ph-h),7.41-7.40(m,1h),7.32-7.30(m,1h),7.25-7.19(m,2h),7.05(s,2h,ph-h),5.92(s,1h,pyridine-h),5.63(s,2h,ch2),4.62(s,2h,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.03(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.61,162.70,160.55(d,j＝245hz),158.64,152.21,147.28,146.00,145.66,135.85,133.56(2×c,ph),131.21,131.16,130.59(2×c,ph),130.26(2×c,ph),125.26(d,j＝3.3hz),123.47(triazole-ch),123.32,120.05,118.45(2×c,ph),116.06(d,j＝20.7hz),112.18,102.47,94.41(pyridine-c3),47.29(ch2),35.43(ch2),20.86(ch3),16.14(2×ch3).esi-ms:m/z562.4(m+1)584.4(m+23).c32h28fn7o2(561.23)。
实施例6：n-((1-(2-硝基苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa4)
由2-硝基溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝1.5:1柱层析。白色固体，产率：83.7％，熔点：149-153℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.70(s,1h,nh),8.70(s,1h,pyridine-h),8.12(d,1h,j＝7.8hz,ph-h),8.03(s,1h,triazole-h),7.84(d,2h,j＝8.2hz,ph-h),7.68(d,3h,j＝8.2hz,ph-h),7.64-7.60(m,1h),7.05-7.01(m,3h),5.94(s,2h,ch2),5.92(s,1h,pyridine-h),4.62(d,2h,j＝4.3hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.04(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.64,162.71,158.64,152.20,148.05,147.29,146.12,145.65,135.85,134.70,133.55(2×c,ph),131.49,130.58,130.39,130.27(2×c,ph),130.04,125.48,124.11(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),112.18,102.47,94.41(pyridine-c3),50.27(ch2),35.46(ch2),20.85(ch3),16.14(2×ch3).esi-ms:m/z589.5(m+1)611.4(m+23).c32h28n8o4(588.22)。
实施例7：n-((1-(2-氯苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa5)
由2-氯溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：90.0％，熔点：188-190℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.71(s,1h,pyridine-h),8.71(s,1h,nh),7.97(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.6hz,ph-h),7.69(d,2h,j＝8.6hz,ph-h),7.50(d,1h,j＝7.5hz,ph-h),7.38(t,1h,j＝6.9hz,ph-h),7.32(t,1h,j＝7.1hz,ph-h),7.20(d,1h,j＝6.7hz,ph-h),7.05(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.68(s,2h,ch2),4.61(d,2h,j＝4.6hz,ch2),2.31(s,3h,ch3),2.04(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.62,162.70,158.64,152.20,147.29,145.93,145.66,135.85,133.82,133.55(2×c,ph),133.08,130.91,130.66,130.58,130.27(2×c,ph),130.07,128.13,123.55(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),112.20,102.47,94.41(pyridine-c3),50.99(ch2),35.44(ch2),20.85(ch3),16.15(2×ch3).esi-ms:m/z578.5(m+1)600.4(m+23).c32h28cln7o2(577.20)。
实施例8：n-((1-(3-甲基苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa6)
由3-甲基溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：88.3％，熔点：253-255℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.71(s,1h,pyridine-h),8.68(s,1h,nh),7.98(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.22(t,1h,j＝7.0hz,ph-h),7.14-7.05(m,5h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.52(s,2h,ch2),4.59(d,2h,j＝4.6hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.26(s,3h,ch3),2.03(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.61,162.70,158.64,152.23,147.28,145.99,145.66,138.40,136.48,135.85,133.55(2×c,ph),130.58(2×c,ph),130.26(2×c,ph),129.19,129.08,128.99,125.54,123.17(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),112.18,102.47,94.41(pyridine-c3),53.22(ch2),35.46(ch2),21.37(ch3),20.85(ch3),16.14(2×ch3).esi-ms:m/z558.6(m+1)580.5(m+23).c33h31n7o2(577.25)。
