本申请涉及一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法，属于杂环化合物技术领域。
背景技术：
盐酸莫西沙星由拜耳公司1999年12月在美国fda上市，2002年盐酸莫西沙星片经sfda批准进口并在中国上市，目前在包括美国、德国及其他欧盟国家在内的90多个国家和地区上市，商品名：
目前，我国医院所用的处方药物市场中，抗感染类药品是用量最大的品类，在日益扩容的医药市场中具有举足轻重的作用。据中国医药工业信息中心发布的《中国医院市场用药格局》报告书显示，2006年～2010年5年间，国内22个城市样本医院中抗感染类药物占据了全部用药市场的24.19％。2010年国内22城市样本医院抗感染类药品用药金额已达到200亿元，同比增长13.71％，占全部用药的23.25％，喹诺酮类药物用药金额已达到了17亿元人民币，同比增长了5.60％，若以此推算，全国喹诺酮类处方用药可达69亿元，5年间，平均增长率超过10％(蔡德山.喹诺酮类药物：新老产品齐发力.中国医药报.2011年7月7日第7版)。
莫西沙星属第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌素药物，既保留了良好的抗革兰阴性菌活性，又具有较强的抗革兰阳性菌及厌氧菌、支原体、衣原体等活性。在已完成的20余项临床试验中，莫西沙星体现了良好的耐受性和安全性，在临床上对治疗社区获得性肺炎，慢性支气管炎急性发作，泌尿生殖系感染，急性鼻窦炎等感染性疾病中，疗效显著，是一个非常有临床应用前景的抗菌药物。自从上市以来，以其抗菌谱广，抗菌力强，体内分布广，体内药物浓度高，半衰期长，疗效好，副作用小，与其他抗菌药物无交叉耐药性，几乎无光敏反应等优点而得到临床广泛应用。近年来治疗领域不断扩展，发展速度非常迅猛。
现有经报道的盐酸莫西沙星合成方法主要有：
拜耳在其原始专利ep1998007237及ep0550903中披露合成路线为：
按此路线合成，其整体收率只有42％-46％(针对喹啉羧酸计算)，工艺中使用较为活泼的醇钾，反应条件苛刻并且步骤繁琐，发生的副反应会比较多，纯化难度大，从收率及质量的角度出发，其路线不具有足够的竞争力。
专利ep0550903中还披露直接使用加替羧酸与(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷缩哌制备盐酸莫西沙星，其工艺路线如下：
该条路线的反应选择性较低(生成较大组份的6-位取代异构体)，反应毕需通过柱层析来进行纯化，其成本太高并且效率偏低，故而该路线基本没有工业化放大的意义。
专利wo2008059521中提到以喹啉氰(或喹啉酰胺)为原料，与莫西沙星小环(或8-位保护的小环衍生物)进行缩哌反应，经过水解、成盐后得到盐酸莫西沙星，其涉及的主要反应路线如下：
以喹啉酰胺为原料，反应如下：
此路线分析来看，首先，喹啉酰胺或喹啉氰原料难得且价格要较喹啉羧酸和喹啉酯来得高，原料的供应链窄，其成本要高得多，不适合工业化；其次，用保护基的侧链进行取代的方式，还同样面临原料成本高、供应不足的问题，这不仅增加了处理步骤及可能的杂质引入，还存在工业化难度较大的问题。
专利us5157117(同族专利cn1031795)中披露，可以先通过硼酸与有机酸(如乙酸、丙酸、三氟乙酸等)或酸酐(如乙酐、丙酐或三氟乙酸酐等)，在氯化锌的催化下进行缩合制备三酸基硼酸酯，然后再与喹啉酯(或喹啉羧酸)进行反应得到喹啉酯螯合物，再由硼配体螯合物与(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷缩哌后水解、成盐制备盐酸莫西沙星，其通式如下：
另专利cn201010157258中提及，使用苯基硼酸螯合，反应如下：
如以上螯合工序所述，步骤中用到不同的螯合试剂，某些螯合试剂成本较高，不仅增加反应步骤，还会产生更多副产物，整体的收率会降低。
专利ep1992626a提出直接缩哌外加先用其他有机酸成盐来精制，达到去除杂质(尤其是光学异构体)的目的，路线如下：
其披露收率为89.7％*90.2％*85％＝68.8％(针对加替羧酸)，实际更低，并且直接缩哌中6-位取代异构体仍偏大，工艺竞争力不强。
技术实现要素：
有鉴于此，本申请首先提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，以克服现有制备方法所存在的产品纯度低、所用原料供应窄、价格高、收率低、合成步骤多、成本高等问题。
