用于病原体清除的嵌合抗原受体及其应用的制作方法

本发明涉及一种新颖的嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor，car)设计方案和用途，该car嵌合抗原受体特异性的结合病原体抗原，同时激活其胞内的“eat-me”信号，介导重组细胞吞噬清除病原体，且在一过程中，重组细胞并不显著释放细胞因子。
背景技术：
：以嵌合抗原受体t细胞(car-t)为代表的人工受体—工程细胞治疗方案已经获得系列的治疗性突破，尤其是在肿瘤相关疾病中的应用。拓宽该类人工分子的应用方向是本领域的重大问题。car受体的结构一般由细胞外识别结构域、跨膜结构域、胞内信号传导结构域组成。其中，细胞外识别结构域用于特异性抗原的识别；跨膜结构域提供跨膜的支撑和细胞内外信号的传导，胞内信号结构与用于激活特定的信号。在具体应用中，常通过基因工程技术，利用携带car的免疫细胞作为工程化的效应细胞，实现具体的用途，如肿瘤的治疗。但目前car的应用主要集中在癌症治疗中，对于病原体感染领域的研究和进展较慢。car用于病原体感染，具有以下几个技术瓶颈：(1)首先，工程化的效应细胞需要吞噬病原体，然后利用细胞内的溶酶途径清除病原体；car能否介导工程化的效应细胞吞噬病原体是第一个技术瓶颈。(2)其次，大部分病原体造成的人体感染是自限性疾病，即人体自身的免疫系统足以应对这些病原体的入侵，而真正造成患者重症疾病的病原体事实上常常伴随患者自身免疫系统的紊乱，如炎症因子风暴(cytokinestorm)、巨噬细胞过度激活样综合征(macrophageactivationsyndrome)等。此时，患者体内的效应免疫细胞并不缺乏吞噬消灭病原体的能力，而是过激的失调性的释放细胞因子。另外，在car-t的肿瘤应用中，也常常出现由于car信号激活引起的细胞因子风暴，因此，目前的car设计基本无法用于重症的传染病和病原体入侵的治疗。因此，能克服上述技术瓶颈的全新car设计制备方案亟待开发。技术实现要素：本发明是为解决上述技术问题进行的，对用于病原体清除的嵌合抗原受体以及其可能应用的病原体感染种类进行探索。本发明的第一方面，提供一种嵌合多肽，其包括：(a)细胞外结构域，其包括一个或多个病原体相关抗原特异性的抗原结合区；(b)跨膜结构域；(c)“eat-me”信号受体的细胞内信号结构域的至少一个拷贝。在某些情况下，该嵌合多肽还包括信号肽，信号肽可通过基因工程方法连接在细胞外结构域的上游(例如，多肽链的n端)。抗原结合区包括编码抗体或其功能片段的氨基酸序列，该抗体或其功能片段包括病原体的抗原结合片段(fab)，单链可变片段(scfv)、纳米抗体、vh结构域、vl结构域、单域抗体(singledomainantibody，sdab)、vnar结构域和vhh结构域、双特异性抗体、双体(diabody)、或上述结构的功能性片段。所述病原体相关抗原来源于致病性生物体，特别是细菌、病毒、真菌或原生动物(多细胞)致病性生物体。所述病原体相关抗原可以其激发受试者、特别是哺乳动物受试者、更特别是人的免疫学反应。病原体相关抗原优选是表面抗原，例如，位于病毒或细菌或原生动物生物体的表面上的蛋白或其功能变体(例如，表面抗原的外部部分)。在本发明的一些实施方案中，所述病原体相关抗原来源于包括下述列表的可造成传染病的病原体：鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)，无形体属(anaplasmagenus)，anaplasmaphagocytophilum，猫钩虫(ancylostomabraziliense)，十二指肠钩虫(ancylostomaduodenale)，溶血隐秘杆菌(arcanobacteriumhaemolyticum)，人蛔虫(ascarislumbricoides)，曲霉菌属(aspergillusgenus)，星状病毒科(astroviridae)，巴贝虫属(babesiagenus)，炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)，蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)，汉氏巴尔通氏体(bartonellahenselae)，bk病毒，人芽囊原虫(blastocystishominis)，皮炎芽生菌(blastomycesdermatitidis)，百日咳，博德特氏菌(bordetellapertussis)，伯氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)，疏螺旋体属(borreliagenus)，疏螺旋体属物种(borreliaspp)，布鲁杆菌属(brucellagenus)，马来丝虫(brugiamalayi)，布尼亚病毒科(bunyaviridae)，洋葱伯克霍尔德氏菌(burkholderiacepacia)和其他伯克霍尔德氏菌属(burkholderia)物种，鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)，类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)，嵌杯病毒科(caliciviridae)，弯曲杆菌属(campylobactergenus)，白色念珠菌(candidaalbicans)，念珠菌属物种(candidaspp)，砂眼衣原体(chlamydiatrachomatis)，肺炎衣原体(chlamydophilapneumoniae)，鹦鹉热衣原体(chlamydophilapsittaci)，cjd朊病毒，华支睾吸虫(clonorchissinensis)，肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)，艰难梭菌(clostridiumdifficile)，产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)，产气荚膜梭菌，梭菌属物种(clostridiumspp)，破伤风梭菌(clostridiumtetani)，球孢菌属物种(coccidioidesspp)，冠状病毒(coronavirus)，白喉棒杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)，伯内特考克斯体(coxiellaburnetii)，克里米亚-刚果出血热病毒，新型隐球菌(cryptococcusneoformans)，隐孢子虫属(cryptosporidiumgenus)，巨细胞病毒(cmv)，登革热病毒(den-1，den-2，den-3和den-4)，脆弱双核阿米巴(dientamoebafragilis)，埃博拉病毒(ebov)，冠状病毒(coronavirus)，sars-cov，sars-cov-2，棘球属(echinococcusgenus)，恰菲埃里希氏体(ehrlichiachaffeensis)，尤氏埃里希氏体(ehrlichiaewingii)，埃里希氏体属(ehrlichiagenus)，溶组织内阿米巴(entamoebahistolytica)，肠球菌属(enterococcusgenus)，肠道病毒属，肠道病毒，主要为柯萨奇病毒a病毒和肠道病毒71(ev71)，表皮癣菌属物种(epidermophytonspp)，埃巴病毒(ebv)，大肠杆菌(escherichiacoli)o157：h7，o111和o104：h4，肝片形吸虫(fasciolahepatica)和巨大片形吸虫(fasciolagigantica)，ffi朊病毒，丝虫目(filarioidea)超家族，黄病毒，土拉热弗朗西丝菌(francisellatularensis)，梭杆菌属(fusobacteriumgenus)，白地霉(geotrichumcandidum)，肠贾第虫(giardiaintestinalis)，颚口线虫属物种(gnathostomaspp)，gss朊病毒，瓜纳里托病毒，杜克雷嗜血杆菌(haemophilusducreyi)，流感嗜血菌(haemophilusinfluenzae)，幽门螺杆菌(helicobacterpylori)，亨尼病毒属(亨德拉病毒尼帕病毒)，甲型肝炎病毒，乙型肝炎病毒(hbv)，丙型肝炎病毒(hcv)，丁型肝炎病