实施例9：n-((1-(4-氟苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa7)
由4-氟溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：87.7％，熔点：226-228℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.70(s,1h,pyridine-h),8.67(s,1h,nh),8.00(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.36(t,2h,j＝5.8hz,ph-h),7.17(t,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.05(s,2h,ph-h),5.92(s,1h,pyridine-h),5.56(s,2h,ch2),4.58(d,2h,j＝4.7hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.03(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.62,162.69,162.33(d,j＝243hz),158.63,152.19,147.28,146.07,145.66,135.85,133.55(2×c,ph),132.86(d,j＝2.8hz),130.72(d,j＝8.4hz),130.58,130.26(2×c,ph),123.16(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),116.00(d,j＝21.4hz),112.21,102.47,94.41(pyridine-c3),52.40(ch2),35.45(ch2),20.84(ch3),16.14(2×ch3).esi-ms:m/z562.5(m+1)584.4(m+23).c32h28fn7o2(561.23)。
n-((1-(4-chlorobenzyl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-6-((4-cyanophenyl)amino)-4-(mesityloxy)nicotinamide(c-3a8)
实施例10：n-((1-(4-氯苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa8)
由4-氯溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：89.9％，熔点：232-234℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.71(s,1h,pyridine-h),8.67(t,1h,j＝5.6hz,nh),8.02(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.8hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.8hz,ph-h),7.40(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.31(d,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.05(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.58(s,2h,ch2),4.59(d,2h,j＝5.6hz,ch2),3.35(s,3h,ch3),2.31(s,3h,ch3),2.03(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.62,162.68,158.63,152.19,147.27,146.10,145.65,135.85,135.60,133.54(2×c,ph),133.29,130.57,130.32(2×c,ph),130.25,129.16(2×c,ph),123.31(triazole-ch),120.05,118.44(2×c,ph),112.21,102.47,94.41(pyridine-c3),52.39(ch2),35.44(ch2),20.85(ch3),16.13(2×ch3).esi-ms:m/z578.5(m+1)600.5(m+23).c32h28cln7o2(577.20)。
实施例11：n-((1-(4-甲基苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa9)
由4-甲基溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝5:1柱层析。白色固体，产率：88.3％，熔点：245-246℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.69(s,1h,pyridine-h),8.65(s,1h,nh),7.94(s,1h,triazole-h),7.84(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.18(d,2h,j＝7.1hz,ph-h),7.13(d,2h,j＝7.4hz,ph-h),7.05(s,2h,ph-h),5.92(s,1h,pyridine-h),5.50(s,2h,ch2),4.57(d,2h,j＝5.6hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.27(s,3h,ch3),2.02(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.60,162.68,158.62,152.17,147.28,145.97,145.66,137.88,135.84,133.56(2×c,ph),130.59(2×c,ph),130.26(2×c,ph),129.70(2×c),128.44(2×c),123.06(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),112.23,102.47,94.41(pyridine-c3),53.02(ch2),35.45(ch2),21.15(ch3),20.86(ch3),16.15(2×ch3).esi-ms:m/z558.6(m+1)580.5(m+23).c33h31n7o2(577.25)。
实施例12：n-((1-(3-硝基苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa10)
