本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种盐酸多佐胺关键中间体及其合成方法。
背景技术：
盐酸多佐胺(dorzolamidehydrochloride)，化学名为(4s，6s)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物盐酸盐，cas号130693-82-2，结构如下：
盐酸多佐胺，商品名trusopt，是一种碳酸酐酶抑制剂。它是一种抗青光眼外用眼药水，用于治疗和改善眼压，由默克公司研制，于1994年被fda批准上市。对于盐酸多佐胺的合成，相关文献、专利中已有很多报道，其合成路线较多。默克公司在j.org.chem.1993,58,1672-1679和专利us5688968中详细报道了盐酸多佐胺的全合成方法，其中化合物ⅰ是由化合物ⅲ经过ritter反应制得，但是制得的化合物ⅰ的手性纯度只有83％，含有17％的异构体，具体合成路线如下图所示：
另外，专利us20060142595a1中报道了另外一种盐酸多佐胺的合成方法，该方法没有手性选择性，得到的是消旋体，最后的产品需要经过手性拆分得到，因此反应的总收率特别低，具体合成路线如下图所示：
在众多合成路线中，有实际生产价值的路线大部分都需要用到化合物ⅰ，而目前已经报道的化合物i的生产方法都是通过化合物ⅲ经过ritter反应制得，但是此法存在严重缺陷，即反应的手性选择性较差，得到的产品手性纯度低，对后面的产品纯化制造了很大的困难，降低了生产效率，将严重增加生产成本。因此，改进化合物ⅰ的合成方法具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种收率高、产品手性纯度高、操作简便、适合大规模生产的盐酸多佐胺关键中间体即化合物ⅰ的合成方法。
一种盐酸多佐胺关键中间体的合成方法，所述盐酸多佐胺关键中间体的结构式为：
其合成方法，包括以下步骤：
(1)将化合物ⅱ、乙酰胺、缚酸剂、相转移催化剂依次加入有机溶剂中，在加热的条件下，搅拌进行反应，待反应结束得初产物；
所述化合物ⅱ为：
r为：甲基、4-甲苯基；
(2)过滤初产物，并浓缩滤液，然后重结晶，过滤，干燥得所述盐酸多佐胺关键中间体。
本发明反应的化学方程式为：
本发明所用原料化合物ⅱ的合成方法，可以参照专利cn101098874a，其它所用原料和试剂均市售可得。
进一步地，步骤(1)中，化合物ⅱ、乙酰胺、缚酸剂、相转移催化剂的重量比为：1:1-5:1-1.2:0.05-0.08。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为：乙腈、丙酮、叔丁醇、四氢呋喃、甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
进一步地，步骤(1)中，所述加热的温度为60-120℃，搅拌反应的时间为3-5h。
进一步地，步骤(1)中，所述缚酸剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
进一步地，步骤(1)中，所述相转移催化剂为季铵盐类或环状冠醚类。
相转移催化剂是可以帮助反应物从一相转移到能够发生反应的另一相当中，从而加快异相系统反应速率的一类催化剂。
进一步地，所述季铵盐类相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
进一步地，所述环状冠醚类相转移催化剂为18冠6、15冠5或环糊精。
本发明的有益效果为：本发明采用易得的化合物ⅱ为起始原料与乙酰胺、缚酸剂在相转移催化剂的作用下，发生亲核取代反应，通过调节化合物ⅱ与乙酰胺、缚酸剂的摩尔比及反应温度直接制得了高手性纯度的化合物ⅰ，收率80％以上，手性纯度可达到95％以上，操作简便，而且成本低廉，适合大规模生产。
具体实施方式
实施例1
一种盐酸多佐胺关键中间体的合成方法，所述盐酸多佐胺关键中间体的结构式为：
其合成方法为：制备化合物ⅱ；
