本发明涉及有机物化合物的制备方法，尤其涉及2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚的合成工艺。
背景技术：
2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)是制备偶氮染料如分散兰79、分散兰270、分散兰301等的重要中间体。早期生产2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)的工艺，是以对氨基苯甲醚(i)为主要起始原料，经乙酰化、混酸(硝酸和硫酸)硝化、铁粉还原制得2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)，其化学反应式如下：
该工艺条件成熟、产品2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)收率稳定、质量可靠.然而，铁粉还原步骤过程中使用大大过量的铁粉，反应结束后，需要用大量热水洗涤粘附于铁泥表面的有机物，带来大量的固废和废水环保问题，需要进行改进。近些年报道了合成2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)的新工艺：
工艺(一)
以对氯硝基苯(v)为起始原料，经甲醇醚化、混酸硝化、催化加氢还原、乙酸酐选择性酰化得到目标产物2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)。用化学方程式表示如下：
许文林等[cn1861562a]公布了一种以氯苯生产硝基苯醚、氨基苯醚和酰氨基苯醚的工艺，具体如下：通过氯苯硝化得到混合硝基氯苯；甲醚化得到混合硝基苯甲醚，真空精馏除去间硝基苯甲醚，过滤去除甲醚化过程中生成的氯化钠，剩余邻硝基苯甲醚和对硝基苯甲醚(vi)混合物，经过结晶分离和重结晶对硝基苯甲醚(vi)和邻硝基苯甲醚产品；邻硝基苯甲醚和对硝基苯甲醚(ix)混合物经硝化反应制备2,4-二硝基苯甲醚(vii)；
2,4-二硝基苯甲醚(vii)催化加氢还原制备2,4-二氨基苯甲醚(viii)，催化加氢还原在120℃及4.0mpa压力的氢气条件下进行；2,4-二氨基苯甲醚(viii)经酰化反应得到2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)。
刘东等[染料与染色,53(5):34-37,2016]研究了对甲氧基乙酰苯胺硝化、还原制备2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚的工艺过程。确定了硝化反应主杂质的结构，优化了硝化反应条件，当硫酸浓度为93％，温度为5℃，硝酸比为1.01时，硝化收率达到96.2％，硝基物纯度98.5％。考察了以raneyni为催化剂，甲醇为溶剂进行加氢还原的主要影响因素。当催化剂用量为原料质量的1/10、温度为80℃、压力为1.5mpa时，加氢转化率为100％，选择性为99.4％。
工艺(二)
以2,4-二硝基氯苯(ix)为起始原料，经甲醚化、催化加氢还原，乙酸酐选择性酰化得到目标产物2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)。用化学方程式表示如下：
许文林等[cn1861577a]公开了一种制备2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)的工艺，其步骤如下：(1)以甲醇为溶剂，直接以2,4-二硝基苯甲醚(vii)为原料，在催化剂存在条件下，在120～200℃，氢气压力1.0～10.0mpa的条件下进行连续或间歇式催化加氢还原反应，反应结束，固液分离，回收催化剂；(2)加入酰化反应的缚酸剂，加入乙酸酐-甲醇溶液，进行酰化反应，反应结束，冷却结晶、过滤，得到2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚粗品；(3)2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚粗品在甲醇中重结晶，制备出2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚产品。罗志强等[染料工业，38(5)，22～28；2001]以2,4-二硝基氯苯(ix)为原料，经甲醇醚化先制得2,4-二硝基苯甲醚(vii)，再经raneyni催化氢化的2,4-二氨基苯甲醚(viii)，不经分离直接进行选择性酰化，合成出重要分散染料中间体2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(iv)(收率80％，以2,4-二硝基氯苯(ix)计)。祝梓琦[cn103524371]以甲醇为溶剂，直接以2,4-二硝基苯甲醚(vii)为原料，在催化剂rany-ni存在条件下，进行加氢还原反应，反应结束后，通过固液分离并回收催化剂，加入乙酸酐进行乙酰化反应，反应结束，回收甲醇，加压蒸馏回收醋酸，冷却结晶得到纯度≥98％的2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)产品，文中没有明确给出工艺收率。
