一种维A酸的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种维a酸的制备方法。
背景技术：
：急性早幼粒细胞白血病(apl)是一种特殊类型的急性髓系白血病(aml)，绝大多数患者具有特异性染色体易位t(15；17)(q22；q12)，形成pml-rarα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是apl发生的主要分子机制。apl易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，apl占同期aml的10％～15％，发病率约0.23/10万。apl临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。全反式维甲酸(atra，维a酸)常与砷剂联合使用，适用于apl治疗的全程(诱导期、巩固期和维持期)。近三十年来，由于atra及砷剂的规范化临床应用，apl已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。atra是维生素a的代谢中间体，主要影响骨的生长与上皮代谢。通过调节表皮细胞的有丝分裂和表皮细胞的更新，促进正常角化，影响上皮代谢，对上皮角细胞的生长和角质层的脱落有明显的促进作用，可促使已有的粉刺去除，同时又抑制新的粉刺；可阻止角质栓的堵塞，对角蛋白的合成有抑制作用。所以，atra除治疗apl外，临床中常用于治疗痤疮、扁平苔藓、白斑、毛发红糠疹和面部糠疹等皮肤病，可作为银屑病、鱼鳞病的辅助治疗，也可用于治疗多发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病。在众多的维a酸合成方法中，basf公司以β-紫罗兰酮为起始原料通过wittig反应与c5酸酯缩合制备维a酸的方法是一直是一条很有吸引力的工业路线。1922年，balber报道了一条新的c15wittig-horner试剂的合成方法，有一定的工业应用前景。但此方法仍存在使用了较为昂贵和剧毒的试剂的缺陷，并且制备步骤繁琐。1973年us3746730公开了维a酸的工业生产方法，该方法是以维a醋酸酯为原料，经水解，再经氧化银氧化从而得到全反式维a酸(反应流程见图1)，此法虽然路线短，但所用氧化剂氧化银价格高，而且银极易带入产品中。1993年ep0563825对上述us3746730公开的合成方法进行了改进，仍然以维生素a醋酸酯为起始原料，在碱的作用下水解得到维生素a，经氧化得到维a醛，再经次氯酸钠氧化得到全反式维a酸。该方法中的氧化步骤虽然没有使用氧化银，但反应步骤增加，而且由于中间体维a醇不稳定，三步总收率也只有40％-45％。(反应流程见图2)因此，研发一种步骤简单、原料廉价且反应收率高的合成全反式维a酸的方法具有重要的现实意义。技术实现要素：本发明的目的是提供一种维a酸的制备方法。本发明所提供的维a酸的制备方法，包括下述步骤：1)使维生素a醋酸酯在碱性条件下水解，得到维生素a；2)在氧气氛中，使维生素a在rucl2(pph3)3催化作用下于离子液体双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐中进行氧化反应，得到维a酸。上述方法步骤1)中，所述碱可为氢氧化钠。上述方法步骤2)中，所述rucl2(pph3)3的用量为所述维生素a摩尔质量的0.5％-2％，具体可为1％；所述氧气的压力为1-1.5atm，具体可为1atm；所述反应的反应温度为30-50℃，具体可为50℃；反应时间为2-4小时，具体可为3小时。上述方法步骤2)中所述反应在避光条件下进行。本发明中所使用的双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐可参照现有技术中公开的方法进行制备。本发明具有如下有益效果：本发明的反应条件温和，反应原料易得，中间体都无需纯化，且反应收率高达90％，纯度达到99％，具有很好的工业应用前景。附图说明图1为us3746730中记载的制备维a酸的反应流程图。图2为ep0563825中记载的制备维a酸的反应流程图。图3为本发明制备维a酸的反应流程图。图4为本发明中所使用的双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐的制备流程图。图5为实施例1制备的维a酸的xrpd图。。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。