本发明属于抗菌药物技术领域，具体涉及4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物、制备方法及其作为抗菌药物的用途。
背景技术：
细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入体内生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的感染。细菌感染是危害人类健康的主要因素之一，而近年来不断出现的细菌耐药性使得全球公共卫生面临的挑战更为严峻。在耐药性革兰氏阳性细菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表面葡萄球菌(MRSE)和抗万古霉素肠道球菌(VRE)最为常见。发现新结构或新作用机制的抗菌药物对于防治上述耐药性细菌感染具有重要的临床意义。
4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物具有抗耐药菌活性，对标准及临床分离耐药金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌菌株的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)在4-16μg/ml水平，有进一步开发成为临床用抗菌药物的价值。截至目前，国内外均未报道过本专利涉及的化合物可抑制细菌生长的活性，因此该系列化合物属于新结构类型的抗菌药物先导结构。对该结构类型深入研究将有望发现抗菌活性更强、抗菌谱更广的新型抗耐药菌药物。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术中细菌耐药性出现使得抗耐药菌药物不足的缺陷，提供一类具有抗菌活性的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物、制备方法及其作为抗菌药物的用途。
本发明提供如下技术方案：
本发明第一方面提供了一种4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物，它是如式(I)所示的化合物：
其中，
R1选自氢、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素；
R2选自氢、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素；
R3选自C1-C8烷基、芳甲基；
R4选自C1-C8烷基。
作为优选，本发明提供的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(取代-4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物为：
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-溴-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-三氟甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-氟-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-5-溴-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-5-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-6-氟-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-6-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-6-硝基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-7-溴-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-7-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-7-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-8-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-8-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2甲基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-乙基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-丙基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-丁基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-异丙基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-异丁基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-己基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-庚基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-苄基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(噻吩-2-基-甲基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；
本发明的第二方面提供了4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物的制备方法，它包括如下步骤：
(1)1当量取代的2-氨基苯甲酸甲酯的DMF溶液中加入1.2当量三乙胺，0℃下滴加1.2当量烷基酰氯，滴毕室温下搅拌反应3小时，TLC监测反应完毕后将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤、干燥，得到的固体溶于无水乙醇，加入3当量80％水合肼，回流反应8小时，冷却析出固体后抽滤，干燥，得到下式化合物：
(2)1当量取代的靛紅酸酐的DMF溶液中加入1.2当量二异丙基乙胺，并滴加1.2当量碘代烷烃，45℃反应过夜，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入冰水中，析出固体，水洗，抽滤，干燥，得到下式化合物：
(3)将步骤2得到的固体溶于DMF中，依次加入1.2倍量丙二酸二乙酯和氢化钠，80℃反应6小时，TLC监测反应完毕后，冰水淬灭，2mol/L的盐酸溶液调pH至4-5，析出固体，水洗，抽滤，干燥，得到如下化合物：
(4)将步骤3得到的化合物溶于无水乙醇中，滴加5倍量的10％的氢氧化锂水溶液，于50℃下加热反应10小时，TLC监测反应完毕后，2mol/L的盐酸溶液调pH至4-5，析出固体，水洗，抽滤，干燥，得到如下化合物：
(5)将等倍量的步骤1和步骤4得到的化合物溶于DMF中，依次加入1.5当量二异丙基乙胺和1.5当量BOP，室温下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入冰水中，析出固体，水洗，抽滤，干燥，硅胶柱层析得到权利要求1所述的化合物。
其中：
R1选自氢、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素；
R2选自氢、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素；
R3选自C1-C8烷基、芳甲基；
R4选自C1-C8烷基。
本发明第三方面提供了4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物作为抗菌药物的用途。
作为优选，抗菌用途为抗革兰氏阳性菌感染。
优选的，抗革兰氏阳性菌感染为枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、表面葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。
本发明通过初步体外抑菌实验证实，4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物可抑制枯草芽孢杆菌以及临床常见致病菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的生长；若干化合物经抗临床分离耐药性细菌体外活性测试，表现出抗MRSA、MRSE和VRE等耐药革兰氏阳性菌的活性。
本发明第四方面提供了一种用于治疗细菌感染的药物，该药物含有上述的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
作为优选，该药物给药剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂，给药途径为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
通过体外抑菌试验表明，本发明的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物对革兰氏阳性菌，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表面葡萄球菌(MRSE)和耐万古霉素的肠球菌(VRE)具有较好的抑制作用，属国内外首次报道。由于该结构类型不同于临床常用抗菌药物，有望解决细菌耐药问题，具有深入研究的价值以及临床应用的潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明进行限制。实施例中所用实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
一、化合物的制备和检测
实施例1：化合物XWJ-10的制备和检测
将2.11g(10mmol)2-氨基-3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯的DMF溶液中加入三乙胺1.64mL(12mmol)，0℃下滴加己酰氯(12mmol)，滴毕室温下搅拌反应3小时，TLC监测反应完毕后将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤、干燥，得到的固体溶于无水乙醇，加入3mL 80％的水合肼(36mmol)，回流反应8小时，冷却析出固体后抽滤，干燥得中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮1.82g(产率：62.5％)。