由3-硝基溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：83.7％，熔点：221-223℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.71(s,1h,pyridine-h),8.71(s,1h,nh),8.21-8.18(m,2h),8.12(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.6hz,ph-h),7.76(d,1h,j＝7.3hz,ph-h),7.69-7.64(m,3h),7.03(s,2h,ph-h),5.92(s,1h,pyridine-h),5.76(s,2h,ch2),4.60(d,2h,j＝4.8hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.02(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.65,162.70,158.64,152.22,148.33,147.27,146.24,145.65,138.74,135.85,135.18,133.55(2×c,ph),130.83,130.56,130.24,123.59,123.56,123.23,120.05,118.45(2×c,ph),112.17,102.48,94.41(pyridine-c3),52.15(ch2),35.46(ch2),20.84(ch3),16.12(2×ch3).esi-ms:m/z589.5(m+1)611.4(m+23).c32h28n8o4(588.22)。
实施例13：n-((1-(4-硝基苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa11)
由4-硝基溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝5:1柱层析。白色固体，产率：87.2％，熔点：269-271℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.70(s,1h,pyridine-h),8.70(s,1h,nh),8.20(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),8.10(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.51(d,2h,j＝8.2hz,ph-h),7.03(s,2h,ph-h),5.92(s,1h,pyridine-h),5.77(s,2h,ch2),4.61(d,2h,j＝4.3hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.03(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.67,162.68,158.63,152.15,147.68,147.28,146.24,145.66,144.05,135.86,133.55(2×c,ph),130.56,130.24,129.46(2×c,ph),124.31(2×c,ph),123.75(triazole-ch),120.05,118.44(2×c,ph),112.26,102.47,94.43(pyridine-c3),52.30(ch2),35.45(ch2),20.83(ch3),16.15(2×ch3).esi-ms:m/z589.4(m+1)611.4(m+23).c32h28n8o4(588.22)。
实施例14：n-((1-(2-甲基苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa12)
由2-甲基溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝5:1柱层析。白色固体，产率：92.0％，熔点：220-223℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.70(s,1h,pyridine-h),8.66(t,1h,j＝5.6hz,nh),7.88(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.8hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.7hz,ph-h),7.25-7.07(m,4h,ph-h),7.05(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.58(s,2h,ch2),4.59(d,2h,j＝5.5hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.23(s,3h,ch3),2.03(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.60,162.69,158.62,152.17,147.27,145.89,145.66,136.77,135.85,134.63,133.54(2×c,ph),130.87,130.57,130.26,129.14,128.74,126.65,123.21(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),112.21,102.47,94.41(pyridine-c3),51.38(ch2),35.44(ch2),20.85(ch3),19.04(ch3),16.13(2×ch3).esi-ms:m/z558.5(m+1)580.5(m+23).c33h31n7o2(557.25)。
实施例15：n-((1-(3-氰基苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa13)
由3-氰基溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：84.2％，熔点：203-205℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.71(s,1h,pyridine-h),8.69(s,1h,nh),8.08(s,1h,triazole-h),7.86-7.79(m,4h),7.68(d,2h,j＝8.3hz,ph-h),7.63-7.57(m,2h),7.04(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.66(s,2h,ch2),4.60(d,2h,j＝4.4hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.03(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.63,162.70,158.64,152.24,147.28,146.23,145.65,138.19,135.85,133.55(2×c,ph),133.39,132.42,132.06,130.57,130.51,130.26,123.51(triazole-ch),120.05,118.88,118.45(2×c,ph),112.15,102.48,94.41(pyridine-c3),52.24(ch2),35.45(ch2),20.85(ch3),16.14(2×ch3).esi-ms:m/z569.5(m+1)591.5(m+23).c33h28n8o2(568.23)。
