一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法与流程

本发明属于一种噻吩并吡啶类化合物，更具体地说，它涉及一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法。

背景技术：

噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮是噻吩并吡啶类化学物的一种，其cas号为28981-13-7；它的英文名称为6h-thieno[2,3-c]pyridin-7-one，其化学结构式为：

其英文的别名是：4,5-dihydro-1-oxo-thieno<2,3-c>pyridine；7-oxo-6,7-dihydrothieno<2,3-c>pyridine。

常见的合成噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的路线是：

1、通过氯甲酸乙酯和3-(3-噻吩基)丙烯酸合成噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮，参见文献为：rhone-poulencrorerpharmaceuticalsinc.patent:us6034093a1,2000；us6034093a，其化学反应式如下：

上述方法在合成过程中用到剧毒化合物氯甲酸乙酯和极易爆炸且有剧毒的试剂叠氮化钠，而且生成叠氮类中间体，同样有爆炸风险。

2、通过3-(3-噻吩基)丙烯酸在氯化试剂的做用下，生成3-(3-噻吩基)丙烯酰氯，3-(3-噻吩基)丙烯酰氯再与叠氮化钠反应，生成叠氮中间体，然后再加热叠氮中间体，使其重排关环生成目标化合物。

此法与方法一类似，只是用酰氯与叠氮化钠反应，也同样生成有爆炸风险的中间体叠氮化合物。

3、通过7-乙氧硫烯[2,3-c]吡啶-5-羧酸(英文名称为：7-ethoxythieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylicacid)为原材料脱羧、氧化后得到的，其参见文献为：farnier,m.etal.canadianjournalofchemistry,1976,vol.54,p.1066–1073，其化学反应式如下：

此方法用到易爆炸试剂叠氮乙酸乙酯，同样生成有爆炸风险的叠氮类中间体。

4、通过噻吩-2-甲酸衍生物与醋酸乙烯酯在催化剂作用下反应得到目标化合物，其参见文献为：organicletters,2014,vol.16,#18,p.4718-4721，其化学反应式如下：

此法用到昂贵的催化剂，而且收率较低，不适合工业化的成本控制。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法，不仅原材料价格相对低廉，操作步骤简单，提高了其制备过程中的安全性能。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法，包括如下操作步骤：

将3-甲基噻吩-2-甲酰胺加入到四氢呋喃中，再加入dmf-dma，加热回流2-3小时后反应完全，减压蒸除四氢呋喃和dmf-dma后得到油状物；

将油状物加入到四氢呋喃中，然后分批加入碱，升温回流1.5-3小时直至反应完全，蒸去四氢呋喃，然后加400-500ml的水搅拌1-2小时，过滤、干燥后得到噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮。

通过采用上述技术方案，其中3-甲基噻吩-2-甲酰胺的化学结构式为：四氢呋喃的化学结构式为dmf-dma(其中文全称为n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)的化学结构式为：上述反应中涉及的化学反应方程式如下所示：其具体的操作步骤是：首先将3-甲基噻吩-2-甲酰胺与dmf-dma在四氢呋喃溶液中发生缩合反应，得到油状物(中间体)，接着在四氢呋喃溶剂内，并在叔丁醇钾作用下发生闭环反应，随后水解后得到噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(白色固体)。

本发明进一步设置为：所述3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备，包括如下操作步骤：

将3-甲基噻吩-2-甲酸加入到二氯甲烷中，加入二氯亚砜，然后加入催化剂催化，加热回流3-8h，减压蒸去二氯甲烷和氯化亚砜，将剩余的中间产物加入到氨水中搅拌1-2h，过滤、烘干后得到白色固体的3-甲基噻吩-2-甲酰胺。

通过采用上述技术方案，3-甲基噻吩-2-甲酸在ch2cl2、socl2以及催化剂的共同作用下，能够氯酰化为3-甲基噻吩-2-甲酰氯，随后将其加入到氨水中，此时氯元素被氨基取代，并形成稳定的白色固体3-甲基噻吩-2-甲酰胺。