10g(61.3mmol)靛紅酸酐的DMF溶液中加入二异丙基乙胺12.8mL(73.6mmol)，并滴加9.6g(73.6mmol)碘乙烷，45℃反应过夜，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入冰水中，析出固体，水洗，抽滤，干燥得中间体1-乙基-2H-苯并[1,3]噁嗪-2,4-二酮8.1g(产率：67.5％)。
将1.96g(10mmol)1-乙基-2H-苯并[1,3]噁嗪-2,4-二酮溶于DMF中，依次加入1.2倍量丙二酸二乙酯和氢化钠，80℃反应6小时，TLC监测反应完毕后，冰水淬灭，2mol/L的盐酸溶液调pH至4-5，析出固体，水洗，抽滤，干燥得中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸乙酯0.83g(产率：31.8％)。
将0.5g(1.9mmol)1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸乙酯溶于无水乙醇中，滴加5倍量10％的氢氧化锂水溶液，50℃下加热反应10小时，TLC监测反应完毕后，2mol/L的盐酸溶液调pH至4-5，析出固体，水洗，抽滤，干燥得中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸0.21g(产率：47.4％)。
将0.1g(4.3mmol)1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的和3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮0.12g(4.3mmo)溶于DMF中，依次加入二异丙基乙胺(1.5eq)和BOP(1.5eq)，室温下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入冰水中，析出固体，水洗，抽滤，干燥，硅胶柱层析得0.13g灰白色固体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-10)(产率：59.1％)。
终产物结构表征如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(s,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),2.90(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H),1.41-1.35(m,4H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:507.2。
实施例2：化合物XWJ-1的制备和检测
以2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-6-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：72.9％)。
以3-氨基-6-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-1)。
白色固体，收率19.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),1.79(p,J＝6.9Hz,2H),1.41-1.36(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝6.3Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:481.16。
实施例3：化合物XWJ-2的制备和检测
以2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-6-溴-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：63.2％)。
以3-氨基-6-溴-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-溴-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-2)。
棕色固体，收率24.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.98-2.91(m,2H),1.79(p,J＝7.4Hz,2H),1.43-1.35(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESIm/z[M+H]+:525.11。
实施例4：化合物XWJ-3的制备和检测
以2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-6-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：63.2％)。
以3-氨基-6-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-3)
白色固体，收率34.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.46(s,3H),1.79(p,J＝7.3Hz,2H),1.44-1.36(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.95-0.88(m,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:461.21。
实施例5：化合物XWJ-4的制备和检测
以2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-6-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：83.8％)。
以3-氨基-6-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-4)。
白色固体，收率30.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝2.9Hz,1H),7.39(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),3.89(s,3H),2.92(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(p,J＝7.3Hz,2H),1.44-1.35(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:477.21。
实施例6：化合物XWJ-5的制备和检测
以2-氨基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-6-三氟甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：69.2％)。
以3-氨基-6-三氟甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-三氟甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-5)。
淡黄色固体，收率17.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),3.00(t,J＝7.7Hz,2H),1.82(p,J＝7.4Hz,2H),1.44-1.36(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:515.18。
实施例7：化合物XWJ-6的制备和检测
以2-氨基-7-氟苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-7-氟-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：77.2％)。
以3-氨基-7-氟-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-氟-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-6)。
淡黄色固体，收率31.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.29(m,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H),1.41-1.35(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:465.19。
实施例8：化合物XWJ-7的制备和检测
以2-氨基-7-氯苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-7-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：55.3％)。
以3-氨基-7-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-7)。
灰白色固体，收率19.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.94(t,J＝7.7Hz,2H),1.78(p,J＝7.3Hz,2H),1.42-1.35(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:481.16。
实施例9：化合物XWJ-8的制备和检测
以2-氨基-7-甲基苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-7-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：75.3％)。
以3-氨基-7-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-8)。
白色固体，收率27.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.46(s,3H),1.79(p,J＝7.3Hz,2H),1.42-1.35(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.95-0.88(m,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:461.21。
实施例10：化合物XWJ-9的制备和检测
以2-氨基-7-甲氧基苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-7-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：75.3％)。