毒，戊型肝炎病毒，单纯疱疹病毒1和2(hsv-1和hsv-2)，荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)，hiv(人免疫缺陷病毒)，威尼克何德霉(hortaeawerneckii)，人博卡病毒(hbov)，人疱疹病毒6(hhv-6)和人疱疹病毒7(hhv-7)，人偏肺病毒(hmpv)，人乳头瘤病毒(hpv)，人副流感病毒(hpiv)，日本脑炎病毒，jc病毒，胡宁病毒，金氏金氏菌(kingellakingae)，肉芽肿杆菌(klebsiellagranulomatis)，库鲁朊病毒，拉沙病毒，嗜肺军团病杆菌(legionellapneumophila)，利什曼原虫属(leishmaniagenus)，钩端螺旋体属(leptospiragenus)，单核细胞增生利斯特菌(listeriamonocytogenes)，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)，machupo病毒，马拉色霉菌属物种(malasseziaspp)，马堡病毒，麻疹病毒，横川后殖吸虫(metagonimusyokagawai)，微孢子虫门(microsporidiaphylum)，传染性软疣病毒(mcv)，腮腺炎病毒，麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)和mycobacteriumlepromatosis，结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)，溃疡分枝杆菌(mycobacteriumulcerans)，肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae)，福氏耐格里原虫(naegleriafowleri)，美洲板口线虫(necatoramericanus)，淋病奈瑟球菌(neisseriagonorrhoeae)，脑膜炎奈瑟球菌(neisseriameningitidis)，星状诺卡尔菌(nocardiaasteroides)，诺卡尔菌属物种(nocardiaspp)，旋盘尾丝虫(onchocercavolvulus)，恙虫热立克次体(orientiatsutsugamushi)，正粘病毒科(orthomyxoviridae)(流感)，巴西副球孢子菌(paracoccidioidesbrasiliensis)，并殖吸虫属物种(paragonimusspp)，卫斯特曼并殖吸虫(paragonimuswestermani)，细小病毒b19，巴斯德菌属(pasteurellagenus)，疟原虫属(plasmodiumgenus)，杰氏肺囊虫(pneumocystisjirovecii)，脊髓灰质炎病毒，狂犬病病毒，呼吸道合胞病毒(rsv)，鼻病毒属，鼻病毒，痘立克次体(rickettsiaakari)，立克次体属(rickettsiagenus)，普氏立克次体(rickettsiaprowazekii)，立氏立克次体(rickettsiarickettsii)，斑疹伤寒立克次体(rickettsiatyphi)，裂谷热病毒，轮状病毒属，风疹病毒，萨比亚病毒，沙门菌属(salmonellagenus)，疥螨(sarcoptesscabiei)，sars冠状病毒，血吸虫属(schistosomagenus)，志贺菌属(shigellagenus)，辛诺柏病毒，汉坦病毒属，申克孢子丝菌(sporothrixschenckii)，葡萄球菌属(staphylococcusgenus)，葡萄球菌属，无乳链球菌(streptococcusagalactiae)，肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)，酿脓链球菌(streptococcuspyogenes)，粪类圆线虫(strongyloidesstercoralis)，绦虫属(taeniagenus)，猪肉绦虫(taeniasolium)，蜱传脑炎病毒(tbev)，犬弓蛔线虫(toxocaracanis)或猫弓蛔虫(toxocaracati)，鼠弓形虫(toxoplasmagondii)，苍白密螺旋体(treponemapallidum)，旋毛线虫(trichinellaspiralis)，阴道毛滴虫(trichomonasvaginalis)，发癣菌属物种(trichophytonspp)，鞭形鞭虫(trichuristrichiura)，布鲁斯锥虫(trypanosomabrucei)，克鲁斯锥虫(trypanosomacruzi)，尿素分解尿素支原体(ureaplasmaurealyticum)，水痘-带状疱疹病毒(vzv)，水痘-带状疱疹病毒(vzv)，重型天花或类天花，vcjd朊病毒，委内瑞拉马脑炎病毒，霍乱弧菌(vibriocholerae)，西尼罗河病毒，西部马脑炎病毒，班氏吴策线虫(wuchereriabancrofti)，黄热病病毒，小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)，鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)和假结核耶尔森氏菌(yersiniapseudotuberculosis)。上述病原体与专利号为cn104271746b、主题为mrna在制备用于预防、治疗或减轻传染病的药物中的应用中所提及的病原体类似。具有代表性的病原体相关抗原来源于下述的病原体：冠状病毒，金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)，炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)，埃博拉病毒(ebov)，丙型肝炎病毒(hcv)，曲霉菌属(aspergillusgenus)，白色念珠菌(candidaalbicans)，单纯疱疹病毒(hsv)，登革热病毒，人免疫缺陷病毒(hiv)，结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)，乙型肝炎病毒(hbv)，砂眼衣原体(chlamydiatrachomatis)，巨细胞病毒(cmv)，流感病毒，呼吸道合胞病毒(rsv)，人乳头瘤病毒(hpv)，疟原虫属(plasmodium)，狂犬病病毒和黄热病病毒。当病原体是冠状病毒，特别是高致病性冠状病毒时，抗原包括：s蛋白、n蛋白、m蛋白或e蛋白。当病原体是登革热病毒(den-1，den-2，den-3和den-4)时：衣壳蛋白c，前膜蛋白prm，膜蛋白m，包膜蛋白e(结构域i，结构域ii，结构域ii)，蛋白ns1，蛋白ns2a，蛋白ns2b，蛋白ns3，蛋白ns4a，蛋白2k，蛋白ns4b，蛋白ns5；当病原体是金黄色葡萄球菌时，抗原包括：金黄色葡萄球菌聚集因子a蛋白clfa，聚集因子b蛋白clfb，金黄色葡萄球菌5型荚膜多糖cp5，金黄色葡萄球菌8型荚膜多糖cp8，wta抗原(wallteichoicacid)，锰转运蛋白c(mntc)，can蛋白，蛋白a抗原(spa)，腺苷合成酶a，fnbpa，fnbpb抗原，铁调节表面决定蛋白a(isda)，铁调节表面决定蛋白b(isdb)，青霉素结合蛋白，fhud2蛋白，csa1a蛋白。