本发明涉及一个有机化合物的合成方法，确切地讲设计一种叫做托法替尼
的抗类风湿性关节炎的药物的中间体地合成方法，该化合物及托法替尼的结构如式1所示的化合物1和化合物2。
背景技术：
托法替尼是Pfizer公司2012年8月24日上市的抗类风湿性关节炎的新药。类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，由于人体免疫系统错误地攻击健康组织，导致关节及周围组织发生炎症。据美国疾病预防控制中心数据，在美国约有150万人受到类风湿性关节炎困扰。FDA药物评价和研究中心肺、变态反应和风湿病产品部主任Badrul Chowdhury博士说：“托法替尼为对甲氨蝶呤治疗反应不佳的类风湿性关节炎患者提供了一种新的治疗选择”。2012年11月6日，美国FDA批准Xeljanz(tofacitinib，托法替尼)治疗对氨甲喋呤(methotrexate)无足够应答或不能耐受的成人中度至重度活动性类风湿关节炎。2013年，中国类风湿性关节炎药物市场规模达90亿元，较上年增长20％。未来，随着国内患病人数的增加、医疗保险覆盖面的增大以及公众收入水平的提高，中国类风湿性关节炎药物市场规模年均增长率将达到22％，预计到2018年中国类风湿性关节炎药物市场规模将达170亿元左右，市场潜力巨大。国际药品分析师展望该药物年销售峰额有望达到30亿美金，按原料药成本的占比，光原料药市场一年可达1.5亿美金。
托法替尼的关键中间体化合物1已经报道的合成方法有如下几种：
J.Med.Chem.2008,51,8012–8018报道了化合物1如式Ⅰ所示的合成路线：改路线涉及到昂贵的Rh-C试剂和NaBH(OAc)3，因此成本高。
下列式Ⅱ所示的合成路线是US6627754报道的，该路线中也用到很危险的试剂LiAlH4，难以放大生产。
技术实现要素：
本专利的发明者提供了一种可以克服上述现有技术之不足的技术方案，该方案不使用诸如Rh-C和NaNH(OAc)3这样的昂贵试剂，而且也不使用像LiAlH4这样的危险试剂，而且该工艺路线适合规模化生产。
本发明的用于制备托法替尼的中间体化合物1或化合物2如式1所示。
本发明制备如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法，其特征是经历如式2所示的反应式，即：用3-卤代-4-甲基吡啶为起始原料，在铜粉
或者卤化亚铜催化下与甲胺水溶液反应得到3-甲氨基-4-甲基吡啶，然后再与卤化苄反应得到1-苄基-3-甲氨基-4-甲基吡啶卤化盐，然后经过硼氢化钠或者硼氢化锂或者硼氢化钾还原得到目标化合物顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，上述反应式中X和X1可以为氯原子或者溴原子，二者可以相同也可以不同。
优选地，合成如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法是：取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量甲胺的水溶液中，向其中加入0.01-0.3倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜，然后加热至90-160度之间反应，原料消失后，停止加热，冷却至室温，用二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲苯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，然后浓缩有机相得到式II示化合物4；
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚中，然后向其中滴加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，得到式II示化合物5的溶液或者悬浊液；
将反应直接得到的化合物5溶液或者悬浊液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中，乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。
优选地，合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1或化合物2的方法是：
取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入0.01-1倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜，然后加热90-160度之间反应，反应完成后，停止加热，冷却至室温，直接将反应液过滤去除固体，然后减压浓缩蒸干水得到如式II示产品4；
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚或者丙酮或者乙酸乙酯中，然后向其中递加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，然后浓缩至固体析出，冷却过滤得到式II示化合物5；
将上述得到的固体化合物5再溶解于乙醇或者二氯甲烷或者甲苯中，所得溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中，其中乙醇水溶液中乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。
然后将上一步骤得到的粗品溶解于乙醇中，向其中加入含有超过2mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2，即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。