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备莫西沙星乙酯酒石酸盐：将加替环合酯、(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷、反应溶剂、有机碱、路易斯酸混合，在设定温度下反应完全，降温过滤，滤液升温后加入l-(+)-酒石酸，保温析晶，冷却后离心甩滤、洗涤，烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐。
其中，有机碱为dbu、dabco、四甲基胍、二异丙胺、三乙胺、二乙胺等中的一种或多种混合物，优选三乙胺或dbu；路易斯酸包括alcl3、fecl3、fecl2、zncl2、cucl2、bf3、albr3、znso4、feso4等中的一种或多种，优选alcl3和bf3；反应溶剂包括乙腈、thf、dmf、dmac、甲苯、二甲苯、甲醇、吡啶等中的一种或多种，其中优选使用广泛的乙腈、dmf；反应温度为30-120℃，优选50-80℃；加替环合酯：(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷：缚酸剂的摩尔比例为1：(0.8-1.5)：(0.8-1.5)，其中优选为1:(0.98-1.05)：(0.98-1.05)；催化剂的当量选择0.02-0.5，优选0.05-0.1；l-(+)-酒石酸的当量为0.3-3.0，优选0.5-1.0(所有当量均以加替环合酯计算)。
(2)制备盐酸莫西沙星：将步骤(1)所得莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢的溶液中(hcl浓度10-30％，vhcl/m莫西沙星乙酯＝3-10)，升温至30-80℃，保温反应完全(反应完全时，tlc显示无明显莫西沙星乙酯斑点，展开剂为甲醇：丙酮：氨水＝15:5:3)，析晶，降温至0-20℃后离心甩滤、打浆、烘制。
其中，氯化氢的溶液选择为hcl+水、hcl+ch3oh、hcl+乙酸乙酯、hcl+thf、hcl+ch3ch2oh、hcl+水+甲醇、hcl+水+乙醇等中的任一种，溶液配制可以选择盐酸+溶剂，也可选择将hcl气体通入某溶剂中，其中优选hcl+水或hcl+水+甲醇。
本申请实现一锅法反应，从原料到盐酸莫西沙星制备总共两步，工艺损失较小，选择路易斯酸提高7位氟的活性，增强选择性及转化率，以中间体成盐，可以较大地去除光学异构体及工艺杂质，可将r,r-异构体从3％降低到0.1％以下，其他如6位取代异构体、n-甲基莫西沙星基本可以去除，杂质含量＜0.05％，最后总收率80％以上，远高目前披露的工艺收率。
同时，本申请还提供了一种盐酸莫西沙星合成中的重要中间体，该盐酸莫西沙星中间体是由莫西沙星乙酯与l-(+)-酒石酸以比例成盐所得，其结构式为：
其中x：y的范围为2:1-1:3，优选2:1-1:1，最佳选择为2:1。
本发明中采用有机碱与路易斯酸同步催化的方法，其中路易斯酸可以与4位的羰基及羧基形成络合物(六元环配体)，大大提升了喹啉环7位氟的活性，反应转化率及选择性大大提高，有机碱作为缚酸剂，增强了7位氟的离去性，反应平衡正向移动，转化率大大提高。
本发明中，让莫西沙星乙酯与l-(+)酒石酸成盐，可以有效地去除莫西沙星相关的光学异构体，其他工艺杂质也能基本去除，中间体纯度较高，可以降低工艺生产中(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的质量等级，相应的原料价格和成本大幅降低。
本发明中，相关试剂常规易得并且较为廉价，稍贵点的l-(+)-酒石酸可以实现循环利用，将最后步骤的盐酸莫西沙星母液加入氯化钙即可沉淀出酒石酸钙，再分离、硫酸酸化、结晶即可得到l-(+)-酒石酸，实现重复利用，或者直接将酒石酸钙外卖l-(+)-酒石酸的制造厂家，变废为宝，其处理对环境友好，减少废物排放，相关试剂的原子经济性高。
具体实施方式
下面通过具体实施例方式阐述本发明，其中方法与条件为上述条件中的摘选，故而不应因此将本发明限制在所述的实施例范围内。
以下案例中，以加替环合酯、(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷作为原料，在有机碱和路易斯酸的催化下直接进行缩哌生成莫西沙星乙酯，然后在其反应体系中加入有机酸成盐，分离制备莫西沙星乙酯的有机酸盐，再在hcl溶液中进行水解、成盐、洗涤后制备盐酸莫西沙星，其合成路线如下：
实施例1：莫西沙星乙酯酒石酸盐的制备