上述两条新工艺路线均基本符合目前化工生产的要求，但是，尚无用于大规模工业化生产的报道，其中主要原因包括：其一、催化加氢需要在100℃以上及较高压力的氢气条件下进行，操作难度大、工业安全度稍低；其二、产品2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)收率和质量不太稳定。
因此，本发明提出一种新的2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚的合成工艺，以解决上述技术难题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)的合成工艺中存在的能耗高、成本高、产生大量的废固和废液、环境污染严重、操作复杂、反应条件苛刻、工业安全系数低、目标化合物的收率和质量不稳定以及不适用于工业化生产等缺陷，而提供了一种2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)的合成工艺。本发明的合成工艺能耗低、成本低、废固和废液少、绿色环保、操作简单、反应条件温和、工业安全系数高，乙酰化和硝基化在“一锅法”进行，无需进行分离纯化。目标化合物的总收率在85％以上(以最初反应原料计)，hplc纯度在99.0％以上，目标化合物的收率高、质量好，更适用于工业化生产。
本发明主要是通过以下技术方案来解决上述技术难题的。
本发明提供了一种2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)的合成工艺，其包含下列步骤：醋酸-水溶液中，将对甲氧基苯胺(i)与乙酸酐进行如下所示的酰化反应，制得所述的对乙酰氨基苯甲醚(ii)；其中，所述的乙酰化反应中，醋酐与与对氨基苯甲醚(i)的摩尔比为0.99-1.15；所述的冰醋酸的质量与对氨基苯甲醚(i)的质量比为2:1～5:1；所述水的质量与对氨基苯甲醚(i)的质量比为0.5:1～3:1，所述的乙酰化反应的温度为-5-5℃。
所述的酰化反应较佳地包括下列步骤：冰醋酸-水溶液中，加入对氨基苯甲醚和醋酐进行酰基化，反应结束后，冰水浴后加入浓硝酸硝化，过滤干燥后得到产品，所述的酰化反应中。所述的乙酰化反应中，所述的乙酸酐的用量可为本领域常规的用量，醋酐与与对氨基苯甲醚(i)的摩尔比为0.99-1.25，较佳地为0.99-1.10；所述的冰醋酸的质量与对氨基苯甲醚的的质量比为2:1-8:1，较佳地为2：1-5：1；所述水的质量与对氨基苯甲醚(i)的质量比为0.5:1-5:1，较佳地为1：1-3：1，所述的乙酰化反应的温度为-5-5℃，所述酰基化反应的时间为10-50min,较佳地为10-20min。所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc或nmr)进行监控，一般以对氨基苯甲醚(i)消失作为反应的终点，所述的酰化反应的时间较佳地为10～60min，最佳为30min。
所述的酰化反应结束后，无需进行进一步分离纯化即可进行硝化反应。所述的后处理的操作可为本领域此类反应后处理常规的操作，较佳地包括下列步骤：所述的酰化反应结束后，冰水浴冷却反应混合物，然后一次加入浓硝酸，控制反应温度，完全结晶析出即可。
所述的浓硝酸与对氨基苯甲醚的质量比为0.75-1.5，较佳地为1.0-1.2；所述的硝化反应的温度为50-70℃
所述的2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)的合成工艺中，其还进一步包含下列步骤：甲醇溶液中，以单甲酸肼盐为氢源，在pd/c催化下，将2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)还原制得所述的2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)；
所述的还原反应中，所述的pd/c催化剂可为本领域常规的pd/c催化剂，较佳地，所述的pd/c催化剂,pd的质量分数为≥0.5％，所述的百分比是指pd的质量占pd/c催化剂总质量的百分比。所述的pd/c催化剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述的pd/c催化剂的质量为2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)质量的0.5％～1.0％。所述单甲酸肼盐与2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)的摩尔比1.0-1.2；所述的甲醇的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述的甲醇的质量与2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)的质量比为2:1～4:1。所述的还原反应的温度较佳地为室温。所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc、lc-ms/gc-ms或nmr)进行监控，一般以2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)消失时作为反应结束的终点，所述的反应时间较佳地为30～40min，最佳为35min。