更进一步，本发明合成如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法，其特征在于得到的双盐酸盐后用碳酸氢钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸钾中和，得到游离态的化合物1，即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
用本发明方法制备得到的如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物2的制备方法如式3示，即将经前述任一方法制备得到的化合物1的粗品溶解于乙醇或者甲苯或者二氯甲烷中，向其中加入含有超过2.5摩尔氯化氢的氯化氢乙
醇溶液或者浓盐酸，搅拌成盐，然后过滤得到目标化合物2。
通过此方法得到的化合物2纯度高，可达到99％以上，EE值也可达到99％以上，本发明路线总收率为40-45％。而现有方法合成得到的化合物2需要经过5-6次甚至更多次纯化纯度和EE值才能达到99％以上，总体收率约为20-23％。
附图说明
附图1为GC谱图，附图2为HPLC谱图。
具体实施方式
本发明的第一种具体实施方案如下：
取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量甲胺的水溶液中，然后向其中加入催化量的铜粉或者卤化亚铜(0.01-0.3倍摩尔量)，然后加热反应(90-160度之间)，原料消失后，停止加热，冷却至室温，用二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲苯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，然后浓缩有机相得到产品4，反应收率在60-95％之间。
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚中，然后向其中滴加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，得到化合物5的溶液或者悬浊液。该悬浊液或者溶液可以直接用于下一步反应；
将反应直接得到的化合物5溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液(乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间)中，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品，收率在30-80％之间，产品HPLC纯度在50-80％之间。然后将该粗品溶解于乙醇或者甲苯或者二氯甲烷中，向其中加入含有超过2.5摩尔氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在30-70％之间，产品纯度在80-95％之间。产品可以进一步结晶纯化得到纯度在99％的产品2。
得到的双盐酸盐可以通过碳酸氢钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸钾中和得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
本发明的第二种具体实施方案是：
取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入催化量的铜粉或者卤化亚铜(0.01-1倍摩尔量)，然后加热反应(90-160度之间)，反应完成后，停止加热，冷却至室温，直接将反应液过滤去除固体，然后减压浓缩蒸干水得到产品4，反应收率在80-95％之间。
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚或者丙酮或者乙酸乙酯中，然后向其中递加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，然后浓缩至固体析出，冷却过滤得到化合物5；
然后上述得到的固体化合物5再溶解于乙醇或者二氯甲烷或者甲苯中，所得溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液(乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间)中，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品，收率在30-80％之间，产品HPLC纯度在50-80％之间。然后将该粗品溶解于乙醇中，向其中加入含有超过2mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在30-70％之间，产品纯度在80-98％之间。产品可以进一步结晶纯化得到纯度在99％的产品2。
得到的双盐酸盐可以通过碳酸氢钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸钾中和得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
认下是本发明的具体实施例。
实施例一：X为氯原子，X1为溴原子。
取化合物3-溴-4-甲基吡啶10摩尔溶解于含有40摩尔甲胺的甲胺水溶液中，然后向其中加入铜粉0.01摩尔，然后加热至150-160度反应，原料消失后，停止加热，冷却至室温，用二氯甲烷萃取反应液，然后浓缩有机相得到产品4(9.5摩尔)，反应收率在95％。
将得到的化合物4溶解于10倍体积的甲基叔丁基醚中，然后向其中递加19摩尔的氯化苄，搅拌至反应完全，得到化合物5的悬浊液。将该悬浊液缓慢滴加到60-70度之间的含38摩尔硼氢化钠的10倍体积乙醇的溶液中，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品，收率在80％，产品HPLC纯度在70％。然后将该粗品溶解于10倍体积的乙醇中，向其中加入含有40摩尔氯化氢的氯化氢乙醇溶液，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在65％之间，产品纯度在92％。