2l的四口烧瓶中，投加替环合酯100g(0.309mol)，(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷40.5g(0.321mol)，乙腈1000ml，搅拌，投入三乙胺32.5g(0.321mol)，alcl32.05g(0.015mol)，升温至60℃，保温反应约3h，体系基本澄清，取样，tlc(展开剂为甲醇：丙酮：氨水＝15:5:3)检测跟踪基本无反应原料(加替环合酯)斑点，冷却至室温，过滤，滤液继续升温至50℃，加入l-(+)-酒石酸27.84g(0.185mol)，搅拌保温约2h，体系大量析出，降温至0-5℃，过滤，滤饼用乙腈浆洗后收集滤饼，50-80℃下真空干燥至恒重，收粉，得到莫西沙星乙酯酒石酸盐142g，摩尔收率91.0％(按莫西沙星乙酯与酒石酸成盐比为2:1计算)，有关物质纯度99.82％，光学异构体含量0.08％。
实施例2：莫西沙星乙酯酒石酸盐的制备
2l的四口烧瓶中，投加替环合酯100g(0.309mol)，(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷40.8g(0.323mol)，dmf1000ml，搅拌，投入dbu50.2g(0.323mol)，alcl32.05g，升温至55℃，保温反应约3h，体系基本澄清，取样，tlc(展开剂为甲醇：丙酮：氨水＝15:5:3)检测跟踪基本无反应原料(加替环合酯)斑点，加入l-(+)-酒石酸28.1g(0.187mol)，搅拌保温约2h，体系大量析出，降温至0-5℃，过滤，滤饼用冷却的dmf浆洗后收集滤饼，50-80℃下真空干燥至恒重，收粉，得到莫西沙星乙酯酒石酸盐140.7g，摩尔收率90.2％(按莫西沙星乙酯与酒石酸成盐比为2:1计算)，有关物质纯度99.85％，光学异构体含量0.06％。
实施例3：莫西沙星乙酯酒石酸盐的制备
2l的四口烧瓶中，投加替环合酯100g，(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷41.0g(0.325mol)，dmf1000ml，搅拌，投入三乙胺32.9g(0.325mol)，zncl24.2g(0.031mol)，升温至75℃，保温反应约3h，体系基本澄清，取样，tlc(展开剂为甲醇：丙酮：氨水＝15:5:3)检测跟踪基本无反应原料(加替环合酯)斑点，冷却至室温，过滤，滤液继续升温至60℃加入l-(+)-酒石酸50.4g(0.335mol)，搅拌保温约2h，体系大量析出，降温至0-5℃，过滤，滤饼用冷却的dmf浆洗后收集滤饼，50-80℃下真空干燥至恒重，收粉，得到莫西沙星乙酯酒石酸盐158.8g，摩尔收率88.6％(按莫西沙星乙酯与酒石酸成盐比为1:1计算)，有关物质纯度99.80％，光学异构体含量0.09％。
实施例4：盐酸莫西沙星的制备
1l的四口烧瓶，投莫西沙星乙酯酒石酸盐(2:1)100g(0.198mol)，加入30％的浓盐酸96g(0.789mol)，补加400ml的去离子水，升温至60℃，保温反应6h，取样加三乙胺中和，tlc(展开剂为甲醇：丙酮：氨水＝15:5:3)检测跟踪基本无莫西沙星乙酯斑点则反应结束，料液冷却至0-5℃，过滤，滤饼用冷却毕的去离子水洗涤，收集滤饼，50-80℃下真空干燥至恒重(水分＜4.5％)，收粉，得盐酸莫西沙星83.2g，收率92.1％，有关物质纯度99.92％，光学异构体含量0.02％。
实施例5：盐酸莫西沙星的制备
1l的四口烧瓶，投莫西沙星乙酯酒石酸盐(2:1)100g(0.198mol)，加入30％的浓盐酸108g(0.888mol)，甲醇750ml，升温至60℃，保温反应4h，取样加三乙胺中和，tlc(展开剂为甲醇：丙酮：氨水＝15:5:3)检测跟踪基本无莫西沙星乙酯斑点则反应结束，料液冷却至0-5℃，过滤，滤饼用去离子水打浆，0-5℃下过滤，收集滤饼，50-80℃下真空干燥至恒重(水分＜4.5％)，收粉，得盐酸莫西沙星81.8g，收率90.5％，有关物质纯度99.95％，光学异构体含量0.04％。
实施例6：盐酸莫西沙星的制备
1l的四口烧瓶，投莫西沙星乙酯酒石酸盐(1:1)100g(0.173mol)，加入15％的盐酸200g，甲醇500ml，升温至60℃，保温反应4h，取样加三乙胺中和，tlc(展开剂为甲醇：丙酮：氨水＝15:5:3)检测跟踪基本无莫西沙星乙酯斑点则反应结束，料液冷却至0-5℃，过滤，滤饼用去离子水打浆，0-5℃下过滤，收集滤饼，50-80℃下真空干燥至恒重(水分＜4.5％)，收粉，得盐酸莫西沙星72.1g，收率91.6％，有关物质纯度99.92％，光学异构体含量0.02％。
以上实施例所用的(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的原料，其对映异构体含量为2.97％。