所述的还原反应结束后，过滤，回收pd/c催化剂，滤液除去甲醇(可回收套用)后，即得2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(iv)。所述的除去甲醇的方法可为本领域除去溶剂常规的方法，较佳地为蒸馏。
本发明2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚的合成工艺，其合成路线较佳地为：
本发明中，室温是指10～30℃。冰水浴是指-5℃～5℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本生产工艺质量纯、产物单一，过程环保可控；
(2)酰化反应过程易控制，无二苯胺的选择性酰基化控制问题，得到的4-乙酰氨基苯甲醚(iv)粗品hplc纯度在95％～97％之间，无需纯化即可进行下步硝化反应，具有反应快，易于分离等特点，单耗低、成本低；
(3)催化氢转移还原反应的无须高压釜、室温温度的条件下，有效降低了危险系数、反应能耗等；
(4)整条工艺路线总收率在85％以上(以对甲氧基苯胺(i)计)；
因此，本发明的合成工艺能耗低、成本低、废固和废液少、绿色环保、操作简单、反应条件温和、工业安全系数高、目标化合物的收率在85％以上(以最初反应原料计)，hplc纯度在99.0％以上，目标化合物的收率高，质量好，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中的室温是指10～30℃。冰水浴是指-5℃～5℃。
实施例1
向配有机械搅拌器和温度计的5l三口烧瓶中，加入123克(1mol)对氨基苯甲醚(i)，300ml冰醋酸和200ml水，并开动搅拌，逐渐加热，当原料溶解后，冰水浴，当混合物的温度达到-5-5℃，加入112.2g(1.1mol)醋酐并迅速搅拌，继续反应至原料反应完毕后，析出大量晶体。冰水浴后，加入142g浓硝酸，调节温度在60-65℃维持20min,降低温度到室温后，冷却黄色结晶析出，抽滤，真空干燥得185g2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)(hplc纯度99.2％),熔点116℃，产率87.3％。
把185g(hplc纯度99.2％)2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)、370g甲醇及0.92gpd/c催化剂放入四口烧瓶中，加入单甲酸肼盐68.1g，室温反应，反应完毕。过滤回收催化剂pd/c，甲醇浓缩后结晶得到产品156.2g2-氨基-4乙酰苯胺基苯甲醚(iv)，收率99.3％。
2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(iv)化合物的核磁波谱共振数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.26～7.29(br.,1h)，6.83～6.85(t,2h)，6.63(d,1h)，3.79(s,3h)，3.4～3.6(br.,2h)，2.04(s,3h)。
实施例2
向配有机械搅拌器和温度计的5l三口烧瓶中，加入123克(1mol)对氨基苯甲醚(i)，937ml冰醋酸和615ml水，并开动搅拌，逐渐加热，当原料溶解后，冰水浴，当混合物的温度达到-5-5℃，加入127.6g(1.25mol)醋酐并迅速搅拌，继续反应至原料反应完毕后，析出大量晶体。冰水浴后，加入184.5g浓硝酸，调节温度在55-60℃维持25min,降低温度到室温后，冷却黄色结晶析出，抽滤，真空干燥得184.5g2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)(hplc纯度99.1％),熔点116℃，产率87.0％。
把184.5g(hplc纯度99.1％)2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)、553.5g甲醇及1.37gpd/c催化剂放入四口烧瓶中，加入单甲酸肼盐71.2g，室温反应，反应完毕。过滤回收催化剂pd/c，甲醇浓缩后结晶得到产品156g2-氨基-4乙酰苯胺基苯甲醚(iv)，收率99.5％
实施例3