实施例16：n-((1-(3-氯苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa14)
由3-氯溴苄反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：88.7％，熔点：243-244℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.71(s,1h,pyridine-h),8.68(s,1h,nh),8.05(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.38(s,3h,ph-h),7.26(s,1h,ph-h),7.04(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.60(s,2h,ch2),4.60(d,2h,j＝4.4hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.03(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.62,162.71,158.64,152.25,147.28,146.16,145.66,139.01,135.85,133.73,133.55(2×c,ph),131.11,130.58,130.26,128.56,128.28,127.13,123.43(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),112.16,102.48,94.41(pyridine-c3),52.42(ch2),35.45(ch2),20.85(ch3),16.14(2×ch3).esi-ms:m/z578.4(m+1)600.4(m+23)c32h28cln7o2(577.20)。
实施例17：2-(4-((6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酸甲酯(ⅰa15)
由叠氮乙酸甲酯反应得到。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：88.5％，熔点：234-236℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.76(s,1h,nh),8.73(s,1h,nh),8.73(s,1h,pyridine-h),8.00(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.6hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.6hz,ph-h),7.06(s,2h,ph-h),5.94(s,1h,pyridine-h),5.39(s,2h,ch2),4.62(d,2h,j＝5.4hz,ch2),3.70(s,3h,ch3),2.51(s,3h,ch3),2.07(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:168.21,163.65,162.74,158.68,152.32,147.30,145.76,145.65,135.86,133.55(2×c,ph),130.62(2×c,ph),130.27(2×c,ph),124.68(triazole-ch),120.05,118.46(2×c,ph),112.07,102.48,94.40(pyridine-c3),52.92(ch2),50.67(ch3),35.43(ch2),20.85(ch3),16.18(2×ch3).esi-ms:m/z526.5(m+1)548.5(m+23).c28h27n7o4(525.21)。
实施例18：2-(4-((6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(ⅰa16)
溴乙酸乙酯(0.50g,3mmol)和叠氮化钠(0.3890g,6mmol)加到烧瓶中，加入5mldmf，70℃反应12小时。减压蒸除dmf后，向烧瓶中加入15ml水，ea萃取，蒸干溶剂，得到油状叠氮乙酸乙酯。依照前述通法合成化合物3b2。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率76.1％，熔点：177-179℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.72(s,1h,pyridine-h),8.72(s,1h,nh),7.99(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.4hz,ph-h),7.06(s,2h,ph-h),5.94(s,1h,pyridine-h),5.36(s,2h,ch2),4.62(d,2h,j＝4.4hz,ch2),4.16(q,2h,j＝7.0hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.07(s,6h,2×ch3),1.21(t,3h,j＝7.0hz,ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:167.71(c＝o),163.64,162.75,158.68,152.32,147.31,145.73,145.66,135.86,133.55(2×c,ph),130.62(2×c,ph),130.27(2×c,ph),124.69(triazole-ch),120.05,118.47(2×c,ph),112.08,102.49,94.41(pyridine-c3),61.87(ch2),50.78(ch2),35.44(ch2),20.85(ch3),16.19(2×ch3),14.43(ch3).esi-ms:m/z540.5(m+1)562.4(m+23).c29h29n7o4(539.23)。
实施例19：3-(4-((6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯(ⅰa17)
