本发明属于化学合成领域，具体涉及一种多取代异香豆素衍生物的合成方法及其应用。
背景技术：
：老年性痴呆症是一种神经退行性的疾病，严重影响患者的认知功能、记忆功能导致患者丧失基本的生活自理能力。随着世界人口老年化的不断加剧，老年性痴呆症的发病率也在逐年增加。研究表明，老年性痴呆症与中枢神经系统或外周神经系统的乙酰胆碱(AChE)浓度过低有关，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可以通过抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解从而达到提高中枢神经或外周神经系统的乙酰胆碱的浓度，进而实现对上述疾病的改善和治疗。因此，发现一种新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂对于开发治疗老年性痴呆症的药物有重要意义。技术实现要素：本发明提供一种多取代异香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述多取代异香豆素衍生物具有式I所示结构：本发明的另一实施方案提供上述式I化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：式II化合物与正辛醇，在二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下反应得式I化合物。上述制备方法的反应温度优选40-80℃，进一步优选50-60℃；反应时间优选8-48h，进一步优选12-24h；式II化合物：正辛醇：DCC的摩尔比为1：5-25：5-25，更优选为1：10-20：10-20。本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以上述式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。该药物组合物还可包括药学上可接受的药用辅料。该药物组合物还任选包括其他乙酰胆碱酯酶抑制剂。本发明的另一实施方案提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。所述药物优选用于预防和/或治疗老年性痴呆症。本发明式II化合物(CAS登记号为65718-85-6)可通过商业购买或天然提取得到。本发明的另一实施方案提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Saltselectionforbasicdrugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。具体实施方式为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。实施例1取式II化合物(1.0mmol)、正辛醇(10.0mmol)、DCC(10.0mmol)、催化量的DMAP加热至50℃，搅拌反应24h后，反应液湿法上柱，经硅胶柱层析(硅胶200～300目，乙酸乙酯/石油醚＝1/3为洗脱剂)，得式I化合物277mg，收率约为73.2％，结构确证数据：ESI-MS(m/z)：379.2[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.48(q,J＝6.3Hz,1H,H-3),4.02-3.97(m,2H,OCH2),2.98(q,J＝6.6Hz,1H,H-4),1.99(s,3H,CH3-11),1.72–1.58(m,4H,OCH2CH2CH2),1.33–1.27(m,8H,(CH2)4),1.18(d,J＝6.3Hz,3H,CH3-9),1.16(d,J＝6.6Hz,3H,CH3-10),0.88(t,J＝6.8Hz,3H,CH2CH3).实施例2取式II化合物(1.0mmol)、正辛醇(20.0mmol)、DCC(20.0mmol)、催化量的DMAP(0.1mmol)加热至60℃，搅拌反应12h后，反应液湿法上柱，经硅胶柱层析(硅胶200～300目，乙酸乙酯/石油醚＝1/3为洗脱剂)，得式I化合物312mg，收率约为82.4％，结构确证数据与实施例1一致。实施例3取式II化合物(1.0mmol)、甲醇(2.0mL)、DCC(5.0mmol)、DMAP(0.05mmol)加热至40℃，搅拌反应8h后，反应液湿法上柱，经硅胶柱层析(硅胶200～300目，乙酸乙酯/石油醚＝1/3为洗脱剂)，得式III化合物249mg，收率约为88.9％，结构确证数据：ESI-MS(m/z)：281.1[M+H]+。实施例4乙酰胆碱酯酶抑制活性(AchE)测试按照Ellman法(例如文献：EllmanGL,CourtneyKD,FeatherstoneRM,etal.Anewandrapidcolorimetricdeterminationofacetylcho-linesteraseactivity[J].BiochemicalPharmacology,1961,7(2):88-95)测试本发明式I、式II、式III化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性IC50(μM)，Tacrine作为阳性对照，结果见表1。表1化合物AchE抑制活性IC50(μM)式I5.02式II>50式III>50Tacrine0.25当前第1页1 2 3