一种吉非替尼的制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，涉及药物合成，具体涉及一种吉非替尼制备方法。

背景技术：

吉非替尼(gefitinib,zd1839，商品名：iressa)，如式ⅰ所示：

化学名：n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺，由英国astra-zeneca公司开发的抗肿瘤药物，它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体络氨酸激酶(egfr-tk)催化区域上mg-atp结合位点，该药物是一种选择性表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。

吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞株的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

吉非替尼是一种抗受体分子，它通过竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(egfr—tk)催化区域mg—atp结合位点，阻断egfr生成信号传递至细胞内抑制egfr与配体结合后受体发生磷酸化，抑制与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路如ip13k/akt和ras/raf/mapk激酶通路等活化的下调，从而阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的调亡。

该药物目前已被fda批准用于晚期非细胞肺癌(nsclc)患者经化疗后继续恶化的单用疗法，文献报道的吉非替尼的合成路线主要有：

路线一：根据k.n吉布森的报道(文献来源wo9633980，cn96193526)：该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉酮为原料，用甲磺酸和l-蛋氨酸选择性脱掉6-位甲氧基上的甲基，用乙酰基保护羟基后，接着采用氯化亚砜氯代，3-氯-4-氟苯胺氨化，脱保护，最后和卤代-3-吗啡啉基丙烷反应得到吉非替尼。

这条路线的缺点是选择性的脱掉6-位甲氧基需使用大量的甲磺酸和l-蛋氨酸，这两种试剂无法回收，环境污染大。同时，反应原料不易获得，收率也比较低。

路线二：根据j.p.吉尔岱和d.莫笛的报道(文献来源wo2004024703)：该路线以异香兰素为原料，先将醛基转化为氰基，然后接上3-吗啉丙基，再硝化，还原硝基为胺基，水解氰基为酰胺，关环，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺对接得到吉非替尼。

该方法虽有改进，可以进行工业化生产，但其氰基的水解比较难控制，不可避免有水解到酸的产物，同时反应步骤长，副反应较多，杂质控制难度较大，而且原料比较贵。

路线三：文献来源cn1733738：

该路线以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经过硝化、脱甲基、还原、环化、氯代、引入卤代芳香胺和烷基侧链后得到目标产物。

该方法虽然以简单的3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，但存在以下两点不足之处：(1)该方法在脱去甲基后未对羟基进行保护，由于羟基是活性基团，致使还原、环化、氯代等步骤副反应多，产率低。(2)该合成路线第四步反应，2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸直接与甲酰胺反应构建4-羰基喹啉母体环，该步骤副产物多，产率低。

其中以路线三(参见专利文献cn1733738)与本发明申请最为接近，但它是以中间体6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮进行氯代，在该步氯代中的氯化试剂主要采用氯化亚砜，dmf为催化剂。

该专利文献介绍的制备方法存在以下不足：

1)由于其苯环上存在未经保护的羟基，易被氯代，与3-氯-4-氟苯胺进行胺化反应易产生二聚体杂质等其他杂质，如下式所示：

2)采用氯化亚砜为氯代试剂，在dmf作催化氯代反应情况下，容易生成杂质ⅵ，该杂质与3-氯-4-氟苯胺反应易生成杂质ⅶ：

由于杂质ⅶ其结构与吉非替尼的结构高度接近，在后续的精制处理中极度难以去除，经多次结晶，仍难以符合现行质量要求≤0.1％标准，故应在前面的中间步骤加以控制和改变合成路径及方法加以规避，二者结构比较如下：

3)由于氯化亚砜的强腐蚀性和挥发性，故使用二氯亚砜作为氯化试剂，对生产设备腐蚀和环境都具有较大的破坏。

综上所述，采用现有技术中报道的制备方法获得的吉非替尼化合物，存在副产物较多，后处理复杂或多次精制才能达到ich规定的原料药技术质量要求的问题，且环境污染较大，不适用于工业化大生产，为此亟待一种新的技术方案，以提供更优的工艺技术条件，解决产品质量，使之能连续稳定的生产出符合现行技术质量要求的原料药，同时将生产过程中的环境污染降到最低程度。