溴丙酸乙酯(0.5g,2.76mmol)叠氮化钠(0.90g,13.8mmol)加入到烧瓶中，加入5mldmf，80℃反应12小时。减压蒸除dmf后，向烧瓶中加入15ml水，萃取三次，蒸干溶剂，得到油状叠氮丙酸乙酯。依照前述通法合成3b3。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率81.6％，熔点：149-151℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.72(s,1h,pyridine-h),8.67(s,1h,nh),8.00(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.05(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.60(s,2h,ch2),4.58-4.55(m,4h,2×ch2),4.03(q,2h,j＝7.0hz,ch2),2.93(t,2h,j＝6.2hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.07(s,6h,2×ch3),1.12(t,3h,j＝7.0hz,ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:170.74(c＝o),163.60,162.72,158.65,152.28,147.29,145.66,145.54,135.86,133.55(2×c,ph),130.61(2×c,ph),130.27(2×c,ph),123.37(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),112.12,102.48,94.40(pyridine-c3),60.72(ch2),45.64(ch2),35.43(ch2),34.52(ch2),20.85(ch3),16.17(2×ch3),14.41(ch3).esi-ms:m/z554.5(m+1)576.4(m+23).c30h31n7o4(553.24)。
实施例20：n-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa18)
称取溴乙酰胺(0.6g,4.35mmol)叠氮化钠(0.85g,13.08mmol)和四丁基碘化铵(0.16g,0.43mmol)加到烧瓶中，加入5mldmf。70℃反应12小时。减压蒸除dmf后，向烧瓶中加入15ml水，萃取，乙酸乙酯层干燥、蒸干，得到油状叠氮乙酰胺。依照前述通法合成c-3b4。乙酸乙酯：四氢呋喃＝1:1柱层析。白色固体，产率72.4％，熔点：227-229℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.76(s,1h,nh),8.72(s,1h,pyridine-h),8.72(s,1h,nh),7.92(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.3hz,ph-h),7.69(s,1h),7.68(d,2h,j＝8.6hz,ph-h),7.34(s,1h),7.06(s,2h,ph-h),5.94(s,1h,pyridine-h),5.04(s,2h,ch2),4.61(d,2h,j＝4.1hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.07(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:167.80(c＝o),163.60,162.74,158.66,152.32,147.29,145.66,145.28,135.86,133.55(2×c,ph),130.63,130.27(2×c,ph),124.70(triazole-ch),120.05,118.45(2×c,ph),112.09,102.46,94.40(pyridine-c3),51.85(ch2),35.47(ch2),20.85(ch3),16.20(2×ch3).esi-ms:m/z511.7(m+1)533.5(m+23).c27h26n8o3(510.21)。
实施例21：n-((1-(3-羟基丙基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa19)
称取溴丙醇(0.70g,5.04mmol)加到烧瓶中，用15ml丙酮溶解，加入叠氮化钠(1.63g,25.08mmol)和碘化钾(0.084g,0.51mmol)，加入5ml水。50℃反应12小时。萃取，蒸干溶剂，得到油状叠氮丙醇。依照前述通法合成c-3b5。乙酸乙酯：四氢呋喃＝1:1柱层析。白色固体，产率：80.2％，熔点：198-199℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.72(s,1h,pyridine-h),8.67(s,1h,nh),7.96(s,1h,triazole-h),7.86(d,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.6hz,ph-h),7.06(s,2h,ph-h),5.94(s,1h,pyridine-h),4.65(s,1h,o-h),4.59(d,2h,j＝4.8hz,ch2),4.39(t,2h,j＝6.8hz,ch2),3.39-3.34(m,2h,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.07(s,6h,2×ch3),1.94-1.91(m,2h,ch2).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.62,162.72,158.64,152.23,147.29,145.67,145.47,135.87,133.55(2×c,ph),130.60,130.28(2×c,ph),123.16(triazole-ch),120.05,118.45,112.22,102.47,94.43(pyridine-c3),57.93(ch2),47.01(ch2),35.47(ch2),33.48(ch2),20.85(ch3),16.16(2×ch3).esi-ms:m/z512.7(m+1)534.5(m+23).c28h29n7o3(511.23)。
实施例22：n-((1-(2-氧代丙基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa20)
称取溴丙酮(0.70g,5.1mmol)加到烧瓶中，加入8ml丙酮溶解，称取叠氮化钠(1.0g,15.4mmol)加到烧瓶中，加入4ml水。50℃反应12小时。向烧瓶中加入15ml水，萃取，蒸干ea，得到油状叠氮丙酮。依照前述通法合成c-3b6。乙酸乙酯：石油醚＝5:1柱层析。白色固体，产率：72.5％，熔点：246-250℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.72(s,1h,pyridine-h),8.72(s,1h,nh),7.86(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝7.9hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.3hz,ph-h),7.06(s,2h,ph-h),5.94(s,1h,pyridine-h),5.44(s,2h,ch2),4.62(d,2h,j＝4.2hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.18(s,3h,ch3),2.07(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:201.32(c＝o),163.63,162.74,158.67,152.31,147.30,145.66,145.56,135.86,133.55(2×c,ph),130.62,130.27(2×c,ph),124.58(triazole-ch),120.05,118.46(2×c,ph),112.09,102.48,94.41(pyridine-c3),58.61(ch2),35.47(ch2),27.46(ch3),20.85(ch3),16.18(2×ch3).esi-ms:m/z510.6(m+1)532.5(m+23).c28h27n7o3(509.22)。