下述实施例中所使用的双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐按照下述方法制备得到：在250ml的四口烧瓶中加入9gn-甲基咪唑和100ml无水乙腈，搅拌均匀后加入14.5g1,2-二溴乙烷，升温至80℃回流搅拌24小时，反应结束后抽滤，将所得固体用乙酸乙酯洗涤、抽滤两次，真空干燥得白色固体22.98g，称取该白色固体7g和2.7gnabf4放入烧杯中加入100ml丙酮作溶剂，在室温下磁力搅拌48小时，真空抽滤后弃去固体，往滤液中加入50ml二氯甲烷，立即有沉淀析出，充分搅拌后真空抽滤得白色固体，洗涤、干燥得目的产物双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐4.8g。下述实施例中所使用的双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基六氟磷酸盐按照下述方法制备得到：在250ml的四口烧瓶中加入9gn-甲基咪唑和100ml无水乙腈，搅拌均匀后加入14.5g1,2-二溴乙烷，升温至80℃回流搅拌24小时，反应结束后抽滤，将所得固体用乙酸乙酯洗涤、抽滤两次，真空干燥得白色固体22.98g。取产物0.7g与1.3gkpf6放入烧杯中，再加入100ml水室温下磁力搅拌12小时，反应结束后抽滤，得白色粉末状固体，将该固体用水洗然后抽滤各两次，最后干燥得双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基六氟磷酸盐。实施例1、制备维a酸1)取300g(0.92mol)维生素a醋酸酯溶于1600ml无水乙醇中，加入480ml质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，在20-26℃水解反应30分钟。2)取双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐1l加入rucl2(pph3)3(其加入量为维a酸的1mol％)，搅拌使其溶解，然后在避光条件下加入2mol维a酸，在1atm的氧气氛中进行反应于50℃反应3小时。反应结束后加入正己烷进行萃取，收集萃取液并干燥，得到维a酸粗品。将上述得到的维a酸粗品悬浮于无水乙醇中，加热至80℃回流溶解，然后搅拌下缓慢冷却至10℃，静置，过滤，少量乙醇洗涤，真空干燥，得维a酸纯品。总收率为90.2％，纯度99％。对所制备的维a酸进行结构鉴定，所得化合物确为目标化合物。同时对所制备的维a酸进行xrpd测试。高分辨透射模式xrpd图在panalyticalx’pert-3x射线粉末衍射分析仪上采集，xrpd测试参数如表1所示。表1xrpd测试参数维a酸的xrpd图见图5，与其对应的xrpd衍射峰值见表2。由图5可知，维a酸具有尖锐的衍射峰，即所制备的维a酸为晶体。表2维a酸的xrpd衍射峰数据对比例1、不同的离子液体对维a酸产率的影响选用了4种不同离子液体，分别为双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐、双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基六氟磷酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟醋酸盐。考察了其对维a酸产率的影响。实验结果如表3所示。表3、离子液体种类对产率的影响序号离子液体产率1双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐90.2％2双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基六氟磷酸盐78.9％31-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐70.5％41-丁基-3-甲基咪唑三氟醋酸盐52.7％对比例2、不同的金属配合物对维a酸产率的影响选用了4种不同金属配合物，分别为rucl2(pph3)3、cocl(pph3)3、rhcl(pph3)3。考察了其对产率的影响。实验结果如表4所示。表4、不同金属配合物种类对维a酸产率的影响序号金属配合物产率1rucl2(pph3)390.5％2cocl(pph3)381.5％3rhcl(pph3)376.8％对比例3、不同的配体对维a酸产率的影响选用了4种不同金属配合物，分别为rucl2(pph3)3、rucl3(co)12。考察了其对维a酸产率的影响。实验结果如表5所示。表5、不同配体种类对维a酸产率的影响序号金属配合物产率1rucl2(pph3)390.5％2rucl3(co)1279.4％3rucl358.8％对比例4、不同的金属配合物用量对维a酸产率的影响考察了不同用量的rucl2(pph3)3对维a酸产率的影响。实验结果如表6所示。表6、金属配合物用量对维a酸产率的影响当前第1页12