当病原体是hiv，优选是人免疫缺陷病毒的感染时：hivp24抗原，hiv包膜蛋白(gp120，gp41，gp160)，多蛋白gag，阴性因子蛋白nef，转录的反式激活剂tat；当病原体是结核菌，优选是结核分枝杆菌感染时：分泌抗原sssa；分子伴侣dnak，细胞表面脂蛋白mpt83，脂蛋白p23，磷酸转运系统通透酶蛋白psta，14kda抗原，纤连蛋白-结合蛋白cfbpc1，丙氨酸脱氢酶tb43，谷氨酰胺合酶1，esx-1蛋白，蛋白cfp10，tb10.4蛋白，蛋白mpt83，蛋白mtb12，蛋白mtb8，rpf-样蛋白，蛋白mtb32，蛋白mtb39，晶体蛋白，热休克蛋白hsp65，蛋白pst-s；当病原体是炭疽杆菌，特别是炭疽芽孢杆菌时，抗原包括：炭疽保护性抗原pa，s层蛋白ea1，ssb1抗原，acps抗原，adk抗原，胸苷酸激酶，bcla抗原，水肿因子ef，致死因子lf或s-层同源蛋白slh；当病原体是埃博拉病毒时，抗原包括：gp抗原，vp24抗原或vp35抗原；当病原体是乙型肝炎病毒时：乙型肝炎表面抗原hbsag，乙型肝炎核心抗原hbcag，聚合酶，蛋白hbx，pres2中表面蛋白，表面蛋白l，大s蛋白，病毒蛋白vp1，病毒蛋白vp2，病毒蛋白vp3，病毒蛋白vp4；当病原体是丙型肝炎病毒时，抗原包括：包膜糖蛋白e1gp32gp35，包膜糖蛋白e2ns1gp68gp70，衣壳蛋白c，核心蛋白核，多蛋白，病毒蛋白vp1，病毒蛋白vp2，病毒蛋白vp3，病毒蛋白vp4，抗原g，蛋白ns3或蛋白ns5a；当病原体是曲霉菌，特别是侵袭曲霉菌感染时，抗原包括：phya抗原，asp-f3抗原，egid抗原，agib抗原，crf2抗原，多糖抗原，半乳糖甘露聚糖gm抗原，afmp1p抗原，afmp2p抗原，afmp4p抗原，afmp1cr抗原，蛋白酶pep1p，gpi-锚定蛋白gel1p或gpi-锚定蛋白crf1p；当病原体是念珠菌，特别是白色念珠菌时，抗原包括：糖酵解酶烯醇化酶，分泌的天冬氨酰蛋白酶sap1-10，糖磷脂酰肌醇-连接的细胞壁蛋白，蛋白hyr1，补体受体3-相关的蛋白cr3-rp，粘附素als3p，热休克蛋白90kdahsp90，细胞表面疏水性蛋白csh，canda3抗原，烯醇化酶蛋白，acc1抗原，als3抗原，pra1抗原或烯醇化酶r抗原；当病原体是单纯疱疹病毒时，抗原包括：lul1，ul2，ul3，ul4，ul5，ul6，ul7，ul8，ul9，ul10，ul11，ul12，ul13，ul14，ul15，ul16，ul17，vp23ul18，vp5ul19，ul20，ul21，ul22，ul23，ul24，ul25，ul26，vp24，vp22a，ul27，ul28，ul29，ul30，ul31，ul32，ul33，ul34，vp26(ul35)，ul36，ul37，vp19c蛋白(ul38)，ul39，ul40，ul41，ul42，ul43，ul44，ul45，ul46，ul47，ul48，α-tif，ul49，ul50，ul51，ul52，糖蛋白k(ul53)，icp27，ul54，ul55，蛋白ul56，病毒复制蛋白icp22(ie68，us1)，蛋白us2，丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶us3，糖蛋白g(us4)，糖蛋白j(us5)，糖蛋白d(us6)，糖蛋白i(us7)，糖蛋白e(us8)，间层蛋白us9，衣壳/间层蛋白us10，vmw21蛋白(us11)，icp47蛋白(ie12，us12)，主要转录激活剂icp4(ie175，rs1)，e3泛素连接酶icp0(ie110)，潜伏相关的蛋白1(lrp1)，潜伏相关的蛋白2(lrp2)，神经毒力因子rl1(icp34.5)，潜伏相关的转录物lat；当病原体是人乳头瘤病毒时：复制蛋白e1，调节蛋白e2，蛋白e3，蛋白e4，蛋白e5，蛋白e6，蛋白e7，蛋白e8，主要衣壳蛋白l1，次要衣壳蛋白l2。登革热病毒，人免疫缺陷病毒(hiv)，乙型肝炎病毒(hbv)，砂眼衣原体(chlamydiatrachomatis)，巨细胞病毒(cmv)，流感病毒，呼吸道合胞病毒(rsv)，人乳头瘤病毒(hpv)，疟原虫属(plasmodium)，狂犬病病毒和黄热病病毒的抗原区域可参见cn104271746b这篇专利。“eat-me”信号受体的细胞内信号结构域能够介导细胞清除吞噬信号途径。在一些实施方案中，所述“eat-me”信号受体包括tam家族受体受体酪氨酸激酶(tamfamilyofreceptortyrosinekinases)、磷脂酰丝氨酸受体家族(phosphatidylserinereceptors)、低密度脂蛋白受体相关蛋白家族(prolow-densitylipoproteinreceptor-relatedproteins)、甘露糖受体家族(mannosereceptors)、清道夫受体家族(scavengerreceptors)、trem受体家族(triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells)、toll样受体家族(toll-likereceptors)、fc受体家族(fcreceptors)以及t细胞活化信号受体家族。优选包括tyro3(uniport：q06418)、axl(uniport：p30530)、mertk(uniport：q12866)、adgrb1(uniport：o14514)、adgrb3(uniport：o60242)、havcr1(uniport：q96d42)、timd4(uniport：q96h15)、stabilin-1(uniport：q9ny15)、stabilin-2(uniport：q8wwq8)、integrinsubunitαv(uniport：p06756)、integrinsubunitβ3(uniport：p05106)integrinsubunitβ5(uniport：p18084)、scarf1(uniport：q14162)、megf10(uniport：q96kg7)、ager(uniport：q15109)、cd300lf(uniport：q8tdq1)、cd36(uniport：p16671)、lrp1(uniport：q07954)、mrc1(uniport：p22897)、trem2(uniport：q9nzc2)、tlr3(uniport：o15455)、tlr7(uniport：q9nyk1)、tlr8(uniport：geneid:51311)、tlr9(uniport:q9nr97)、fcer1g(uniport:p30273)、fcgr1a(uniport:p12314)、fcar(uniport:p24071)、cd3ζ(uniport:p20963)、cd28(uniport:p10747)、cd137(uniport:q07011)。在一些实施方案中，所述“eat-me”信号受体的的细胞内信号结构域不含有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(immunoreceptortyrosin-basedactivationmotifs,itams)。最优选tyro3(uniport：q06418)、axl(uniport：p30530)、mertk(uniport：q12866)，该三个胞内信号结构域属于tam受体家族，不含有itam基序，在前期在肿瘤治疗的嵌合抗原受体中，作为其胞内信号结构域使用，但显示出较差的抗肿瘤信号活性。在本发明中通过实验，当其作为病原体嵌合抗原受体中的胞内结构域时，介导效果却很好。跨膜结构域包括源自cd8、tyro3、axl、mertk、adgrb1、adgrb3、havcr1、timd4、stabilin-1、stabilin-2、integrinsubunitαv、integrinsubunitβ3、integrinsubunitβ5、scarf1、megf10、ager、cd300lf、cd36、lrp1、mrc1、trem2、tlr3、tlr7、tlr8、tlr9、fcer1g、fcgr1a、fcar、cd3ζ、cd28、cd137、cd45、或cd86的茎(stalk)和/或跨膜结构域。在一些实施方案中，跨膜结构域可通过基因工程的方法连接在胞外结构域的下游和胞内信号结构域上游。在一些实施方案中，所述信号肽包括衍生自cd8、tyro3、axl、mertk、adgrb1、adgrb3、havcr1、timd4、stabilin-1、stabilin-2、integrinsubunitαv、integrinsubunitβ3、integrinsubunitβ5、scarf1、megf10、ager、cd300lf、cd36、lrp1、mrc1、trem2、tlr3、tlr7、tlr8、tlr9、fcer1g、fcgr1a、fcar、cd3ζ、cd28、和cd137的信号肽。在本发明公开的一些实施方案中，所述嵌合多肽的优选结构包括：(a)信号肽；(b)胞外结构域，所述胞外结构域包括一个或多个病原体相关抗原特异性的抗原结合区；(c)跨膜结构域；(d)来自“eat-me”信号受体的的细胞内信号结构域的至少一个拷贝。如所述嵌合多肽包括：(a)来自cd8的信号肽；(b)细胞外单链抗体可变片段(scfv)，其对冠状病毒s蛋白具有特异性亲和性；(c)来自cd8的跨膜结构域；(d)来自tyro3、axl、mertk或megf10的胞内信号结构域。