所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291的制备方法。
背景技术：
azd9291是由英国阿斯利康(astrazeneca)公司开发的一种第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可用于激活抗性突变的egfr，该药为口服药，针对第一代egfr靶向药物的缺点进行了改进，因此诸如腹泻、皮疹等副作用都比第一代egfr靶向药物少。2014年美国临床肿瘤学会(asco)年度会议报道的经第一代egfr靶向药物治疗后病情进展的t790m突变人群接受azd9291治疗的疗效是66％。
技术实现要素：
高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促azd9291原料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291的制备方法，所述高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291化学名称为n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-丙烯酰胺，其化学式为c28h33n7o2，其结构式为：
制成所述高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将4-溴-2-甲氧基苯胺①溶于浓硫酸中生成4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐②，以此进行氨基保护，将生成的4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐②中加入混酸，充分搅拌，加热至一定温度，发生硝化反应，生成5-硝基-4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐③；
（2）将步骤（1）生成的5-硝基-4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐③在碳酸钠溶液存在下加热到一定温度，发生水解反应，生成5-硝基-4-羟基-2-甲氧基苯胺硫酸盐④；
（3）将步骤（2）生成的5-硝基-4-羟基-2-甲氧基苯胺硫酸盐④与n-[2-（二甲基氨基)-甲基氨基]乙烷⑤混合，在无机酸催化下增压到一定压强，加热到一定温度，发生反应生成n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-硝基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑥；
（4）将步骤（3）生成的n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-硝基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑥与催化剂混合，在无机酸存在下通入氢气，发生还原反应，生成n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-氨基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑦；
（5）将步骤（4）生成的n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-氨基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑦与2-羟基丙酰溴⑧混合，发生酰基化反应，生成n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-[5-（羟基乙基）酰胺基]-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑨,将生成的n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-[5-（羟基乙基）酰胺基]-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑨中加入氢氧化钠溶液，充分搅拌，发生水解反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-氨基苯基}-2-羟基丙酰胺⑩；
（6）将步骤（5）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-氨基苯基}-2-羟基丙酰胺⑩与2-溴-4-甲氧基嘧啶⑪混合，在无机碱液存在下发生烷基化反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-甲氧基）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑫；
（7）将步骤（6）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-甲氧基）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑫中加入氢碘酸，发生还原反应，待反应2小时后加入催化剂与盐酸，进行加热，发生取代反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-氯）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑬；
（8）将步骤（7）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-氯）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑬与1-甲基-1h-吲哚⑭混合，在50%强氧化纳溶液存在下加入催化剂，发生烷基化反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑮；
（9）将步骤（8）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑮在98%的浓硫酸存在下，加热到170℃，发生脱水反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-丙烯酰胺⑯，即高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291。
所述步骤（1）中的混酸为浓硫酸与浓硝酸的混合酸液，所述反应温度为50℃。
所述步骤（2）反应温度为130℃。
所述步骤（3）中的无机酸为浓硫酸，所述反应压强为2.5～3mpa，所述反应温度为230℃。
所述步骤（4）中的催化剂为铁屑，所述无机酸为浓盐酸。
所述步骤（6）中的无机碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
所述步骤（7）中的催化剂为氯化锌。
所述步骤（8）中的催化剂为三氯化铝。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促azd9291原料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将4-溴-2-甲氧基苯胺①（8.5g，1.15mol）溶于浓硫酸（20ml）中生成4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐②（4.62g，1.2mol），以此进行氨基保护，将生成的4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐②（4.62g，1.2mol）中加入混酸浓硫酸与浓硝酸的混合酸液（40ml），充分搅拌，加热至50℃，发生硝化反应，生成5-硝基-4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐③（3.71g，1.32mol）；
（2）将步骤（1）生成的5-硝基-4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐③（3.71g，1.32mol）在碳酸钠溶液存在下加热到130℃，发生水解反应，生成5-硝基-4-羟基-2-甲氧基苯胺硫酸盐④（3.12g，0.96mol）；
（3）将步骤（2）生成的5-硝基-4-羟基-2-甲氧基苯胺硫酸盐④（3.12g，0.96mol）与n-[2-（二甲基氨基)-甲基氨基]乙烷⑤（3.6g，1.14mol）混合，在无机酸浓硫酸（30ml）催化下增压到2.7mpa，加热到230℃，发生反应生成n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-硝基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑥（5.51g，1.33mol）；
（4）将步骤（3）生成的n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-硝基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑥（5.51g，1.33mol）与催化剂铁屑混合，在无机酸浓盐酸（30ml）存在下通入氢气，发生还原反应，生成n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-氨基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑦（4.55g，1.25mol）；
