本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种双氟代螺环的合成方法。
背景技术：
螺环化合物作为一种比较新颖的药物中间体，已经被广泛应用于药物研发领域，例如在wo2011114271a1中，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷可作为一系列具有生长激素释放肽拮抗剂活性化合物的母环结构组成部分：
氟原子因其强电负性，经常被应用于化合物的结构优化，借以改善化合物的理化性质。因此，氟代的螺环化合物具有较大的作为药物研发结构优化中间体的潜力。
一般来说，制备双氟代物的前体是羰基，经过氟化试剂的氟代，得到目标产品。但是在含六元环的螺环化合物中，一方面氟化试剂的氟代往往会产生大量的消除为环内烯烃的副产物，且烯烃和氟代物的性质很接近，造成产物的分离纯化困难；另一个方面，作为前体的羰基取代的螺环化合物本身也非常不易得，这很大程度制约了氟代螺环产品的开发和应用。
技术实现要素：
针对现有的氟代螺环化合物制备中存在的原料不易得和副产物多的问题，本发明提供了一种双氟代螺环的合成方法及其中间体。
一方面，本发明提供如下述结构所示的式ⅳ化合物：
其中，x选自c、n、o或s，且当x为n时，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；
r1选自氰基或-ch2oh。
另一方面，本发明提供一种式ⅳ化合物的制备方法，其由如下路线制得：
其中，x选自c、n、o或s，且当x为n时，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；
r1选自氰基或-ch2oh；
r2选自氰基或-coor4；
r3选自甲基或乙基；
r4选自甲基、乙基或异丙基；
含氟试剂选自二氟溴乙酸乙酯、二氟溴乙酸甲酯或二氟碘乙酸乙酯；
优选的，式ⅱ化合物：含氟试剂：锌或铜的摩尔比为1:1～3:1～3，更优选为1:2:2；
优选的，式ⅱ至式ⅲ化合物的反应中加入四甲基乙二胺和醋酸；
优选的，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。
另一方面，本发明提供一种如下结构所示式ⅰ化合物的制备方法，其由前述方法制备得到的式ⅴ化合物作为起始原料制得，
其中，x选自c、n、o或s，且当x为n时，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；
y选自o、s、取代或非取代的n，且当y为取代的n时，取代基选自苄基、二苯甲基或对甲苯磺酰基；
当y为非取代的n时，式ⅰ化合物由如下路线制得：
当y为取代的n时，式ⅰ化合物由如下路线制得：
当y为s时，式ⅰ化合物由如下路线制得：
当y为o时，式ⅰ化合物由如下路线制得：
r5选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯；
催化剂选自雷尼镍、pd/c、pd(oh)2/c、红铝或四氢锂铝；
含氮试剂选自苄胺、二苯甲胺或对甲苯磺酰胺；
关环试剂选自三苯基膦、对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯；
当关环试剂为三苯基膦时，碱性试剂4选自偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯，当关环试剂选自对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯时，碱性试剂4选自叔丁醇钾或正丁基锂；
优选的，碱性试剂1选自三乙胺、氢氧化钠、吡啶、dbu、dmap或dipea；碱性试剂2选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、dbu或dipea；碱性试剂3选自碳酸钾、碳酸铯、dipea、dbu或吡啶；
优选的，当y为非取代的n时，式ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:1～2:1～3，式ⅴ化合物与碱性试剂2的摩尔比为1:1～3；
当y为取代的n时，式ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:2～4:2～5，式ⅴ化合物:含氮试剂:碱性试剂3的摩尔比为1:1～2:2～5；
当y为s时，式ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:2～4:2～5；
当y为o时，式ⅳ化合物:关环试剂:碱性试剂4的摩尔比为1:1～2:1～5；
优选的，x为n，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；y为非取代的n，式ⅰ化合物由如下路线制得：
磺酰化试剂为甲磺酰氯，碱性试剂1为三乙胺，式ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:1～2:1～3；
r5为甲磺酰基，催化剂为雷尼镍，碱性试剂2为三乙胺，式ⅴ化合物与碱性试剂2的摩尔比为1:1～3。
若无特殊说明，本发明所使用的试剂及起始物料均以市售的方式获得。
本发明的优点在于，与现有的以羰基为前体直接氟化的技术相比，本发明避免了环内烯烃副产物的生成，制备及分离纯化的操作简单，工艺稳定；另外本发明的起始物料易得，节约了生产的成本。
下面简写词的使用贯穿本发明:
khmds：双(三甲基硅烷基)氨基钾；
nahmds：双(三甲基硅基)氨基钠；
lihmds：双三甲基硅基胺基锂；
nacl：氯化钠；
dmso：二甲基亚砜；
dbu：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
dmap：4-二甲氨基吡啶；
dipea：n,n-二异丙基乙胺。
具体实施方式
实施例1
式ⅲ化合物的制备
其中x为苄氧羰基取代的n，r2为氰基，r3为乙基。
将二氟溴乙酸乙酯(150.00g，0.73mol，1.8eq.)溶于的四氢呋喃(1l)中，加入式ⅱ化合物(93.00g，0.41mol，1.0eq.)、铜(54.00g，0.86mol，2.1eq.)、四甲基乙二胺(24.00g，0.204mol，0.5eq.)、醋酸(22.00g，0.366mol，0.9eq.),65℃下回流24h，加入500ml的饱和氯化铵水溶液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，浓缩即得式ⅲ化合物118.00g,收率为82％。
式ⅳ化合物的制备
其中x为苄氧羰基取代的n，r1为氰基，r2为氰基，r3为乙基。
将式ⅲ化合物(118.0g，0.335mol，1.0eq.)溶于乙醇(450ml)中，控温低于5℃条件下，分批加入硼氢化钠(12.70g，0.335mol，1.0eq.)，加毕室温搅拌1h，加入水(100ml)，浓缩，加入饱和氯化铵水溶液(150ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，有机相浓缩即得式ⅳ化合物93.5g，收率为90.0％。lcms：caldms：310.3ms：[m+h]+＝311.3。
实施例2
式ⅲ化合物的制备
其中x为c，r2为-cooch3，r3为甲基。
将二氟溴乙酸甲酯(75.6g，0.40mol，1.0eq.)溶于的四氢呋喃(500ml)中，加入式ⅱ化合物(50.00g，0.40mol，1.0eq.)和锌粉(26.2g，0.40mol，1.0eq.),65℃下回流15h，加入250ml的饱和氯化铵水溶液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩即得式ⅲ化合物70.9g,收率为75％。
式ⅳ化合物的制备
其中x为c，r1为-ch2oh，r2为-cooch3，r3为甲基。
将式ⅲ化合物(70.0g，0.30mol，1.0eq.)溶于乙醇(450ml)中，控温低于5℃条件下，分批加入硼氢化钾(16.2g，0.30mol，1.0eq.)，加毕室温搅拌2h，加入饱和氯化铵水溶液(150ml)，浓缩蒸干乙醇，二氯甲烷(100ml*3)萃取，有机相浓缩即得式ⅳ化合物54.3g，收率为87.0％。lcms：caldms：180.2ms：[m+h]+＝181.2。
实施例3
式ⅲ化合物的制备
其中x为o，r2为氰基，r3为乙基。
将二氟溴乙酸乙酯(322.8g，1.59mol，3.0eq.)溶于的四氢呋喃(3l)中，加入式ⅱ化合物(50.00g，0.53mol，1.0eq.)、铜(101.8g，1.59mol，3.0eq.),65℃下回流24h，加入800ml的饱和氯化铵水溶液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩即得式ⅲ化合物94.1g,收率为81％。
式ⅳ化合物的制备
其中x为o，r1为氰基，r2为氰基，r3为乙基。
将式ⅲ化合物(94.0g，0.43mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(500ml)中，控温0℃条件下，分批加入硼氢化锂(14.2g，0.65mol，1.5eq.)，加毕室温搅拌3h，加入饱和氯化铵水溶液(500ml)，浓缩蒸干四氢呋喃，加入二氯甲烷(300ml)萃取，有机相浓缩即得式ⅴ化合物67.03g，收率为88.0％。lcms：caldms：177.1ms：[m+h]+＝178.1。
实施例4
式ⅲ化合物的制备
其中x为s，r2为-cooc2h5，r3为乙基。
将二氟溴乙酸乙酯(205g，1.01mol，2.0eq.)溶于的四氢呋喃(2l)中，加入式ⅱ化合物(80.00g，0.51mol，1.0eq.)、铜(64g，1.01mol，2.0eq.),65℃下回流18h，加入600ml的饱和氯化铵水溶液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩即得式ⅲ化合物118.1g，收率为82％。
式ⅳ化合物的制备
其中x为s，r1为-ch2oh，r2为-cooc2h5，r3为乙基。
将式ⅲ化合物(100.0g，0.35mol，1.0eq.)溶于乙醇(300ml)中，控温低于5℃条件下，分批加入硼氢化钠(19.8g，0.53mol，1.5eq.)，加毕室温搅拌3h，加入饱和氯化铵水溶液(400ml)，浓缩蒸干乙醇，加入二氯甲烷(200ml)萃取，有机相浓缩即得式ⅴ化合物62.4g，收率为90.0％。lcms：caldms：198.2ms：[m+h]+＝199.2。
实施例5-10
参考实施例1-4的方法制备式ⅳ化合物
表一∶实施例5-10的式ⅳ化合物结构及ms数据
实施例11
式ⅴ化合物的制备
其中x为苄氧羰基取代的n，r5为甲磺酰基，式ⅳ化合物由实施例1制得。