在一些实施方案中，本发明公开了抗冠状病毒的嵌合抗原受体，其氨基酸序列如seqidno.1～5所示；抗登革病毒的嵌合抗原受体，其中一种氨基酸序列如seqidno.6所示；抗金黄色葡萄球菌的嵌合抗原受体，其中一种氨基酸序列如seqidno.7所示。相应的，本发明的第二方面，提供了编码上述的嵌合多肽的多核苷酸、运载该核苷酸的基因载体以及包含这种基因载体的重组细胞。本发明提供的表达载体包含下述可通过基因工程方法连接的元件：转录启动子、编码合适的信号肽的dna区、编码上述嵌合多肽的dna区和转录终止子。载体是本领域技术人员所熟悉的技术，如参考非专利文献中的病毒载体[morsutl,etal.cell,2016,164(4):780-791.]和非病毒载体[athanasopoulost,etal..hematology/oncologyclinicsofnorthamerica,2017,31(5):753-770.]，转染的方法包括病毒转染、化学转染试剂转染或电击转染中的任意一种或至少两种的组合。重组细胞是原核细胞、真核细胞或人细胞，优选免疫细胞，最优选吞噬功能细胞。该吞噬功能细胞包括巨噬细胞，树突细胞，肥大细胞，单核细胞，嗜中性粒细胞，小胶质细胞或星形胶质细胞。在一些实施方案中，吞噬细胞还可以是骨髓衍生的巨噬细胞(bmdm)或骨髓衍生的树突状细胞(bmdc)。通过将嵌合多肽、多核苷酸或重组载体引入细胞中，即可获得重组细胞。治疗遭受病原体入侵感染个体时，向个体施用有效数量的重组吞噬细胞，该吞噬细胞已被修饰以表达对与病原体相关的抗原具有特异性亲和性的多肽。优选情况为，吞噬细胞来源于遭受病原体入侵感染的同一个体。本发明的第三方面，还涉及细胞培养物，所述细胞培养物包括本文所公开的至少一个重组细胞和培养基。本发明的第四方面，还提供了一种药物组合物。该组合物包含上述的嵌合多肽、多核苷酸、载体、重组细胞，和至少一种药学上可接受的载体。本发明的第五方面，提供了上述嵌合抗原受体在制备诊断或治疗病原体感染相关疾病试剂、试剂盒或治疗药物中的用途。该用途包括：1)结合病毒表面分子，如实施例1、2所述；2)诱导细胞直接吞噬杀伤病毒、限制病毒生长、提高细胞对病原体入侵的抵抗作用，如实施例1-5所述；3)与目前通用的car相比，携带car的免疫细胞在吞噬杀伤病毒后并不显著释放促炎和或抗炎的细胞因子，如实施例1-4所述；4)减少脏器炎症介质过度表达释放、减轻脏器炎症损伤、增强脏器抗应激能力、抵抗脏器损伤等，如实施例1-2所述。相比现有技术，本发明的技术效果如下：本发明提供了一种针对病原体的嵌合多肽，其胞外结构域能够特异性识别病原体抗原，同时其胞内信号结构域能够激活介导细胞吞噬清除病原体，且这一过程并不介导细胞因子的释放，即本发明所述的嵌合多肽可以介导一种“沉默”式的特异性病原体吞噬和清除。因此，本发明弥补了目前尚未有任何能用于病原体清除的嵌合抗原受体应用研究以及目前尚未有任何不显著释放细胞因子的嵌合抗原受体应用的空白，具有广阔的抗病原体用途前景。另外，本发明的实质性特征并不限制结构域所针对病原体，可以应用于几乎所有病原体的特异性清除，即本发明所述的嵌合多肽可以实现的实质性特征是：嵌合多肽可以介导重组细胞产生吞噬病原体的生物学作用、且不激活免疫细胞释放大量细胞因子。附图说明图1为本发明实施例所述嵌合多肽的结构示意图。图2共培养体系示意图。具体实施方式以下实施例、实验例对本发明进行进一步的说明，不应理解为对本发明的限制。实施例不包括对传统方法的详细描述，如常用的抗体工程方法、那些用于构建载体和质拉的方法，将编码蛋白的基因插入到这样的载体和质拉的方法或将质粒引入宿主细胞的方法、合成细胞、装置、基因回路的构建方法等。这样的方法对于本领域中具有普通技术的人员是众所周知的，并且在许多出版物中都有所描述，包括董志伟，王琰主编《抗体工程》第二版，北京医科大学出版社，2002；sambrook,j.,fritsch,e.f.andmaniais,t.(1989)molecularcloning:alaboratorymanual,2ndedition,coldspringharborlaboratorypress；phagedisplay:alaboratorymanual,coldspringharborlaboratorypress。实施例1.针对冠状病毒sars-cov-2的嵌合多肽、重组细胞制备及效果1、嵌合多肽及重组细胞制备按照以下结构设计嵌合多肽：(a)来自cd8的信号肽；(b)细胞外单链抗体可变片段(scfv)，其对冠状病毒s蛋白具有特异性亲和性；(c)来自cd8的跨膜结构域；(d)来自megf10的胞内信号结构域；同时构建胞内结构域fcrγ、含有cd3ζ的car(第一代car)。嵌合多肽的具体结构信息见表1：表1针对sars-cov-2的嵌合多肽结构利用全基因合成的方法根据表1所述的嵌合多肽结构制备编码嵌合多肽的多核苷酸，在细胞外结构域和跨膜结构域之间增加myc标签以利于检测；然后利用慢病毒表达系统将编码嵌合多肽的核苷酸整合进入thp-1细胞，最终获得的人工合成受体细胞如表。其中，αs1-carδ为不含有胞内信号结构与的对照嵌合多肽。根据多肽链结构合成基因、利用慢病毒系统使细胞表面表达人工多肽是本领域的通用常规技术，方法可参考专利文献(klichinskym,etal.naturebiotechnology,2020:1-7.)。根据人工合成受体的构建方式，分别对其细胞外结构域和细胞内结构域以流式细胞术检测表达情况，利用流式细胞术检查工程细部表面受体的实验技术是本领域的通用技术，参考非专利文献[fuw,etal.naturecommunications,2019,10(1):1-12.]，结果如表2。表2嵌合多肽表达情况这些结果显示，嵌合多肽和重组细胞制备成功，受体表达率较高。2、嵌合多肽对病毒蛋白的结合利用生物素-链霉亲和素荧光系统检测各细胞对病毒蛋白sars-cov-2s的蛋白结合情况，该方法为本领域的常规检测手段，参考非专利文献[hus,etal.sciencetranslationalmedicine,2017,9(380).]。阳性对照采用veroe6细胞(atcc)，结果如表3：表3病毒蛋白结合情况细胞相对结合力(％相对veroe6对s蛋白)sdp值(vs.utd)utd0.4840.145veroe61006.54p＜0.01αs1-carmegf10112.86739.598p＜0.01αs2-carmegf1086.74022.596p＜0.01αs2-carmertk86.63919.547p＜0.01αs2-cartyro397.55610.212p＜0.01αs2-caraxl87.5178.274p＜0.01αs1-carγ73.8867.194p＜0.01αs1-carζ100.0727.428p＜0.01αs1-carδ91.04825.689p＜0.01这些实验显示，嵌合多肽和重组细胞能够直接结合病毒抗原。3.嵌合多肽不能介导病毒入侵重组细胞利用重组病毒系统检测重组sars-cov-2s蛋白介导的病毒入侵细胞作用，该方法为本领域的常规检测手段，参考非专利文献[leic,etal..naturecommunications,2020,11(1):1-5.].结果如表4：表4病毒感染情况这些实验显示，虽然嵌合多肽和重组细胞能够结合病毒抗原，但并不介导病毒入侵重组细胞。4.重组细胞对抗原阳性细胞吞噬和裂解作用评估利用过表达s蛋白的293t细胞[leic,etal..naturecommunications,2020,11(1):1-5.].进行本实验，采用巨噬细胞对293t-s细胞的吞噬实验检测细胞对病毒蛋白的吞噬和裂解作用作用，方法参考非专利文献[klichinskym,etal.naturebiotechnology,2020:1-7.]，结果如表5～8。