（5）将步骤（4）生成的n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-氨基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑦（4.55g，1.25mol）与2-羟基丙酰溴⑧（5.0g，1.54mol）混合，发生酰基化反应，生成n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-[5-（羟基乙基）酰胺基]-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑨（7.83g，1.49mol）,将生成的n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-[5-（羟基乙基）酰胺基]-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑨（7.83g，1.49mol）中加入氢氧化钠溶液（50ml），充分搅拌，发生水解反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-氨基苯基}-2-羟基丙酰胺⑩（6.38g，1.38mol）；
（6）将步骤（5）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-氨基苯基}-2-羟基丙酰胺⑩（6.38g，1.38mol）与2-溴-4-甲氧基嘧啶⑪（7g，1.62mol）混合，在无机碱液氢氧化钠溶液（70ml）存在下发生烷基化反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-甲氧基）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑫（10.97g，1.5mol）；
（7）将步骤（6）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-甲氧基）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑫（10.97g，1.5mol）中加入氢碘酸（70ml），发生还原反应，待反应2小时后加入催化剂氯化锌与盐酸（50ml），进行加热，发生取代反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-氯）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑬（8.57g，1.14mol）；
（8）将步骤（7）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-氯）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑬（8.57g，1.14mol）与1-甲基-1h-吲哚⑭（9.3g，1.6mol）混合，在50%强氧化纳溶液（80ml）存在下加入催化剂三氯化铝，发生烷基化反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑮（14.65g，2.0mol）；
（9）将步骤（8）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑮（14.65g，2.0mol）在98%的浓硫酸（60ml）存在下，加热到170℃，发生脱水反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-丙烯酰胺⑯（11.72g，1.87mol），即高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291。
其化学反应式为：
实施例2
高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将4-溴-2-甲氧基苯胺①（15g，1.5mol）溶于浓硫酸（40ml）中生成4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐②（12.15g，1.25mol），以此进行氨基保护，将生成的4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐②（12.15g，1.25mol）中加入混酸浓硫酸与浓硝酸的混合酸液（80ml），充分搅拌，加热至50℃，发生硝化反应，生成5-硝基-4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐③（9.96g，1.20mol）；
（2）将步骤（1）生成的5-硝基-4-溴-2-甲氧基苯胺硫酸盐③（9.96g，1.20mol）在碳酸钠溶液存在下加热到130℃，发生水解反应，生成5-硝基-4-羟基-2-甲氧基苯胺硫酸盐④（8.07g，1.0mol）；
（3）将步骤（2）生成的5-硝基-4-羟基-2-甲氧基苯胺硫酸盐④（8.07g，1.0mol）与n-[2-（二甲基氨基)-甲基氨基]乙烷⑤（8.5g，1.23mol）混合，在无机酸浓硫酸（60ml）催化下增压到2.7mpa，加热到230℃，发生反应生成n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-硝基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑥（13.59g，2.67mol）；
（4）将步骤（3）生成的n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-硝基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑥（13.59g，2.67mol）与催化剂铁屑混合，在无机酸浓盐酸（60ml）存在下通入氢气，发生还原反应，生成n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-氨基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑦（11.01g，2.12mol）；
（5）将步骤（4）生成的n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-氨基-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑦（11.01g，2.12mol）与2-羟基丙酰溴⑧（11.5g，1.8mol）混合，发生酰基化反应，生成n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-[5-（羟基乙基）酰胺基]-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑨（18g，1.76mol）,将生成的n-[4-[2-（二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-[5-（羟基乙基）酰胺基]-2-甲氧基苯胺硫酸盐⑨（18g，1.76mol）中加入氢氧化钠溶液（90ml），充分搅拌，发生水解反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-氨基苯基}-2-羟基丙酰胺⑩（14.58g，1.5mol）；
（6）将步骤（5）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-氨基苯基}-2-羟基丙酰胺⑩（14.58g，1.5mol）与2-溴-4-甲氧基嘧啶⑪（15g，1.42mol）混合，在无机碱液氢氧化钠溶液（100ml）存在下发生烷基化反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-甲氧基）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑫（24.26g，1.79mol）；
（7）将步骤（6）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-甲氧基）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑫（24.26g，1.79mol）中加入氢碘酸（120ml），发生还原反应，待反应2小时后加入催化剂氯化锌与盐酸（100ml），进行加热，发生取代反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-氯）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑬（17.95g，2.1mol）；
（8）将步骤（7）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[（2-溴-4-氯）-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑬（17.95g，2.1mol）与1-甲基-1h-吲哚⑭（18.3g，1.57mol）混合，在50%强氧化纳溶液（120ml）存在下加入催化剂三氯化铝，发生烷基化反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑮（29.36g，2.35mol）；
（9）将步骤（8）生成的n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-羟基丙酰胺⑮（29.36g，2.35mol）在98%的浓硫酸（60ml）存在下，加热到170℃，发生脱水反应，生成n-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-丙烯酰胺⑯（24.08g，1.96mol），即高效选择性egfr突变体抑制剂azd9291。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。