本发明进一步设置为：加入dmf-dma后，在80-100℃的温度下水浴加热回流2-3小时，并控制四氢呋喃的温度在60-80℃。

通过采用上述技术方案，在80-100℃的油浴温度下，此时反应溶液的温度(即内温)控制在60-80℃左右，由此在上述温度下能够促进dmf-dma中的-c-n-(ch3)2与3-甲基噻吩-2-甲酰胺中的甲酰胺基团之间加成反应的进行，提高了反应的效率。

本发明进一步设置为：所述碱为叔丁醇钾或氢化钠。

通过采用上述技术方案，叔丁醇钾是一种有机合成中常用的强度适中的碱。其碱性强于碱金属的氢氧化物和碱金属的一级、二级醇盐；弱于氨基碱金属和它们的烷基衍生物，它的化学结构式为：氢化钠nah是一种无机盐，主要能够被用作强碱进行使用。

本发明进一步设置为：所述油状物的结构式为：

通过采用上述技术方案，上述油状物的化学名称为：(e)-n-((二甲基胺)亚甲基)-3-甲基噻吩-2-羧酰胺，而其英文名称为：(e)-n-((dimethylamino)methylene)-3-methylthiophene-2-carboxamide。它是一种油状物，不溶于水，并含有c＝o，n＝c等易离去基团，容易发生加成和成环反应，因此需要通过进一步控制反应的温度和调节，以提高成环反应的效率。

本发明进一步设置为：在1-1.5小时内，分20次添加叔丁醇钾，随后在80-100℃的温度下水浴加热回流2-3小时，并控制四氢呋喃的温度在60-80℃。

通过采用上述技术方案，以四氢呋喃为反应溶液，同时在叔丁醇钾的作用下，能够提高油状物中噻吩3位甲基上的亲核性能，使其能够进攻氨基末端的甲基，经过闭环反应后得到稳定地白色固体。

本发明进一步设置为：所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述3-甲基噻吩-2-甲酸与n,n-二甲基甲酰胺之间的重量比为1:(0.02-0.1)。

通过采用上述技术方案，优选上述比例进行试验，不仅能够减少对原材料的浪费，而且还能适当提高其产率。

本发明进一步设置为：完成对n,n-二甲基甲酰胺添加后，在50-80℃的温度下，水浴加热回流5-8小时，并控制二氯甲烷的温度在30-50℃。

通过采用上述技术方案，通过限定温度和油浴加热的时间，能够促进中间产物(即酰氯)的形成，从而有效推动了反应的正向进行，有效提高了3-甲基噻吩-2-甲酰胺的产率，进而有效促进了噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的产率的提高。

本发明进一步设置为：所述过滤在真空条件下进行，真空度为0.08-0.1mpa，烘干时温度控制在40-80℃，干燥时间为4-6小时。

本发明进一步设置为：所述3-甲基噻吩-2-甲酰胺与dmf-dma的重量比为1:(1.8-2.5)，并且每1g的3-甲基噻吩-2-甲酰胺中加入的四氢呋喃为4-4.5ml；

然后所述油状物与碱之间的摩尔比为1:(2-3)，同时每1g的油状物中加入的四氢呋喃为8-12ml。

通过采用上述技术方案，优选上述比例进行试验，不仅能够减少对原材料的浪费，而且还能适当提高其产率。

本发明进一步设置为：所述二氯甲烷与氨水之间的体积比为(1.5-2):1，所述3-甲基噻吩-2-甲酸与二氯亚砜之间的重量比为1:(1.5-2)。

通过采用上述技术方案，优选上述比例进行试验，不仅能够减少对原材料的浪费，而且还能适当提高其产率。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

1、本发明不仅原材料价格相对低廉，操作步骤简单，提高了其制备过程中的安全性能；

2、优化的，各成分或原材料的投入比例，不仅能够减少浪费，而且还能提高最后得到的噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的产率。