将二氯甲烷500ml和原料(4r,6s)-6-甲基-7,7-二氧代-5,6-二氢-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇(cas：147128-77-6)50g加入到反应瓶中，在氮气保护下，冰盐浴降温至-10℃，然后加入甲烷磺酰氯37g，最后再向其滴加三乙胺35g，控温0℃以下反应，待反应结束后，加入250ml水淬灭反应，搅拌，过滤，滤饼烘干后得化合物ⅱ65g，收率96％。
反应化学方程式为：
将化合物ⅱ65g、乙酰胺65g、四丁基溴化铵3.5g和碳酸钾65g依次加入500ml有机溶剂乙腈中，加热至80℃反应3h得初产物，过滤初产物，浓缩滤液得到粗产品，然后用甲醇作溶剂进行重结晶，再过滤、干燥得所述盐酸多佐胺关键中间体化合物i45.8g，收率80％，纯度99％，手性纯度98％，1hnmr(dmso)：δ8.57(d，1h，j＝8.5),7.97(d，1h，j＝5.0),7.04(d，1h，j＝5.0)，5.20-5.15(m，1h)，3.82-3.76(m，1h)，2.46-2.38(m，1h)，2.27-2.22(m，1h)，1.84(s，3h)，1.35(d，3h，j＝6.8)。
实施例2
一种盐酸多佐胺关键中间体的合成方法，所述盐酸多佐胺关键中间体的结构式为：
其合成方法为：制备化合物ⅱ；
将二氯甲烷500ml和原料(4r,6s)-6-甲基-7,7-二氧代-5,6-二氢-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇(cas：147128-77-6)50g加入到反应瓶中，在氮气保护下，冰盐浴降温至-10℃，然后加入甲烷磺酰氯37g，最后再向其滴加三乙胺35g，控温0℃以下反应，待反应结束后，加入250ml水淬灭反应，搅拌，过滤，滤饼烘干后得化合物ⅱ65g，收率96％。
反应化学方程式为：
将化合物ⅱ65g、乙酰胺80g、十二烷基三甲基氯化铵4.5g和二异丙基乙胺72g依次加入500ml有机溶剂丙酮中，加热至60℃反应4h得初产物，过滤初产物，浓缩滤液得到粗产品，然后用甲醇作溶剂进行重结晶，再过滤、干燥得所述盐酸多佐胺关键中间体化合物i48g，收率84％，纯度99％，手性纯度98％，1hnmr(dmso)：δ8.57(d，1h，j＝8.5),7.97(d，1h，j＝5.0),7.04(d，1h，j＝5.0)，5.20-5.15(m，1h)，3.82-3.76(m，1h)，2.46-2.38(m，1h)，2.27-2.22(m，1h)，1.84(s，3h)，1.35(d，3h，j＝6.8)。
实施例3
一种盐酸多佐胺关键中间体的合成方法，所述盐酸多佐胺关键中间体的结构式为：
其合成方法为：制备化合物ⅱ；
将二氯甲烷500ml和原料(4r,6s)-6-甲基-7,7-二氧代-5,6-二氢-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇(cas：147128-77-6)50g加入到反应瓶中，在氮气保护下，冰盐浴降温至-10℃，然后加入甲烷磺酰氯37g，最后再向其滴加三乙胺35g，控温0℃以下反应，待反应结束后，加入250ml水淬灭反应，搅拌，过滤，滤饼烘干后得化合物ⅱ65g，收率96％。
反应化学方程式为：
将化合物ⅱ65g、乙酰胺100g、18冠65g和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯78g依次加入500ml有机溶剂四氢呋喃中，加热至60℃反应5h得初产物，过滤初产物，浓缩滤液得到粗产品，然后用甲醇作溶剂进行重结晶，再过滤、干燥得所述盐酸多佐胺关键中间体化合物i45.7g，收率80％，纯度99％，手性纯度98％，1hnmr(dmso)：δ8.57(d，1h，j＝8.5),7.97(d，1h，j＝5.0),7.04(d，1h，j＝5.0)，5.20-5.15(m，1h)，3.82-3.76(m，1h)，2.46-2.38(m，1h)，2.27-2.22(m，1h)，1.84(s，3h)，1.35(d，3h，j＝6.8)。
实施例4
一种盐酸多佐胺关键中间体的合成方法，所述盐酸多佐胺关键中间体的结构式为：
其合成方法为：制备化合物ⅱ；