表5对不表达病毒抗原的293-t吞噬作用检测细胞吞噬作用(平均视野吞噬事件)sdp值(vs.utd)utd2.2500.577-αs1-carmegf102.2501.155p＞0.05αs2-carmegf102.0001.155p＞0.05αs2-carmertk2.2500.577p＞0.05αs2-cartyro32.5000.577p＞0.05αs2-caraxl1.7501.000p＞0.05αs1-carγ3.0001.155p＞0.05αs1-carζ2.0000.577p＞0.05αs1-carδ2.0001.155p＞0.05表6对表达病毒抗原的293-t-s吞噬作用检测表7对不表达病毒抗原的293-t裂解作用检测细胞裂解作用(％对照细胞)sdp值(vs.utd)utd13.1622.805-αs1-carmegf1015.4093.080p＞0.05αs2-carmegf1010.5002.645p＞0.05αs2-carmertk15.3034.634p＞0.05αs2-cartyro312.6812.581p＞0.05αs2-caraxl10.5942.841p＞0.05αs1-carγ18.5193.315p＞0.05αs1-carζ15.7528.544p＞0.05αs1-carδ13.4412.065p＞0.05表8对表达病毒抗原的293-t-s裂解作用检测细胞裂解作用(％对照细胞)sdp值(vs.utd)utd12.2482.759-αs1-carmegf1033.2117.652p＜0.05αs2-carmegf1041.65412.170p＜0.05αs2-carmertk13.6973.528p＞0.05αs2-cartyro315.6121.217p＞0.05αs2-caraxl10.6812.221p＞0.05αs1-carγ64.77117.821p＜0.01αs1-carζ67.25212.973p＜0.01αs1-carδ18.2782.597p＞0.05上述结果显示，相比carγ、carζ，本发明所述的优选的嵌合多肽和重组细胞并不明显具有细胞杀伤作用。carmegf10可以介导一定的细胞吞噬和细胞杀伤作用，可能与megfr10细胞内结构域具有一个itam结构域的原因。5.重组细胞对病毒颗粒的吞噬作用进一步对重组细胞评估其吞噬病毒颗粒的实验研究，利用流式细胞术检测细胞吞噬病毒颗粒的方法、吞噬分数的计算可以参考非专利文献[gachjs,etal..plospathogens,2017,13(12):e1006793.]，检测重组病毒用携带fitc的抗s蛋白抗体作为检测手段。利用流式细胞术检测细胞内蛋白是本领域的常规技术，可以参考非专利文献[fuw,etal.naturecommunications,2019,10(1):1-12.]。结果如表9：表9对sars-cov-2重组病毒颗粒的吞噬作用这些结果显示，虽然本发明所述的嵌合多肽和重组细胞的代表物并无优势性的细胞杀伤作用(见4)，但是可以特异性的吞噬病毒颗粒。6.重组细胞吞噬颗粒后细胞因子的释放对5中的各组重组细胞吞噬病毒颗粒后进行细胞因子的检测，检测方法参考非专利文献[roybalkt,etal..cell,2016,164(4):770-779.]，结果如表10-15：表10不同重组细胞吞噬病毒颗粒后的gm-csf的分泌表达情况细胞gm-csf分泌水平(％相对于utd)sdp值(vs.utd)utd1008.59-αs1-carmegf10284.47649.297p＜0.05αs2-carmegf10340.49935.516p＜0.05αs2-carmertk111.77419.492p＞0.05αs2-cartyro399.38817.479p＞0.05αs2-caraxl106.04017.854p＞0.05αs1-carγ635.75659.855p＜0.01αs1-carζ795.33174.379p＜0.01αs1-carδ136.08416.220p＞0.05表11不同重组细胞吞噬病毒颗粒后的il-6的分泌表达情况表12不同重组细胞吞噬病毒颗粒后的il-8的分泌表达情况细胞il-8分泌水平(％相对于utd)sdp值(vs.utd)utd10010.51-αs1-carmegf10427.26924.734p＜0.05αs2-carmegf10406.38770.199p＜0.05αs2-carmertk109.33113.553p＞0.05αs2-cartyro390.3703.361p＞0.05αs2-caraxl113.88422.374p＞0.05αs1-carγ970.226137.214p＜0.01αs1-carζ1141.842287.668p＜0.01αs1-carδ142.24115.916p＞0.05表13不同重组细胞吞噬病毒颗粒后的il-1β的分泌表达情况细胞il-1β分泌水平(％相对于utd)sdp值(vs.utd)utd1004.89-αs1-carmegf10358.14438.987p＜0.05αs2-carmegf10388.52752.863p＜0.05αs2-carmertk125.90620.995p＞0.05αs2-cartyro399.58820.585p＞0.05αs2-caraxl93.2926.815p＞0.05αs1-carγ660.23560.230p＜0.01αs1-carζ890.55770.914p＜0.01αs1-carδ187.40124.037p＞0.05表14不同重组细胞吞噬病毒颗粒后的tnfα的分泌表达情况表15不同重组细胞吞噬病毒颗粒后的il-10的分泌表达情况细胞il-10分泌水平(相对于utd)sdp值(vs.utd)utd1007.81-αs1-carmegf10369.81220.091p＜0.05αs2-carmegf10299.72628.979p＜0.05αs2-carmertk102.80311.738p＞0.05αs2-cartyro391.13217.843p＞0.05αs2-caraxl111.67613.395p＞0.05αs1-carγ604.84135.531p＜0.01αs1-carζ586.20042.207p＜0.01αs1-carδ133.87329.821p＞0.05结果显示，在吞噬病毒颗粒后，相比具有itam的car设计，如carγ和carζ，本发明所述的不含有itam的嵌合多肽和重组细胞并不显著释放促炎和抗炎的细胞因子。carmegf10可以介导一定的细胞因子释放，与其胞内结构域具有itam有关，因此，细胞内结构域没有itam在本发明中是优选的，如mertk，tyro3，axl等受体。7、重组细胞对病毒入侵的保护作用利用共培养体系(图2)研究重组细胞存在时对易感染sars-cov-2的veroe6细胞的保护作用，细胞感染检测的方法同3，结果如表16：表16病毒感染情况细胞重组病毒入侵(对比背景荧光强度倍数)sdp值(vs.utd)utd3193.024339.437-αs1-carmegf105.3680.740p＜0.01αs2-carmegf105.7290.464p＜0.01αs2-carmertk9.8081.797p＜0.01αs2-cartyro35.4781.139p＜0.01αs2-caraxl5.2670.698p＜0.01αs1-carγ8.7042.298p＜0.01αs1-carζ10.6353.111p＜0.01αs1-carδ3898.573557.625p＞0.05这些实验显示，本发明所述的嵌合多肽和重组细胞有效保护易感细胞对病毒的入侵。8.重组细胞对病毒造成急性肺损伤治疗作用按照非专利文献[baol,etal..nature,2020.]的方法建立人ace2转基因小鼠sars-cov-2疾病模型，正常对照组不感染，空白对照组感染但不采用任何干预，细胞治疗组自感染开始即每2天给与尾静脉治疗细胞1×106每只每次，给与三次，感染5天后进行各组评价，评价方法和指标同专利文献(cn111018999a)。结果如表17-22。