一种双氟代螺环化合物的合成方法及其中间体与流程

文档序号:20598747发布日期:2020-05-01 21:26阅读:来源:国知局

技术特征:

1.如下述结构所示的式ⅳ化合物:

其中,x选自c、n、o或s,且当x为n时,其被氨基保护基所取代,所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基;

r1选自氰基或-ch2oh。

2.一种式ⅳ化合物的制备方法,其特征在于由如下路线制得:

其中,x选自c、n、o或s,且当x为n时,其被氨基保护基所取代,所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基;

r1选自氰基或-ch2oh;

r2选自氰基或-coor4;

r3选自甲基或乙基;

r4选自甲基、乙基或异丙基;

含氟试剂选自二氟溴乙酸乙酯、二氟溴乙酸甲酯或二氟碘乙酸乙酯。

3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述式ⅱ化合物:含氟试剂:锌或铜的摩尔比为1:1~3:1~3,优选为1:2:2。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:式ⅱ至式ⅲ化合物的反应中加入四甲基乙二胺和醋酸。

5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。

6.一种如下结构所示式ⅰ化合物的制备方法,其由权利要求2、3或5中任一项制备得到的式ⅳ化合物作为起始原料制得,

其中,x选自c、n、o或s,且当x为n时,其被氨基保护基所取代,所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基;

y选自o、s、取代或非取代的n,且当y为取代的n时,取代基选自苄基、二苯甲基或对甲苯磺酰基;

当y为非取代的n时,式ⅰ化合物由如下路线制得:

当y为取代的n时,式ⅰ化合物由如下路线制得:

当y为s时,式ⅰ化合物由如下路线制得:

当y为o时,式ⅰ化合物由如下路线制得:

r5选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基;

磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯;

催化剂选自雷尼镍、pd/c、pd(oh)2/c、红铝或四氢锂铝;

含氮试剂选自苄胺、二苯甲胺或对甲苯磺酰胺;

关环试剂选自三苯基膦、对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯;

当关环试剂为三苯基膦时,碱性试剂4选自偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯,当关环试剂选自对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯时,碱性试剂4选自叔丁醇钾或正丁基锂。

7.根据权利要求6所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于:碱性试剂1选自三乙胺、氢氧化钠、吡啶、dbu、dmap或dipea;碱性试剂2选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、dbu或dipea;碱性试剂3选自碳酸钾、碳酸铯、dipea、dbu或吡啶。

8.根据权利要求6所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于:

当y为非取代的n时,式ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:1~2:1~3,式ⅴ化合物与碱性试剂2的摩尔比为1:1~3;

当y为取代的n时,式ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:2~4:2~5,式ⅴ化合物:含氮试剂:碱性试剂3的摩尔比为1:1~2:2~5;

当y为s时,式ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:2~4:2~5;

当y为o时,式ⅳ化合物:关环试剂:碱性试剂4的摩尔比为1:1~2:1~5。

9.根据权利要求6-8任一项所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于:

x为n,其被氨基保护基所取代,所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基;

y为非取代的n,式ⅰ化合物由如下路线制得:

磺酰化试剂为甲磺酰氯,碱性试剂1为三乙胺,式ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:1~2:1~3;

r5为甲磺酰基,催化剂为雷尼镍,碱性试剂2为三乙胺,式ⅴ化合物与碱性试剂2的摩尔比为1:1~3。


技术总结
本发明提供了一种双氟代螺环化合物的合成方法及其中间体,由式Ⅱ化合物经氟化、还原、及后续的成环步骤制得,与现有的以羰基为前体直接氟化的技术相比,本发明避免了环内烯烃副产物的生成,制备及分离纯化的操作简单,工艺稳定;另外本发明的起始物料易得,节约了生产的成本。

技术研发人员:张雷亮;李磊
受保护的技术使用者:南京富润凯德生物医药有限公司
技术研发日:2018.10.24
技术公布日:2020.05.01
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