将式ⅳ化合物(80.0g，0.258mol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(250ml)中，加入三乙胺(39g，0.387mol，1.5eq.)，控温0℃下滴加甲磺酰氯(33g，0.284mol，1.1eq.),滴加完毕后保温1h，加入水(200ml)分液，有机相干燥浓缩得黄色固体93g，即式ⅴ化合物，收率为93％。式ⅰ化合物的制备
其中x为苄氧羰基取代的n，r5为甲磺酰基，y为n。
将式ⅴ化合物(74.0g，0.191mol，1.0eq.)和三乙胺(19.3g，0.191mol，1.0eq.)溶于甲醇(1l)加入高压釜中，加入雷尼镍(75.0g)，通入氢气，40℃反应30h，反应液过滤，滤液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，即得式ⅰ化合物23.2g，收率41％。lcms：caldms：296.3ms：[m+h]+＝297.3。
实施例12
式ⅴ化合物的制备
其中x为叔丁氧羰基取代的n，r5为对甲苯磺酰基，式ⅳ化合物由实施例8制得。
将式ⅳ化合物(100.0g，0.36mol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(500ml)中，加入氢氧化钠(14.4g，0.36mol，1.0eq.)，控温0℃下滴加对甲苯磺酰氯(205.8g，1.08mol，3.0eq.)的二氯甲烷溶液(300ml)，滴加完毕后保温1h，加入水(400ml)分液，水相用二氯甲烷(500ml)萃取，有机相合并干燥浓缩即得式ⅴ化合物193.2g，收率为91％。
式ⅰ化合物的制备
其中x为叔丁氧羰基取代的n，r5为对甲苯磺酰基，y为苄基取代的n。
将式ⅴ化合物(193.2g,0.33mol,1.0eq.)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(500ml)中，加入苄胺(38.6g,0.36mol,1.1eq.)，搅拌，再加入碳酸铯(215.0g,0.66mol,2.0eq.)，加热到110-120℃反应8h，降温，加入水和乙酸乙酯各500ml，分液，水层用乙酸乙酯(2×200ml)提取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(2×200ml)洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物i93.0g，收率80.0％。lcms：caldms：352.4ms：[m+h]+＝353.4。
实施例13
式ⅴ化合物的制备
其中x为c，r5为甲磺酰基，式ⅳ化合物由实施例2制得。
将式ⅳ化合物(80.0g，0.44mol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(400ml)中，加入dbu(267.5g，1.76mol，4.0eq.)，控温0℃下滴加甲磺酰氯(100.8g，0.88mol，2.0eq.)，滴加完毕后保温2h，加入水(300ml)分液，水相用二氯甲烷(2×200ml)萃取，有机相合并干燥浓缩即得式ⅴ化合物140.7g，收率为95.1％。
式ⅰ化合物的制备
其中x为c，r5为甲磺酰基，y为s。
将式ⅴ化合物(140.7g,0.42mol,1.0eq.)溶解于乙醇(500ml)中，加入无水硫化钠(149.1g,1.05mol,2.5eq.)，搅拌，加热到75-80℃反应5h，降温，浓缩除去乙醇，残留物加入水和乙酸乙酯各300ml，分液，水层用乙酸乙酯(2×200ml)提取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(2×200ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物i，62.7g，收率83.7％。lcms：caldms：178.2ms：[m+h]+＝179.2。
实施例14
式ⅰ化合物的制备
其中x为o，y为o，式ⅳ化合物由实施例9制得。
将式ⅳ化合物(80.0g，0.44mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(400ml)中，控温低于0℃滴加2.5m的正丁基锂己烷溶液(528ml，1.32mol，3.0eq.)，滴毕，0℃反应1h，控温低于0℃滴加对甲苯磺酰氯(167.8g，0.88mol，2.0eq.)的四氢呋喃溶液(600ml)，滴毕，自然升至室温，再加热至60℃反应1h后，体系降温至40℃，往反应液中加入水(400ml)，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取，合并有机相，有机相经干燥，旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，即得式ⅰ化合物，共计40.0g，收率∶54％。lcms：caldms：164.1ms：[m+h]+＝165.1。
实施例15
式ⅰ化合物的制备
其中x为s，y为o，式ⅴ化合物由实施例4制得。
将式ⅳ化合物(40.0g，0.2mol，1.0eq.)溶于甲苯(300ml)中，加入三苯基膦(104.9g，0.4mol，2.0eq.)，滴加偶氮二甲酸二乙酯(69.7g，0.4mol，2.0eq.)，滴毕，室温反应5h，参考实施例14中该步骤后处理的方式，得式ⅰ化合物22.0g，收率∶61％。lcms：caldms：180.2ms：[m+h]+＝181.2。