实施例23：n-((1-(2-氰基乙基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa21)
称取溴丙腈(0.70g,5.2mmol)和叠氮化钠(1.0g,15.4mmol)加到烧瓶中，加入10mldmf溶解。70℃反应12小时。减压蒸去dmf，加入15ml水后萃取，蒸干溶剂，得到油状叠氮丙腈。依照前述通法合成c-3b7。乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析。白色固体，产率：89.1％，熔点：144-146℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.75(s,1h,nh),8.72(s,1h,pyridine-h),8.72(s,1h,nh),8.07(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝8.3hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.3hz,ph-h),7.06(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),4.64-4.60(m,4h,2×ch2),3.16(t,2h,j＝5.6hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.07(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:163.65,162.75,158.67,152.31,147.31,145.97,145.66,135.86,133.55(2×c,ph),130.63,130.27(2×c,ph),123.44(triazole-ch),120.05,118.58,118.46(2×c,ph),112.10,102.48,94.41(pyridine-c3),45.40(ch2),35.44(ch2),20.85(ch3),18.95(ch2),16.19(2×ch3).esi-ms:m/z507.6(m+1)529.5(m+23).c28h26n8o2(506.22)。
实施例24：n-((1-(2-吗啉-2-氧代乙基-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa22)
烧瓶中加入10ml无水二氯甲烷，加入溴乙酰溴(1.0g,5.0mmol)，将烧瓶置于-30℃下，搅拌15分钟。向烧瓶中滴加吗啉(580.65g,7.5mmol)，滴加完成后，将烧烧瓶移到室温，搅拌5小时。依次用饱和nh4cl溶液、饱和na2co3溶液、水、饱和nacl溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。过滤，除去na2so4，蒸干滤液的溶剂，得到无色油状物。向其中加入5mldmf，加入叠氮化钠(0.56g,8.6mmol)，于80℃下反应12小时。减压蒸去dmf，向烧瓶中加入15ml水，萃取，蒸干ea，得到油状叠氮取代基。依照前述通法合成c-3b8。四氢呋喃：石油醚＝5:1柱层析。白色固体，产率76.6％，熔点：164-167℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.71(s,1h,pyridine-h),8.69(s,1h,nh),7.86(s,1h,triazole-h),7.84(d,2h,j＝9.8hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.5hz,ph-h),7.06(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.43(s,2h,ch2),4.60(d,2h,j＝4.5hz,ch2),3.63-3.43(m,8h),2.30(s,3h,ch3),2.07(s,6h,2×ch3).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:164.99(c＝o),163.61,162.74,158.65,152.28,147.30,145.66,145.31,135.86,133.56(2×c,ph),130.63,130.28,124.88(triazole-ch),118.45(2×c,ph),112.12,102.47,94.41(pyridine-c3),66.41(morpholine-ch2),66.33(morpholine-ch2),50.95(ch2),45.23(morpholine-ch2),42.37(morpholine-ch2),35.49(ch2),20.86(ch3),16.20(2×ch3).esi-ms:m/z581.6(m+1)603.6(m+23).c31h32n8o4(580.25)。
实施例25：n-((1-(2-氧代-2-(吡咯-1-基)乙基-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(2，4，6-三甲苯氧基)烟酰胺(ⅰa23)
烧瓶中加入10ml无水二氯甲烷，加入氯乙酰氯(1.6g,14.2mmol)，将烧瓶至于置于-30℃下，搅拌15分钟。向烧瓶中滴加四氢吡咯(1.76ml,21.1mmol)，滴加完成后，将烧烧瓶移到室温，搅拌5小时。依次用饱和nh4cl溶液、饱和na2co3溶液、水、饱和nacl溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，蒸干滤液的溶剂，得到白色固体1.3g，用10mldmf溶解，向烧瓶中加入叠氮化钠(1.7g,26.2mmol)，于80℃下反应12小时。减压蒸去dmf，向烧瓶中加入15ml水，萃取，干燥，蒸干溶剂，得到油状叠氮取代基。依照前述通法合成c-3b9。乙酸乙酯：石油醚＝1：1柱层析。白色固体，产率：87.2％，熔点：135-138℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:9.74(s,1h,nh),8.72(s,1h,pyridine-h),8.70(s,1h,nh),7.86(s,1h,triazole-h),7.85(d,2h,j＝9.9hz,ph-h),7.68(d,2h,j＝8.2hz,ph-h),7.06(s,2h,ph-h),5.93(s,1h,pyridine-h),5.31(s,2h,ch2),4.61(d,2h,j＝4.4hz,ch2),3.50(t,2h,j＝6.0hz,ch2),3.31(t,2h,j＝5.8hz,ch2),2.30(s,3h,ch3),2.07(s,6h,2×ch3).1.80-1.76(m,4h).13c-nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:164.24,163.61,162.74,158.66,152.30,147.30,145.66,145.26,135.86,133.55(2×c,ph),130.63,130.28,124.73(triazole-ch),120.05,118.46(2×c,ph),112.12,102.47,94.41(pyridine-c3),67.50,51.66(ch2),35.50,24.18,20.85(ch3),16.20(2×ch3).esi-ms:m/z565.4(m+1)587.5(m+23).c31h32n8o3(564.26)。
