一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法与流程

技术特征：

1.一种合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1，

其特征是经历如下式2所示的反应式，

即：用3-卤代-4-甲基吡啶为起始原料，在铜粉或者卤化亚铜催化下与甲胺水溶液反应得到3-甲氨基-4-甲基吡啶，然后再与卤化苄反应得到1-苄基-3-甲氨基-4-甲基吡啶卤化盐，然后经过硼氢化钠还原得到目标化合物顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，上述反应式中X和X¹可以为氯原子或者溴原子，二者可以相同也可以不同。

2.根据权利要求1所述的合成如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法，其特征是：

取化合物3溶解于含有1-8倍摩尔量甲胺的水溶液中，向其中加入0.01-0.3倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜，然后加热至90-160度之间反应，原料消失后，停止加热，冷却至室温，用二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲苯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，然后浓缩有机相得到式II示化合物4；

将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚中，然后向其中滴加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，得到式II示化合物5的溶液或者悬浊液；

将反应直接得到的化合物5溶液或者悬浊液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中，乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。

3.根据权利要求1所述的合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1或化合物2的方法，其特征是：

取化合物3溶解于含有1-8倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入0.01-1倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜，然后加热90-160度之间反应，反应完成后，停止加热，冷却至室温，直接将反应液过滤去除固体，然后减压浓缩蒸干水得到如式II示产品4；

将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚或者丙酮或者乙酸乙酯中，然后向其中递加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，然后浓缩至固体析出，冷却过滤得到式II示化合物5；将上述得到的固体化合物5再溶解于乙醇或者二氯甲烷或者甲苯中，所得溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中，其中乙醇水溶液中乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。

然后将上一步骤得到的粗品溶解于乙醇中，向其中加入含有超过2mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2，即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。

4.根据权利要求2或3所述的合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法，其特征在于得到的双盐酸盐后用碳酸氢钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸钾中和，得到游离态的化合物1，即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。

5.式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物2的制备方法，其特征在于将权利要求1至4所述的任一方法制备得到的化合物1的粗品溶解于乙醇或者甲苯或者二氯甲烷中，向其中加入含有超过2.5摩尔氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸，搅拌成盐，然后过滤得到目标化合物2。