向配有机械搅拌器和温度计的5l三口烧瓶中，加入123克(1mol)对氨基苯甲醚(i)，235ml冰醋酸和615ml水，并开动搅拌，逐渐加热，当原料溶解后，冰水浴，当混合物的温度达到-5-5℃，加入101g(0.99mol)醋酐并迅速搅拌，继续反应至原料反应完毕后，析出大量晶体。冰水浴后，加入92.3g浓硝酸，调节温度在60-65℃维持25min,降低温度到室温后，冷却黄色结晶析出，抽滤，真空干燥得183.8g2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)(hplc纯度99.1％),熔点115.5℃，产率86.7％。
把183.8g(hplc纯度99.1％)2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)、735g甲醇及1.38gpd/c催化剂放入四口烧瓶中，加入单甲酸肼盐81.2g，室温反应，反应完毕。过滤回收催化剂pd/c，甲醇浓缩后结晶得到产品155.3g2-氨基-4乙酰苯胺基苯甲醚(iv)，收率99.4％
实施例4
向配有机械搅拌器和温度计的5l三口烧瓶中，加入123克(1mol)对氨基苯甲醚(i)，468ml冰醋酸和61.5ml水，并开动搅拌，逐渐加热，当原料溶解后，冰水浴，当混合物的温度达到-5-5℃，加入117.4g(1.15mol)醋酐并迅速搅拌，继续反应至原料反应完毕后，析出大量晶体。冰水浴后，加入147.6g浓硝酸，调节温度在65-70℃维持20min,降低温度到室温后，冷却黄色结晶析出，抽滤，真空干燥得183.6g2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)(hplc纯度99.0％),熔点115.5℃，产率86.5％。
把183.6g2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚(iii)(hplc纯度99.0％)、643g甲醇及1.83gpd/c催化剂放入四口烧瓶中，加入单甲酸肼盐74.2g，室温反应，反应完毕。过滤回收催化剂pd/c，甲醇浓缩后结晶得到产品155.1g2-氨基-4乙酰苯胺基苯甲醚(iv)，收率99.4％
对比实施例1
称取100g2,4-二硝基氯苯(ix)、200g甲醇、2.5gpeg4000放入四口烧瓶中，升温至60℃，搅拌；在2.5～3.0小时内分批加入20g氢氧化钠，氢氧化钠加完，保温，反应结束。蒸馏回收甲醇，水洗，得到95g(99％)2,4-二硝基苯甲醚(vii)，收率为96.1％。
2,4-二硝基苯甲醚(vii)的核磁波谱共振数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ8.82(d,1h)，8.4～8.5(dd,1h)，8.73(d,1h)，3.77(s,3h)。
高压釜中，把95g(99％)2,4-二硝基苯甲醚(vii)、200g甲醇及0.1graney-ni催化剂催化剂，上紧高压釜，置换其中的空气，充入4.0mpa氢气，40℃反应。过滤回收催化剂，母液中有效成分2,4-二氨基苯甲醚(viii)hplc纯度为99.1％，转化率100％，母液不经处理直接用于酰化反应。
向上述母液中加入19.0g碳酸钠，冷却至-5℃，加入49.2g醋酐，加毕，升温至5℃并保温至反应完成。蒸出304g甲醇，向残留物中加水，冷却结晶，抽滤，得到76.7g(hplc纯度97.5％)2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(iv)，2,4-二乙酰氨基苯甲醚生成量在2％(hplc测得)，两步总收率为89.0％。
2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(iv)化合物的核磁波谱共振数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.26～7.29(br.,1h)，6.83～6.85(t,2h)，6.63(d,1h)，3.79(s,3h)，3.4～3.6(br.,2h)，2.04(s,3h)。
对比实施例2
称取100g2,4-二硝基氯苯((ix))、200g甲醇、2.5g四丁基氯化铵放入四口烧瓶中，升温至60℃，搅拌；在2.5～3.0小时内分批加入20g氢氧化钠，氢氧化钠加完，保温，反应结束。蒸馏回收甲醇，水洗，得到95g(99％)2,4-二硝基苯甲醚(vii)，收率为96.1％。
高压釜中，把95g(99％)2,4-二硝基苯甲醚(vii)、240g甲醇及0.1graney-ni催化剂催化剂，上紧高压釜，置换其中的空气，充入5.0mpa氢气，30℃反应。过滤回收催化剂，母液中有效成分2,4-二氨基苯甲醚(viii)hplc纯度为99.1％，转化率100％，母液不经处理直接用于酰化反应。
向上述母液中加入19.0g碳酸钠，冷却至-5℃，加入49.5g醋酐，加毕，升温至5℃并保温至反应完成。蒸出300g甲醇，向残留物中加水，冷却结晶，抽滤，得到76.5g(hplc纯度97.2％)2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(iv)，2,4-二乙酰氨基苯甲醚生成量在2.5％(hplc测得)，两步总收率为88.6％。