表17各组支气管肺泡灌洗液蛋白含量组别蛋白含量(g/l)sdp值(vs.utd)正常对照0.8430.183-模型组(空白对照)8.6470.806-utd9.9522.226-αs1-carδ8.6861.110p＞0.05αs2-carmertk0.9870.174p＜0.01αs2-cartyro31.0170.166p＜0.01αs2-caraxl1.0340.151p＜0.01αs1-carγ13.681.36p＜0.05(恶化)αs1-carζ14.311.03p＜0.05(恶化)表18各组支气管肺泡灌洗液中性粒细胞数量组别细胞数(108/l)sdp值(vs.utd)正常对照1.0840.288-模型组(空白对照)10.6122.497-utd7.8691.477-αs1-carδ9.7131.770p＞0.05αs2-carmertk0.9310.155p＜0.01αs2-cartyro31.0740.185p＜0.01αs2-caraxl1.0110.174p＜0.01αs1-carγ10.1351.241p＞0.05αs1-carζ9.6842.114p＞0.05表19各组肺组织湿干质量比表20各组肺损伤评分组别肺组织评分sdp值(vs.utd)正常对照0.2500.264-模型组(空白对照)2.5500.438-utd2.6000.394-αs1-carδ2.9000.211p＞0.05αs2-carmertk0.7500.486p＜0.01αs2-cartyro30.8000.483p＜0.01αs2-caraxl0.5500.369p＜0.01αs1-carγ2.7000.350p＞0.05αs1-carζ2.4500.643p＞0.05表21各组血清sod活性组别sod活性(u/ml)sdp值(vs.utd)正常对照134.27936.384-模型组(空白对照)57.72610.623-utd50.34010.550-αs1-carδ55.0024.505p＞0.05αs2-carmertk155.53239.745p＜0.01αs2-cartyro3107.41435.053p＜0.01αs2-caraxl122.3621.57p＜0.01αs1-carγ43.5145.671p＞0.05αs1-carζ55.3545.331p＞0.05表22各组血清mda含量(μmol/l)活性这些实验证实，本发明所描述的嵌合多肽及重组细胞具有降低急性炎症渗出、抑制白细胞渗出、减少组织水肿、减轻组织损伤、增强sod活性、降低血清mda含量，可以用于病毒急性组织损伤。实施例2.抗登革病毒感染的嵌合多肽、重组细胞制备和表征1、嵌合多肽、重组细胞制备按照实施例1所述的方法，针对登革病毒设计嵌合多肽，合成相关基因并制备重组细胞，细胞选用eoc13.31小胶质细胞，嵌合多肽结构信息见表23表23针对登革病毒的嵌合多肽结构按照实施例1第2部分的方法，验证重组细胞对病毒抗原denv-1diii的结合能力，结果如表24：表24病毒蛋白结合情况结果显示，针对登革病毒的嵌合多肽和重组细胞制备成功，对病毒抗原具有较高的结合能力。2、嵌合多肽和重组细胞对抗登革病毒感染1)体外实验首先进行蚀斑减少中和实验，按照专利文献(cn111018999a)的方法，待感染细胞和工程细胞的细胞数目比率为1:1，结果如表25。表25对病毒的中和情况中和率％sdp值(vs.utd)对照eoc13.31细胞(utd)12.6182.088-αd3-carmertk82.9605.836p＜0.01αd3-carγ78.3444.156p＜0.01αd3-carζ73.2165.155p＜0.01αd3-carδ14.0121.364p＞0.05这些结果显示，嵌合多肽和重组细胞对登革病毒具有较强的的清除中和作用。2)体内实验按照专利文献(cn111018999a)的方法建立乳鼠颅内接种模型，简述如下，将105pfu/ml的登革病毒混匀，37℃孵育1h。将病毒合液颅内接种1日龄昆明种乳鼠，每只约30μl，每组n＝10。感染24h后分组，各处理组给与本发明所述重组细胞，106个细胞每只，每天一次连续注射三天，颅内注射。观察和记录乳鼠发病和死亡情况共3周，计算小鼠存活率。在小鼠死亡前和实验第三周取血分别检测细胞因子，如表26-29所示：表26：登革病毒存活率表27：各处理组血清tnfα分泌水平细胞tnfα分泌水平(相对于utd)sdp值(vs.utd)utd1007.15-αd3-carmertk102.74815.096p＞0.05αd3-carγ541.42260.708p＜0.01αd3-carζ388.42031.006p＜0.01αd3-carδ93.93718.670p＞0.05表28：各处理组血清il-6分泌水平表29：各处理组血清il10分泌水平细胞il-10分泌水平(相对于utd)sdp值(vs.utd)utd10011.781-αd3-carmertk90.30713.759p＞0.05αd3-carγ405.4805.790p＜0.01αd3-carζ327.47918.102p＜0.01αd3-carδ89.80715.646p＞0.05结果显示，本发明所述的嵌合多肽和重组细胞的代表物有效对抗登革病毒感染，且并不导致动物体炎症因子风暴，介导一种“沉默型”的病毒中和作用。实施例3.抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的嵌合多肽、重组细胞制备和表征1、嵌合多肽、重组细胞制备按照实施例1和实施例2所述的方法，针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌设计嵌合多肽，合成相关基因并制备重组细胞，细胞选用小鼠单核细胞系raw264.7，嵌合多肽结构信息见表30。表30针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的嵌合多肽结构按照专利文献(cn111018999a)的方法建立耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模型，简述如下：balb/c小鼠，spf级，雌性，6～8周龄，体重18～20g，国际标准株mrsa-252，购自美国组织培养库(americantissueculturecollection，atcc)。建立小鼠模型，经尾静脉注射0.1ml洗涤后的菌液(菌液浓度为1×109cfu/ml)，空白组小鼠经尾静脉注射等量无菌生理盐水。然后将小鼠进行分组，每组10只，处理组给与本发明所述的重组细胞的代表物，剂量为106每只，静脉注射一天一次，连续观察10d。如有小鼠死亡或最后一天实验结束处死全部老鼠，立即无菌条件下取血液铺板计数细菌，并检测血液细胞因子水平结果如表31～表35所示：表31：小鼠生存率％组别0d2d4d6d8d10dp值(vs.utd)正常小鼠100100100100100100-模型组100100000-对照raw264.7细胞100100000-αmrsa-carmertk100100100100100100p＜0.01αmrsa-carγ100200000p＞0.05αmrsa-carζ100500000p＞0.05αmrsa-carδ100200000p＞0.05表32：各组小鼠死亡前血液相对菌落数组别相对菌落数％sdp值(vs.utd)正常小鼠00-模型组95.84833.727-对照raw264.7细胞(utd)1005.06-αmrsa-carmertk5.4891.519p＜0.01αmrsa-carγ33.29710.913p＜0.05αmrsa-carζ25.5645.439p＜0.05αmrsa-carδ122.00311.653p＞0.05表33：各处理组血清tnfα分泌水平细胞tnfα分泌水平(相对于utd)sdp值(vs.utd)utd1004.89-αmrsa-carmertk97.06736.820p＞0.05αmrsa-carγ613.74631.784p＜0.01αmrsa-carζ704.10057.254p＜0.01αmrsa-carδ95.20911.895p＞0.05表34：各处理组血清il-6分泌水平细胞il-6分泌水平(相对于utd)sdp值(vs.utd)utd1009.21-αmrsa-carmertk110.88912.260p＞0.05αmrsa-carγ927.86755.856p＜0.01αmrsa-carζ613.12341.665p＜0.01αmrsa-carδ111.3379.137p＞0.05表35：各处理组血清il-10分泌水平这些结果显示，本发明所述的嵌合多肽和重组细胞有效对细菌感染，有效清除机体内的细菌，且并不导致动物体炎症因子风暴，介导一种“沉默型”的细菌中和和清除作用。实施例4、针对hiv的嵌合多肽制备和表征针对hiv抗原，按照实施例1的方法，设计制备嵌合多肽和重组细胞，细胞选用thp-1细胞。嵌合多肽的结构如表36所示：表36针对hiv的嵌合多肽结构按照非专利文献[gachjs,bouzinm,wongmp,etal..plospathogens,2017,13(12):e1006793.]