附图说明

图1为本发明中3-甲基噻吩-2-甲酰胺固体的核磁氢谱图；

图2为本发明中油状物，即(e)-n-((二甲基胺)亚甲基)-3-甲基噻吩-2-羧酰胺的核磁氢谱图；

图3为本发明中噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的核磁氢谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法，包括如下操作步骤：

s1、将50g的3-甲基噻吩-2-甲酸加入到400ml的二氯甲烷中，滴加100g的二氯亚砜，然后加入2.2g的n,n-二甲基甲酰胺作为催化剂，水浴温度控制在50℃下加热回流5小时，接着在40℃，0.1mpa的压力下减压蒸掉二氯甲烷和氯化亚砜后得到酰氯化合物；然后将上述酰氯化合物慢慢加入到200ml的氨水中，搅拌1小时，在40℃，0.1mpa的真空度下进行过滤，随后加热至40℃，并在40℃的温度下持续烘干6小时，得到46.5g白色的3-甲基噻吩-2-甲酰胺固体，其试验检测结果如图1所示，根据核磁氢谱图的数据和反应方程式的原理共同分析后得到上述固体为3-甲基噻吩-2-甲酰胺，其结构式为

其反应步骤为：

s2、将46.5g的3-甲基噻吩-2-甲酰胺固体全部加入到200ml的四氢呋喃中，然后再加入94g的dmf-dma(即n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛)，在80℃的温度下加热回流2小时后反应完全，随后在80℃，0.08mpa的压力下减压蒸掉四氢呋喃和dmf-dma后得到79g油状物，其试验检测结果如图2所示，根据核磁氢谱图的数据和反应方程式的原理共同分析后的油状物的结构式为

其反应步骤为：

s3、将79g的油状物加入到790ml的四氢呋喃中，然后分20次加入108.2g的叔丁醇钾，在80℃下升温回流2小时使反应完全。随后在60℃，0.1mpa的压力下减压蒸掉四氢呋喃，然后加入500ml的纯水，混合搅拌1小时，在60℃，0.1mpa的真空度下进行过滤，随后加热至40℃并在40℃的温度下持续烘干8小时，干燥后得到53g白色的固体，其试验检测结果如图3所示，根据核磁氢谱图的数据和反应方程式的原理共同分析后得到上述固体为产物噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮，其结构为其最终的产率为99.7％。

其反应步骤为：

其总的化学反应式如下：

实施例2：一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在s1中，在加入50g的3-甲基噻吩-2-甲酸的基础上，上述催化剂n,n-二甲基甲酰胺的用量为1.8g，水浴温度控制在80℃下加热回流5小时后在80℃，0.08mpa的压力下，减压蒸掉二氯甲烷和氯化亚砜后得到酰氯化合物；剩下的步骤均按照实施例1的操作步骤进行，其最终的产率为98％。

实施例3：一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在s2中，在加入46.5g的3-甲基噻吩-2-甲酰胺固体的基础上，加入83.7g的dmf-dma，同时加入的四氢呋喃为186ml，在100℃的温度下加热回流2小时后反应完全，随后在70℃，0.08mpa的压力下减压蒸掉四氢呋喃和dmf-dma后得到77g油状物，剩下的步骤均按照实施例1的操作步骤进行，其最终的产率为97.2％。

实施例4：一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在s2中，在加入46.5g的3-甲基噻吩-2-甲酰胺固体的基础上，加入116.3g的dmf-dma，同时加入的四氢呋喃为209ml，在90℃的温度下加热回流2小时后反应完全，随后在600℃，0.08mpa的压力下减压蒸掉四氢呋喃和dmf-dma后得到79.5g油状物，剩下的步骤均按照实施例1的操作步骤进行，其最终的产率为98.5％。

实施例5：一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在s3中，在加入79g油状物的基础上，叔丁醇钾的加入量为79g的叔丁醇钾，同时加入的四氢呋喃为632ml，在100℃下升温回流2小时使反应完全。随后在80℃，0.08mpa的压力下减压蒸掉四氢呋喃，然后加入500ml的纯水，混合搅拌1小时，在60℃，0.08mpa的真空度下进行过滤，随后加热至60℃并在60℃的温度下持续烘干6小时；其剩余步骤均按照实施例1的步骤进行制备其最终的产率为96.9％。

实施例6：一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在s3中，在加入79g油状物的基础上，叔丁醇钾的加入量为118.5g的叔丁醇钾，同时加入的四氢呋喃为948ml，其剩余步骤均按照实施例1的步骤进行制备其最终的产率为97.6％。

实施例7：一种噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在s3中，将79g的油状物加入到790ml的四氢呋喃中，然后分20次加入108.2g的氢化钠，在100℃下升温回流2小时使反应完全。其剩余步骤均按照实施例1的步骤进行制备，得到的噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮的产率为99.2％。

具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。