技术实现要素：

为克服现有技术的缺陷，本发明提供一种吉非替尼，即n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(式ⅰ)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)以7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮为起始(式ⅱ)原料，与氯代试剂发生氯代反应，得到中间体一(式ⅲ)，所述的氯代试剂为pocl3或者pcl5，

(2)中间体一(式ⅲ)与3-氯-4-氟苯胺(如式ⅳ所示)进行取代反应，制备得吉非替尼粗品，

(3)吉非替尼粗品与有机溶剂经重结晶得到吉非替尼纯品。

优选的，步骤(1)中，溶剂为乙腈或甲苯；

优选的，步骤(1)中，反应温度优选60～90℃；进一步优选的，反应温度优选80～90℃；

优选的，步骤(1)中，7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(式ⅱ)与氯代试剂的用量摩尔比为1:3～10，更优选用量摩尔比为1:4；

优选的，步骤(2)中，溶剂为异丙醇；

优选的，步骤(2)中，反应温度为60～90℃；进一步优选的，反应温度优选80～90℃；

优选的，步骤(2)中，中间体一(式ⅲ)与3-氯-4-氟苯胺的摩尔用量比为1：0.9～1.5；更优选的，中间体一与3-氯-4-氟苯胺的摩尔用量比为1:1.05；

进一步优选的，步骤(2)中，中间体一(式ⅲ)与3-氯-4-氟苯胺进行取代反应还要加入缚酸剂，缚酸剂的用量与3-氯-4-氟苯胺的用量的摩尔比为1～5:1；更优选的，缚酸剂的用量与3-氯-4-氟苯胺的用量的摩尔比2:1；

更优选的，步骤(2)中，所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或其他碱性试剂；

优选的，步骤(3)中，所述的重结晶有机溶剂为甲基异丁基酮、乙酸乙酯中的一种或二者混合物。

有益效果

1.本发明给出的反应步骤和操作非常简便，降低了工艺复杂性及纯化次数，易于扩大化生产；

2.采用本发明制备的产品纯度极高，纯度≥99.7％，避免产生杂质二聚物、以及化合物ⅷ，保证了产品质量；

3.本发明采用的制备方法避免使用氯化亚砜等强腐蚀性和挥发性溶剂，最大程度地减少了环境污染。

附图说明

图1吉非替尼的化学结构式；

图2中间体一的制备工艺路线图；

图3吉非替尼粗品的制备工艺路线图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。

实施例1：中间体一(式ⅲ)：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉盐酸盐的制备

向反应罐中投入甲苯1.35l、三氯氧磷466.0ml，搅拌均匀后加入7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮319.3g，加入5ml的tea，升温至80～90℃反应1h，tlc监测(meoh：dcm＝1:5，原料rf＝0.4，产物rf＝0.6)，原料基本消失，55～60℃减压蒸馏，蒸出大部分溶剂，蒸馏完毕降温，控温20～25℃下加入3l异丙醇打浆1h，室温过滤，滤饼甩干，50-60℃减压干燥8h，得到浅黄色固体268.2g，即为吉非替尼中间体1，收率：79.4％。hplc纯度为98.5％。

实施例2：吉非替尼粗品的制备

反应罐中加入3-氯-4-氟苯胺121.3g、异丙醇1.8l搅拌至全溶，加入碳酸钾219.6g，加入268.2g中间体1，搅拌升温至80～85℃回流反应1h，tlc监测(meoh：dcm＝1:5，zj1的rf＝0.6，产物rf＝0.8)，原料点消失。趁热过滤，滤液降温至室温，得固体，过滤，滤饼用异丙醇1.5l淋洗后甩干，50-60℃减压干燥6h，得到吉非替尼粗品，淡黄色固体333.5g，收率：94％，hplc纯度为99.3％。