的方法，明确嵌合多肽对hiv病毒的吞噬作用，结果如表37所示：表37对hiv病毒吞噬作用检测细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd494.834320.069-αhiv-carmertk18738.1052000.738p＜0.01αhiv--carγ17584.4332486.562p＜0.01αhiv-carδ397.660130.362p＞0.05同时检测重组细胞的细胞因子分泌情况，如表38所示：表38：各处理组tnfα分泌水平细胞tnfα分泌水平(相对于utd)sdp值(vs.utd)utd1006.51-αhiv-carmertk97.06736.820p＞0.05αhiv-carγ866.41102.316p＜0.01αhiv-carδ126.07631.784p＞0.05这些结果显示，本发明所述的嵌合多肽的代表物可以有效介导重组细胞吞噬hiv病毒，同时并不显著引起细胞因子的释放实施例5、针对多种不同病原体抗原的嵌合多肽制备针对不同的病原体，按照实施例1所述的方法，设计制备嵌合多肽和重组细胞，细胞选用thp-1细胞，信号肽均采用cd8信号肽。嵌合多肽的结构如表39所示：表39针对不同病原体的嵌合多肽结构进一步评估上述嵌合多肽对病原体的吞噬清除作用。按照文献方法[gachjs,etal..plospathogens,2017,13(12):e1006793.]，分别利用病原体抗原融合病毒表面抗原的方法制备重组病毒以明确嵌合多肽及重组细胞的病原体抗原吞噬作用。按照实施例4的方法进行重组病毒吞噬能力的检测。对于非病毒抗原采用类似的构建制备策略，以评估重组细胞对病原体抗原的吞噬作用，结果如表40-49所示。表40对炭疽芽孢杆菌s层蛋白ea1的吞噬作用细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd80.27913.501-α-ea1-carmertk12818.927835.236p＜0.01表41对埃博拉病毒gp抗原的吞噬作用细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd67.67248.620-α-gp-carmertk11244.0554499.731p＜0.01表42对乙型肝炎病毒hbsag的吞噬作用细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd79.82019.215-α-hbsag-carmertk15742.5723623.608p＜0.01α-hbsag-caraxl10459.7063320.635p＜0.01表43对乙型肝炎病毒hbcag的吞噬作用细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd52.56214.760-α-hbcag-carmertk13202.8073083.412p＜0.01表44对丙型肝炎e2抗原的吞噬作用细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd84.45315.062-α-hcve2-carmertk15428.6143243.824p＜0.01α-hcve2-carγ14003.1324487.566p＜0.01表45对曲霉crf2抗原的吞噬作用细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd88.39640.231-αcrf2-carmertk10963.366736.916p＜0.01αcrf2-carmegf1012827.860730.143p＜0.01表46对白色念珠菌als3p抗原的吞噬作用表47对人乳头瘤病毒(hpv)l1蛋白抗原的吞噬作用细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd72.21336.021-αl1-carmertk11061.9152857.259p＜0.01表48对单纯疱疹病毒hsv糖蛋白d抗原的吞噬作用细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd104.13923.585-αd-carmertk11791.0391865.895p＜0.01表49对巨细胞病毒cmv糖蛋白h/l的吞噬作用细胞阳性细胞×平均荧光强度sdp值(vs.utd)utd70.44247.382-αcmv-carmertk11244.4204582.409p＜0.01这些结果可以看出，本发明所描述的嵌合抗原受体可以广泛的应用于病原体抗原的吞噬作用，具有对病原体的广泛普适性。本发明中涉及的未说明部分与现有技术相同或采用现有技术加以实现。申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属
技术领域：
的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。序列表<110>沣潮医药科技（上海）有限公司<120>用于病原体清除的嵌合抗原受体及其应用<130>权利要求书说明书<160>7<170>siposequencelisting1.0<210>1<211>599<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<400>1metalaleuprovalthralaleuleuleuproleualaleuleuleu151015hisalaalaargproaspileglnleuthrglnserproaspserleu202530alavalserleuglygluargalathrileasncyslyssersergln354045servalleutyrserserileasnlysasntyrleualatrptyrgln505560glnlysproglyglnproprolysleuleuiletyrtrpalaserthr65707580arggluserglyvalproaspargpheserglyserglyserglythr859095aspphethrleuthrileserserleuglnalagluaspvalalaval100105110tyrtyrcysglnglntyrtyrserthrprotyrthrpheglyglngly115120125thrlysvalgluilelysglyglyglyglyserglyglyglyglyser130135140glyglyglyglyserglnmetglnleuvalglnserglythrgluval145150155160lyslysproglygluserleulysilesercyslysglyserglytyr165170175glypheilethrtyrtrpileglytrpvalargglnmetproglylys180185190glyleuglutrpmetglyileiletyrproglyaspsergluthrarg195200205tyrserproserpheglnglyglnvalthrileseralaasplysser210215220ileasnthralatyrleuglntrpserserleulysalaseraspthr225230235240alailetyrtyrcysalaglyglyserglyileserthrprometasp245250255valtrpglyglnglythrthrvalthrvalserserthrthrthrpro260265270alaproargproprothrproalaprothrilealaserglnproleu275280285serleuargproglualacysargproalaalaglyglyalavalhis290295300thrargglyleuaspphealacysaspiletyriletrpalaproleu305310315320alaglythrcysglyvalleuleuleuserleuvalilethrleutyr325330335cystyrarghislysglnlysglylysglusersermetproalaval340345350thrtyrthrproalametargvalvalasnalaasptyrthrileser355360365glythrleuprohisserasnglyglyasnalaasnserhistyrphe370375380thrasnprosertyrhisthrleuthrglncysalathrserprohis385390395400valasnasnargaspargmetthrvalthrlysserlysasnasngln405410415leuphevalasnleulysasnvalasnproglylysargglyproval420425430glyaspcysthrglythrleuproalaasptrplyshisglyglytyr435440445leuasngluleuglyalapheglyleuaspargsertyrmetglylys450455460serleulysaspleuglylysasnserglutyrasnserserasncys465470475480serleusersersergluasnprotyralathrilelysasppropro485490495valleuileprolysserserglucysglytyrvalglumetlysser500505510proalaargargaspserprotyralagluileasnasnserthrser515520525alaasnargasnvaltyrgluvalgluprothrvalservalvalgln530535540glyvalpheserasnasnglyargleuserglnaspprotyraspleu545550555560prolysasnserhisileprocyshistyraspleuleuprovalarg565570575aspserserserserprolysglngluaspserglyglyserserser580585590asnserserserserserglu595<210>2<211>601<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<400>2metalaleuprovalthralaleuleuleuproleualaleuleuleu151015hisalaalaargprogluilevalleuthrglnserproglythrleu202530serleuserproglygluargalathrleusercysargalasergln354045thrvalserserthrserleualatrptyrglnglnlysproglygln505560alaproargleuleuiletyrglyalaserserargalathrglyile65707580proaspargpheserglyserglyserglythraspphethrleuthr859095ileserargleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglngln100105110hisaspthrserleuthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys115120125glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglysergln130135140valglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyalaser145150155160vallysvalsercyslysalaserglytyrprophethrsertyrgly165170175ilesertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmetgly180185190trpileserthrtyrasnglyasnthrasntyralaglnlysphegln195200205glyargvalthrmetthrthraspthrserthrthrthrglytyrmet210215220gluleuargargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcysala225230235240argasptyrthrargglyalatrppheglygluserleuileglygly245250255pheaspasntrpglyglnglythrleuvalthrvalserserthrthr260265270thrproalaproargproprothrproalaprothrilealasergln275280285proleuserleuargproglualacysargproalaalaglyglyala290295300valhisthrargglyleuaspphealacysaspiletyriletrpala305310315320proleualaglythrcysglyvalleuleuleuserleuvalilethr325330335leutyrcystyrarghislysglnlysglylysglusersermetpro340345350alavalthrtyrthrproalametargvalvalasnalaasptyrthr355360365ileserglythrleuprohisserasnglyglyasnalaasnserhis370375380tyrphethrasnprosertyrhisthrleuthrglncysalathrser385390395400prohisvalasnasnargaspargmetthrvalthrlysserlysasn405410415asnglnleuphevalasnleulysasnvalasnproglylysarggly420425430provalglyaspcysthrglythrleuproalaasptrplyshisgly435440445glytyrleuasngluleuglyalapheglyleuaspargsertyrmet450455460glylysserleulysaspleuglylysasnserglutyrasnserser465470475480asncysserleusersersergluasnprotyralathrilelysasp485490495proprovalleuileprolysserserglucysglytyrvalglumet500505510lysserproalaargargaspserprotyralagluileasnasnser515520525thrseralaasnargasnvaltyrgluvalgluprothrvalserval530535540valglnglyvalpheserasnasnglyargleuserglnaspprotyr545550555560aspleuprolysasnserhisileprocyshistyraspleuleupro565570575valargaspserserserserprolysglngluaspserglyglyser580585590serserasnserserserserserglu595600<210>3<211>810<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<400>3metalaleuprovalthralaleuleuleuproleualaleuleuleu151015hisalaalaargproaspileglnleuthrglnserproaspserleu202530alavalserleuglygluargalathrileasncyslyssersergln354045servalleutyrserserileasnlysasntyrleualatrptyrgln505560glnlysproglyglnproprolysleuleuiletyrtrpalaserthr65707580arggluserglyvalproaspargpheserglyserglyserglythr859095aspphethrleuthrileserserleuglnalagluaspvalalaval100105110tyrty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