以3-氨基-7-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-9)。
白色固体，收率31.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝9.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝5.7Hz,2H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),3.91(s,3H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),1.79(p,J＝7.3Hz,2H),1.43-1.35(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.96-0.89(m,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:477.21。
实施例11：化合物XWJ-11的制备和检测
以2-氨基-8-氯苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-8-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：79.2％)。
以3-氨基-8-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-11)。
灰白色固体，收率19.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),1.83(p,J＝7.5Hz,2H),1.45-1.32(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝6.9Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:481.16。
实施例12：化合物XWJ-12的制备和检测
以2-氨基-8-甲基苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-8-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：59.2％)。
以3-氨基-8-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-12)。
白色固体，收率24.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),.94(t,J＝7.7Hz,2H),2.47(s,3H),1.79(p,J＝7.2Hz,2H),1.43-1.35(m,4H),1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,2H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.95-0.86(m,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:461.21。
实施例13：化合物XWJ-13的制备和检测
以2-氨基-8-甲氧基苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-8-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：81.2％)。
以3-氨基-8-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-13)。
白色固体，收率54.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),3.93(s,3H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.79(p,J＝7.2Hz,2H),1.44-1.36(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:477.21。
实施例14：化合物XWJ-14的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：92.2％)。
以5-溴靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-5-溴-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：51.4％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-5-溴-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-5-溴-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-14)。
棕色固体，收率16.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.79(p,J＝7.4Hz,2H),1.42-1.35(m,4H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:525.11。
实施例15：化合物XWJ-15的制备和检测
以5-甲基靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-5-甲基-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：49.2％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-5-甲基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-5-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-15)。
白色固体，收率31.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),2.75(s,3H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H),1.41-1.35(m,4H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:461.21。
实施例16：化合物XWJ-16的制备和检测
以6-氟靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-6-氟-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：50.2％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-6-氟-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-6-氟-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-16)。
淡黄色固体，收率41.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(dd,J＝9.4,4.3Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),5.75(s,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.93(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H),1.41-1.36(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:465.19。
实施例17：化合物XWJ-17的制备和检测
以6-氯靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-6-氯-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：50.2％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-6-氯-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-6-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-17)。
灰白色固体，收率37.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(dd,J＝9.2,3.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),4.22(q,J＝7.4Hz,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H),1.42-1.37(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:481.16。
实施例18：化合物XWJ-18的制备和检测
以6-硝基靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-6-硝基-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：48.6％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-6-硝基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-6-硝基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-18)。
黄色固体，收率54.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.7Hz,1H),8.66(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.43(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.79(p,J＝7.4Hz,2H),1.42-1.35(m,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:492.18。
实施例19：化合物XWJ-19的制备和检测