实施例3：吉非替尼粗品的纯化

向反应罐中加入吉非替尼粗品333.5g，甲基异丁基酮2l和乙酸乙酯6l，开搅拌，升温回流3小时，溶清，趁热过滤，滤液自然降温至20～25℃，保温析晶24h，过滤，滤饼88～93℃减压(-0.08mpa)干燥6小时得到白色结晶性粉末273.5g，即为吉非替尼精品。mp：193-195℃，收率：82％。hplc显示单杂小于0.1％。

实施例4：中间体一(式ⅲ)：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉盐酸盐的制备

向反应罐中投入乙腈1.35l、三氯氧磷466.0ml，搅拌均匀后加入7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮319.3g，加入5ml的tea，升温至80～90℃反应1h，tlc监测(meoh：dcm＝1:5，原料rf＝0.4，产物rf＝0.6)，原料基本消失，55～60℃减压蒸馏，蒸出大部分溶剂，蒸馏完毕降温，控温20～25℃下加入3l异丙醇打浆1h，室温过滤，滤饼甩干，50-60℃减压干燥8h，得到浅黄色固体274.6g，即为吉非替尼中间体1，收率：81.3％。hplc纯度为98.0％。

实施例5：中间体一(式ⅲ)：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉盐酸盐的制备

向反应罐中投入乙腈1.35l、五氯化磷832g，搅拌均匀后加入7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮319.3g，加入5ml的tea，升温至80～90℃反应1h，tlc监测(meoh：dcm＝1:5，原料rf＝0.4，产物rf＝0.6)，原料基本消失，55～60℃减压蒸馏，蒸出大部分溶剂，蒸馏完毕降温，控温20～25℃下加入3l异丙醇打浆1h，室温过滤，滤饼甩干，50-60℃减压干燥8h，得到浅黄色固体284.0g，即为吉非替尼中间体1，收率为84.1％，hplc纯度为98.3％。

实施例6：中间体一(式ⅲ)：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉盐酸盐的制备-对照组

向反应罐中投入二氯亚砜328g、dmf2.86g，搅拌均匀后加入7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮30.0g，升温至75～80℃回流反应6h，tlc监测(meoh：dcm＝1:5，原料rf＝0.4，产物rf＝0.6)，原料基本消失，55～60℃减压蒸馏，蒸出大部分溶剂后加入61g甲苯继续浓缩，重复此操作两次，蒸馏完毕降温，控温20～25℃下加入119g异丙醇打浆1h，室温过滤，滤饼甩干得到黄色固体24.3g，即为吉非替尼中间体1，收率为69.3％。hplc纯度为94.5％。

实施例7：吉非替尼粗品的制备-对照组

反应罐中加入3-氯-4-氟苯胺10.4g、异丙醇163ml，搅拌至全溶，加入碳酸钾19.8g，加入24.3g中间体1(实施例6所得中间体1)，搅拌升温至80～85℃回流反应1h，tlc监测(meoh：dcm＝1:5，zj1的rf＝0.6，产物rf＝0.8)，原料点消失。趁热过滤，滤液降温至室温，得固体，过滤，滤饼用异丙醇150ml淋洗后甩干，50-60℃减压干燥6h，得到吉非替尼粗品，黄色固体29.6g，收率：83.5％。hplc纯度为93.3％，杂质ⅷ含量为1.7％。

实施例8：吉非替尼粗品的纯化

向反应罐中加入吉非替尼粗品(实施例7所得粗品)29.6g，和乙酸乙酯880ml，开搅拌，升温回流3小时，溶清，趁热过滤，滤液自然降温至20～25℃，保温析晶24h，过滤，滤饼88～93℃减压(-0.08mpa)干燥6小时得到白色结晶性粉末22.7g，即为吉非替尼精品。收率为76.8％，hplc纯度为98.4％，杂质ⅷ含量为0.6％。