将二氯甲烷500ml和原料(4r,6s)-6-甲基-7,7-二氧代-5,6-二氢-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇(cas：147128-77-6)50g加入到反应瓶中，氮气保护下，冰盐浴降温至-10℃，然后加入对甲苯磺酰氯52g，再向其滴加三乙胺35g，控温0℃以下反应，待反应结束后，加入250ml水淬灭反应，搅拌，分液，有机相浓缩，然后加入石油醚打浆析晶，过滤，滤饼烘干后得到化合物ⅱ77g，收率90％。
化学反应方程式为：
将化合物ⅱ77g、乙酰胺200g、四丁基溴化铵3.85g和碳酸钾77g依次加入有机溶剂乙腈中，加热至80℃反应3h得初产物，过滤初产物，浓缩滤液得到粗产品，然后用甲醇作溶剂进行重结晶，再过滤、干燥得所述盐酸多佐胺关键中间体化合物i53.8g，收率80％，纯度99％，手性纯度98％，1hnmr(dmso)：δ8.57(d，1h，j＝8.5),7.97(d，1h，j＝5.0),7.04(d，1h，j＝5.0)，5.20-5.15(m，1h)，3.82-3.76(m，1h)，2.46-2.38(m，1h)，2.27-2.22(m，1h)，1.84(s，3h)，1.35(d，3h，j＝6.8)。
实施例5
一种盐酸多佐胺关键中间体的合成方法，所述盐酸多佐胺关键中间体的结构式为：
其合成方法为：制备化合物ⅱ；
将二氯甲烷500ml和原料(4r,6s)-6-甲基-7,7-二氧代-5,6-二氢-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇(cas：147128-77-6)50g加入到反应瓶中，氮气保护下，冰盐浴降温至-10℃，然后加入对甲苯磺酰氯52g，再向其滴加三乙胺35g，控温0℃以下反应，待反应结束后，加入250ml水淬灭反应，搅拌，分液，有机相浓缩，然后加入石油醚打浆析晶，过滤，滤饼烘干后得到化合物ⅱ77g，收率90％。
化学反应方程式为：
将化合物ⅱ77g、乙酰胺325g、十二烷基三甲基氯化铵5g和4-二甲氨基吡啶85g依次加入有机溶剂甲酰胺中，加热至100℃反应4h得初产物，过滤初产物，浓缩滤液得到粗产品，然后用甲醇作溶剂进行重结晶，再过滤、干燥得所述盐酸多佐胺关键中间体化合物i58.5g，收率87％，纯度99％，手性纯度98％，1hnmr(dmso)：δ8.57(d，1h，j＝8.5),7.97(d，1h，j＝5.0),7.04(d，1h，j＝5.0)，5.20-5.15(m，1h)，3.82-3.76(m，1h)，2.46-2.38(m，1h)，2.27-2.22(m，1h)，1.84(s，3h)，1.35(d，3h，j＝6.8)。
实施例6
一种盐酸多佐胺关键中间体的合成方法，所述盐酸多佐胺关键中间体的结构式为：
其合成方法为：制备化合物ⅱ；
将二氯甲烷500ml和原料(4r,6s)-6-甲基-7,7-二氧代-5,6-二氢-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇(cas：147128-77-6)50g加入到反应瓶中，氮气保护下，冰盐浴降温至-10℃，然后加入对甲苯磺酰氯52g，再向其滴加三乙胺35g，控温0℃以下反应，待反应结束后，加入250ml水淬灭反应，搅拌，分液，有机相浓缩，然后加入石油醚打浆析晶，过滤，滤饼烘干后得到化合物ⅱ77g，收率90％。
化学反应方程式为：
将化合物ⅱ77g、乙酰胺300g、环糊精6.16g和三乙胺92g依次加入有机溶剂二甲基亚砜中，加热至120℃反应5h得初产物，过滤初产物，浓缩滤液得到粗产品，然后用甲醇作溶剂进行重结晶，再过滤、干燥得所述盐酸多佐胺关键中间体化合物i53.9g，收率80％，纯度99％，手性纯度98％，1hnmr(dmso)：δ8.57(d，1h，j＝8.5),7.97(d，1h，j＝5.0),7.04(d，1h，j＝5.0)，5.20-5.15(m，1h)，3.82-3.76(m，1h)，2.46-2.38(m，1h)，2.27-2.22(m，1h)，1.84(s，3h)，1.35(d，3h，j＝6.8)。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其细节上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。