以7-溴靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-7-溴-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：48.6％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-7-溴-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-7-溴-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-19)。
灰白色固体，收率30.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),2.92(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H),1.41-1.36(m,4H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:525.11。
实施例20：化合物XWJ-20的制备和检测
以7-氯靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-7-氯-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：52.6％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-7-氯-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-7-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-20)。
棕灰色固体，收率28.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.77(p,J＝7.4Hz,2H),1.43-1.35(m,4H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:481.16。
实施例21：化合物XWJ-21的制备和检测
以7-甲基靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-7-甲基-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：32.9％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-7-甲基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-7-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-21)。
灰白色固体，收率14.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H),1.42-1.37(m,4H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:461.21。
实施例22：化合物XWJ-22的制备和检测
以8-氯靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-8-氯-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：45.2％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-8-氯-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-8-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-22)。
淡黄色固体，收率33.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,2H),7.95(d,J＝7.8Hz,3H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),1.79(p,J＝7.4Hz,2H),1.42-1.35(m,4H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:481.16。
实施例23：化合物XWJ-23的制备和检测
以8-甲基靛紅酸酐为起始原料，合成方法同中间体1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸的制备，得到中间体1-乙基-4-羟基-8-甲基-2-喹诺酮-3-甲酸(产率：65.2％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-8-甲基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-8-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-23)。
白色固体，收率31.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),2.43(s,3H),1.79(p,J＝7.4Hz,2H),1.42-1.35(m,4H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:461.21。
实施例24：化合物XWJ-24的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和乙酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-甲基-4-喹唑啉酮(产率：86.2％)。
以3-氨基-2-甲基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-甲基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-24)。
白色固体，收率40.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H),1.41-1.35(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:391.13。
实施例25：化合物XWJ-25的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和丙酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-乙基-4-喹唑啉酮(产率：89.2％)。
以3-氨基-2-乙基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-乙基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-25)。
白色固体，收率36.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝5.9Hz,1H),7.78(t,J＝7.3Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.99(p,J＝6.7,6.2Hz,2H),1.30(q,J＝6.3,5.7Hz,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:405.15。
实施例26：化合物XWJ-26的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和丁酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-丙基-4-喹唑啉酮(产率：75.2％)。
以3-氨基-2-丙基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-丙基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-26)。
白色固体，收率27.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),1.83(h,J＝7.4Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:419.16。
实施例27：化合物XWJ-27的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和戊酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-丁基-4-喹唑啉酮(产率：75.2％)。
以3-氨基-2-丁基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-丁基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-27)。
灰白色固体，收率39.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.97(t,J＝7.7Hz,2H),1.79(p,J＝7.6Hz,2H),1.44(h,J＝7.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:433.18。
实施例28：化合物XWJ-28的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和异丁酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-异丙基-4-喹唑啉酮(产率：91.2％)。
以3-氨基-2-异丙基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-异丙基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-28)。
灰白色固体，收率31.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),3.77(hept,J＝6.9Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:419.16。
实施例29：化合物XWJ-29的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和异戊酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-异丁基-4-喹唑啉酮(产率：73.2％)。
以3-氨基-2-异丁基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-异丁基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-29)。