得到的双盐酸盐溶于水中，加入1.2倍摩尔量的碳酸氢钠中和后，用二氯甲烷萃取，然后浓缩有机相得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
实施例二：X为溴原子，X1为氯原子。
取化合物3-氯-4-甲基吡啶30摩尔溶解于含有1.2倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入氯化亚铜0.2mol，然后加热至140-150度反应，原料消失后，停止加热，冷却至室温，用二氯甲烷萃取反应液，然后浓缩有机相得到产品4，反应收率在65％。
将得到的化合物4溶解于5倍体积的二氯甲烷中，然后向其中滴加21摩尔的溴化苄，搅拌至反应完全，得到化合物5的悬浊液。将悬浊液缓慢滴加到60-70度之间的含2倍摩尔量硼氢化钠的10倍体积的乙醇溶液中，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品，收率在40％，产品HPLC纯度在60％。然后将该粗品溶解于10倍体积的甲苯中，向其中加入含有超过3mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在35％之间，产品纯度在88％。
得到的双盐酸盐溶于水中，加入0.7倍摩尔量的碳酸钠中和后，用二氯甲烷萃取，然后浓缩有机相得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
实施例三：X为氯原子，X1为溴原子。
取化合物3-溴-4-甲基吡啶20摩尔溶解于含有2.0倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入铜粉0.1摩尔，然后加热反应(90-100度之间)，反应完成后，停止加热，冷却至室温，直接将反应液过滤去除固体，然后减压浓缩蒸干水得到产品4，反应收率70％。
将得到的化合物4溶解于2体积丙酮中，然后向其中滴加17摩尔的氯化苄，搅拌至反应完全，固体析出，冷却过滤得到化合物5；然后上述得到的固体化合物5再溶解于乙醇中，所得溶液缓慢滴加到10-20度之间的含40摩尔量硼氢化钠的乙醇水溶液(乙醇与水的体积比1：1)中，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品，收率在55％，产品HPLC纯度在60％。然后将该粗品溶解于乙醇中，向其中加入含有3mol36％的浓盐酸，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在45％，产品纯度在90％。产品可以进一步乙醇结晶纯化得到纯度在96％的产品2。
实施例四：X为溴原子，X1为氯原子。
取化合物3-氯-4-甲基吡啶20摩尔溶解于含有3.5倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入铜粉0.05摩尔，然后加热反应(120-130度之间)，反应完成后，停止加热，冷却至室温，直接将反应液过滤去除固体，然后减压浓缩蒸干水得到产品4，反应收率88％。
将得到的化合物4溶解于2体积乙醇中，然后向其中滴加22摩尔溴化苄，搅拌至反应完全有固体析出，冷却过滤得到化合物5；
然后上述得到的固体化合物5再溶解于二氯甲烷中，所得溶液缓慢滴加到10-20度之间的含85摩尔硼氢化钠的乙醇水溶液(乙醇与水的体积比1：3)中，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品，收率70％，产品HPLC纯度在80％。然后将该粗品溶解于二氯甲烷中，向其中加入含有3mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在55％，产品纯度在85％。产品可以进一步乙醇结晶纯化得到纯度在99％的产品2。
实施例五：X为溴原子，X1为溴原子。
取化合物3-溴-4-甲基吡啶20摩尔溶解于含有3.0倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入铜粉0.1摩尔，然后加热反应(120-130度之间)，反应完成后，停止加热，冷却至室温，直接将反应液过滤去除固体，然后减压浓缩蒸干水得到产品4，反应收率85％。
将得到的化合物4溶解于2体积乙醇中，然后向其中滴加20摩尔溴化苄，搅拌至反应完全有固体析出，冷却过滤得到化合物5；
然后上述得到的固体化合物5再溶解于二氯甲烷中，所得溶液缓慢滴加到30-40度之间的含80摩尔硼氢化钠的乙醇水溶液(乙醇与水的体积比1：3)中，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品，收率75％，产品HPLC纯度在86％。然后将该粗品溶解于二氯甲烷中，向其中加入含有3mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在55％，产品纯度在93％。
实施例六：X为溴原子，X1为溴原子。
取化合物3-溴-4-甲基吡啶30摩尔溶解于含有1.5倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入氯化亚铜0.2mol，然后加热至140-150度反应，原料消失后，停止加热，冷却至室温，用二氯甲烷萃取反应液，然后浓缩有机相得到产品4，反应收率在65％。
将得到的化合物4溶解于5倍体积的二氯甲烷中，然后向其中滴加21摩尔的溴化苄，搅拌至反应完全，得到化合物5的悬浊液。将悬浊液缓慢滴加到60-70度之间的含2倍摩尔量硼氢化钠的10倍体积的乙醇溶液中，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品，收率在50％，产品HPLC纯度在60％。然后将该粗品溶解于10倍体积的甲苯中，向其中加入含有超过3mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在45％之间，产品纯度在91％。
得到的双盐酸盐溶于水中，加入0.7倍摩尔量的碳酸钠中和后，用二氯甲烷萃取，然后浓缩有机相得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。