下面结合实验例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实验例抗hiv活性实验(mt-4细胞模型)
术语解释：
mt-4细胞：人急性淋巴母细胞白血病细胞。
mtt分析法：mtt即为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,商品名:噻唑蓝。
nevirapine(nvp)：抗艾滋病上市药物非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平。
delavirdine(dlv)甲磺酸盐：抗艾滋病上市药物非核苷类逆转录酶抑制剂地拉韦啶甲磺酸盐。
efavirenz(efv)：抗艾滋病上市药物非核苷类逆转录酶抑制剂依法韦仑。
etravirine(etr):新一代抗艾滋病上市药物非核苷类逆转录酶抑制剂依曲韦林。
dmso：二甲基亚砜。
测试原理
由于hiv感染的mt-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向hiv感染的mt-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用mtt分析法测定mt-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(ec50)即可得出目标化合物的抗hiv的活性。同时得到目标化合物使50％未感染hiv的细胞发生病变的浓度(cc50)，计算出选择系数(selectivityindex，si＝cc50/ec50)。
mtt分析法原理：mtt即溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮,可与活的细胞内琥珀酸脱氢酶相结合，而不与死亡细胞发生反应。目前mtt法是一种快速、简洁反映细胞活力的酶分析方法。
测试材料和方法：
(1)hiv-1野生型(iiib)、单突变型(l100i、k103n、e138k、y181c、y188l)、双突变型(f227l+v106a、k103n+y181c(res056))耐药株：由比利时leuven大学rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(2)mt-4细胞：由比利时leuven大学rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(3)mtt：购自美国sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于dmso配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：nevirapine、delavirdine。
(6)测试方法：样品稀释后加入到hiv感染mt-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用mtt比色法测定细胞活力，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度(a)值,计算出ec50，cc50以及si。
(7)mtt染色法：加入样品培养一段时间后，再向每孔加入mtt溶液(5mg/ml)20μl，继续培养若干小时，弃染色液，并向每孔加入150μldmso，充分混合，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度。
具体操作如下：将化合物用dmso或水溶解后用磷酸盐缓冲液稀释，将3×105mt-4细胞与100μl不同浓度的化合物溶液在37℃共同预孵育1h。然后向该混合物中加入100μl适当浓度的病毒稀释液，将细胞于37℃孵育1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含化合物的培养基质中。接着将细胞在5％co2环境中，于37℃下再孵育7天，并于感染后的第三天用含有或不含化合物的培养基质补充原培养液。每种培养条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。一般来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天发生细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒致细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(ec50)表示。值得强调的是，当化合物水溶性较差，需要用dmso才能溶解时，dmso体积比浓度相对于水来讲，一般会低于10％(dmso在mt-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为dmso能影响测试化合物抗病毒活性，对含有相同浓度dmso溶液的抗病毒活性对比空白实验也应该平行操作进行。另外，dmso最终浓度(1/1000)远远低于影响hiv-1在mt-4细胞中复制所需浓度。
目标化合物的体外抗hiv-1活性筛选数据由比利时leuven大学rega研究院微生物与免疫学研究所提供，所有的活性数据都经过至少两次独立、平行的实验测得。
表1取代二芳基烟酰胺类衍生物的抗hiv-1(iiib、res56病毒株)的活性和毒性(mt-4细胞)
ax1:表示≥1or<1.
表2优选的取代二芳基烟酰胺类衍生物的抗hiv-1突变株的活性
注：a代表化合物ec50<20nm，b代表化合物ec50值为10-100nm，c代表化合物ec50值为100nm-1000nm；c代表化合物ec50>1000nm。
上述实验结果表明：具有本发明通式ⅰ的化合物是一类具有新型骨架结构的抗hiv活性化合物。尤其是化合物ⅰa15、ⅰa16、ⅰa17、ⅰa21、ⅰa22、ⅰa23的对野生型病毒的活性远远优于临床上广泛应用的抗艾滋病药物奈韦拉平(nvp)，与地拉韦啶(dlv)相当，与依法韦仑和依曲韦林相近。其对多数突变株活性远远优于奈韦拉平和地拉韦啶。对两种重要的耐药病毒k103n和e138k，ⅰa16和ⅰa23活性与依法韦仑和依曲韦林相当，但细胞毒性远远小于依曲韦林。因此，本发明涉及的化合物极有可能对hiv耐药性病毒株产生强的抑制活性，具有发展成为一类全新结构抗hiv新药的潜力。此外，由于该骨架的化合物具有多个修饰位点，可作为先导化合物做广泛的化学修饰。因此次系列化合物具有进一步研发的前景和较高的开发价值。