白色固体，收率20.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.86(d,J＝7.0Hz,2H),2.39(hept,J＝6.8Hz,1H),1.00(d,J＝6.7Hz,6H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:432.18。
实施例30：化合物XWJ-30的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和己酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮(产率：73.2％)。
以3-氨基-2-戊基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-30)。
白色固体，收率34.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H),1.43-1.35(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:447.21。
实施例31：化合物XWJ-31的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和庚酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-己基-4-喹唑啉酮(产率：90.2％)。
以3-氨基-2-己基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-己基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-31)。
白色固体，收率30.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.96(t,J＝7.7Hz,2H),1.79(p,J＝7.6Hz,2H),1.43(q,J＝7.3Hz,2H),1.37-1.30(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:461.21。
实施例32：化合物XWJ-32的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和辛酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-庚基-4-喹唑啉酮(产率：78.2％)。
以3-氨基-2-庚基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-庚基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-32)。
白色固体，收率31.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(dt,J＝9.9,4.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),1.80(p,J＝7.5Hz,2H),1.45-1.34(m,4H),1.33-1.27(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(t,J＝4.6Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:461.21。
实施例33：化合物XWJ-33的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和苯乙酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-苄基-4-喹唑啉酮(产率：78.2％)。
以3-氨基-2-苄基-4-喹唑啉酮和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-苄基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-33)。
白色固体，收率26.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.29(m,4H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),4.37(s,2H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:475.23。
实施例34：化合物XWJ-34的制备和检测
以2-氨基-苯甲酸甲酯和2-(噻吩-2-基)乙酰氯为起始原料，合成方法同中间体3-氨基-6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮的制备，得到中间体3-氨基-2-(噻吩-2-基-甲基)-4-喹唑啉酮(产率：61.8％)。
以3-氨基-2-(噻吩-2-基-甲基)-4-喹唑啉酮和和1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-3-甲酸为起始原料，合成方法同终产物XWJ-10的制备，得到1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(噻吩-2-基-甲基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺(XWJ-34)。
淡紫色固体，收率21.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝3.4Hz,1H),6.99(s,1H),4.55(s,2H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).MS-ESI m/z[M+H]+:473.12。
二、抗菌活性测定
实验例1：化合物抗枯草芽孢杆菌和非耐药的临床常见致病菌(金黄色葡萄球菌和表面葡萄球菌)的活性测定
1.供试菌液的准备
取氯化钠10g、蛋白胨10g、酵母浸膏5g，加去离子水定容至1000mL，调pH至7.0，分装，灭菌后制成LB培养基。接种枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis CMCC 63501)至20mL LB培养基中，于37℃培养箱中以200转/分的速度振荡培养12小时。当澄清的LB培养基变混浊时，表明细菌增殖明显，生长旺盛。此时，将菌液用新的LB液体培养基中进行稀释，使其OD600值介于0.3至0.5之间，再次用新的LB培养基等倍稀释105倍作为供试菌液。
2.确定最低抑菌浓度
取洁净无菌的96孔细胞培养板，第一列各孔中加入制备好的供试菌液200μL，第二列至十二列各孔中加入供试菌液100μL。取预先配制好的5mg/ml的待测样品DMSO溶液4μL加入第1列各孔中(每个样品三重复)，另设置阳性对照组(即同浓度的左氧氟沙星4μL)和空白对照(即不加药)。从第一列各孔开始，依次用8道微量移液器中从前一列吸100μL样品依次加入到后一列各孔中进行2倍梯度稀释，设置100μg/ml、50μg/ml、25μg/ml、12.5μg/ml、6.25μg/ml、3.13μg/ml、1.56μg/ml、0.78μg/ml、0.39μg/ml、0.20μg/ml、0.10μg/ml、0.05μg/ml共12个不同浓度的化合物溶液。将96孔细胞培养板置于37℃培养箱，培养18小时后，观察96孔板各孔中的枯草芽孢杆菌的生长状况。对于每个化合物，未见细菌生长的孔对应的化合物浓度即该化合物的最低抑菌浓度。
3.按此方法同样可测定化合物抗金黄色葡萄球菌的活性。不同之处在于培养基，金黄色葡萄球菌的培养基为胰蛋白胨大豆肉汤，而表面葡萄球菌的培养基为营养肉汤。
4.化合物抗枯草芽孢杆菌(CMCC 63501)、金黄色葡萄球菌(ATCC29213)以及表皮葡萄球菌(ATCC12228)活性见表1。
实验例2：化合物对临床分离耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制活性测定
1.菌种类别
四川抗菌素研究所收集的成都地区的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)6株：16-1、16-3、16-4、16-6、15-3和15-4。
2.试验方法
(1)方法依据
采取美国国家临床实验室标准化委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI)推荐的琼脂二倍稀释法，进行最低抑菌浓度(MIC)的测定。
(2)药物浓度(μg/ml)选择依据
设定本次实验供试品浓度按二倍稀释在0.008～128μg/ml范围内，对照品浓度按二倍稀释在0.008～128μg/ml范围内。因供试品较难溶于水，故加入适量DMSO助溶。
(3)具体操作步骤
于无菌平皿内加入1ml供试药液，再加入融化的50℃MH(A)培养基14ml，混匀，使其每皿内所含药物终浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008μg/ml；待冷却后用多点接种仪接种细菌，接种菌量约为104CFU/ml，盖上皿盖，以MH(A)培养基，培养箱中35-37℃孵育24h。培养结束后，进行肉眼观察，平皿内未见细菌生长的最低样品浓度即为其最低抑菌浓度(MIC)。同时设立不加任何样品的空白菌对照和加DMSO的溶媒对照。
3.化合物对MRSA菌株的抑制活性见表2。
实验例3：化合物对多种标准或临床分离临床致病菌的抑制活性测定
1.菌种类别
来自中国医学科学院医药生物技术研究所，包括表皮葡萄球菌2株，编号为ATCC12228(MSSE)和13-3(MRSE)；金黄色葡萄球菌5株，编号ATCC29213(MSSA)、ATCC 33591(MRSA)、15(MSSA)、13-17(MSSA)、13-18(MRSA)；粪肠球菌4株，编号ATCC 29212(VSE)；ATCC 51299(VRE)；ATCC 51575(VSE)；13-4(VRE)；屎肠球菌3株，编号ATCC700221(VRE)；13-7(VSE)；12-1(VRE)。
2.试验方法
采用美国国家临床实验室标准化委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI)推荐的琼脂二倍稀释法，具体操作步骤与实验例2的测试方法相同。
3.代表性化合物XWJ-30对上述标准或临床分离临床致病菌菌株的抑制活性见表3。
表1.化合物抗枯草芽孢杆菌以及标准的临床常见致病菌(药物敏感型金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌)的活性
表2.代表性化合物对临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑制浓度(MIC，μg/ml)
表3.XWJ-30对标准与临床分离革兰氏阳性菌不同菌株的最低抑制浓度(MIC,μg/ml)