一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及治疗肿瘤的化合物，具体的，涉及对肿瘤细胞具有特异 性杀伤作用的低氧选择性抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用。
【背景技术】
[0002] 目前临床使用的绝大多数抗肿瘤药都是能直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生 长、增殖的一类化疗药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物 质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。细胞毒类抗肿瘤药物是目前治疗恶性肿瘤的主 要手段之一。这类药物在杀死或抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体正常细胞(尤其是代谢旺 盛的细胞）产生影响：它们没有选择性，在杀死肿瘤细胞的同时，也大量杀死增殖期的正常 细胞，如骨髓、内脏上皮细胞等，因而在药效剂量下就会导致病人出现不良反应，产生严重 的毒副作用。
[0003] 肿瘤组织学和氧电极测量表明，肿瘤中存在氧浓度的梯度差异，低氧广泛存在于 人和动物的实体瘤中，低氧区的肿瘤细胞对生物还原性药物特别敏感。因而，低氧也是肿瘤 治疗的一个特异性靶点，利用肿瘤低氧微环境将无活性的药物前体转化为细胞毒性药物， 可选择性的杀伤或抑制肿瘤细胞，从而使正常细胞免受伤害。
[0004] 细胞的生长和增殖有赖于充分的氧气和能量供应，在供氧量正常的组织中，细胞 的能量来源约90%依赖于线粒体的有氧氧化，仅有10%来源于葡萄糖酵解。然而，肿瘤组织 内，肿瘤细胞失控性生长和增殖消耗大量的营养和氧气，其内部不能及时、有效的建立新生 血管网，或新生血管网的结构和功能异常，存在暂时性封闭或"盲端"；并且通透性较高，液 体外渗至组织间隙导致血流黏滞阻力增加。这些因素使肿瘤内部血流减少，氧的供应远少 于氧的需求，肿瘤细胞处于急性（灌注缺乏）或慢性（弥散障碍）低氧状态。此外，恶性肿 瘤的自身进程以及抗肿瘤治疗所造成的贫血亦加剧了肿瘤的低氧。
[0005] 1972年，Sartorelli等利用正常组织和低氧肿瘤细胞间的不同预想开发设计了 低氧选择性药物（J.Med.Chem.，1972, 15:1247-1252)。随后几十年，一系列的低氧选择性 药物被开发出来（AdvancedDrugsDeliveryReview, 1996, 19:241-273)，主要包括以下几 种：硝基芳香类化合物（如RSU1069，RB6145);醌类，与之相关的丝裂霉素（E0-9,甲基丝裂 霉素）；N-0类（如SR4233);钴、铬等金属的络合物等。
[0006] 但是仍有许多相关问题还没有解决，如药物的毒性还没有得到较好的控制，对正 常细胞也有毒性，对人体伤害很大。
【发明内容】
[0007] 为了降低药物对人体的伤害，申请人进行了艰苦探索，寻找对低氧肿瘤细胞具有 高度选择性杀伤作用的药物，从而得到本发明。
[0008] 本发明的一个目的在于提供一种激活剂；
[0009] 本发明的另一目的在于提供一种抗肿瘤前药，本发明的抗肿瘤前药在治疗肿瘤时 具有出乎意料的高度选择性，大大降低了释放出的细胞毒素药物对人体的伤害。
[0010] 为达上述目的，一方面，本发明提供了一种如式（I)所示的激活剂，
【主权项】
1. 一种如式（I)所示的激活剂，
其中，R1为Cp5烷基、NR7R8或H;其中优选为甲基、乙基、正丙基或H; R2为碳原子数为1-5的直链亚烯基或亚烷基；其中优选为-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-C H2-、-CH2-CH2-' -CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基或环丙基； R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为 甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基； 二-表示单键、双键或三键； 当=^为单键吋，X为OY、NY2、SY、Cl、Br、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原
其中Y为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述的碳原子
其中优选当
为单键时，X为0H、SH、NH2、C1
当=为双键吋，X为0、碳原子数为1-5的亚烷基、N-0-R9、N-R1(l、N-NR11-COR12 ;其中优 选为0或亚甲基； 当=为三键吋，X为c-r13、n、c-(ch2)p-o-r14 ; R7、R8、R9、R1Q、Rn、R12、R13、R14各自独立的为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子 数为3-6的杂环基； m为0或1 ; P为0~5的正整数;优选为1或2〇
2. 根据权利要求1所述的激活剂，其中式（I)所示的激活剂具体为：
其中，R1为Q_5烷基或H;其中优选为甲基、乙基、正丙基或H; R2为碳原子数为1-5的直链亚烯基或亚烷基；其中优选为-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-C H2-、-CH2-CH2-' -CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 为Cl或Br; R4为H、甲基、乙基、羟乙基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3 ; 其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成ー碳原子数为 2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成 六元杂环； R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基或环丙基； R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为 甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基； 二-表示单键、双键或三键； 当=-为单键吋，X为OY、NY2、SY、Cl、Br、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原
R7-R14各自独立的为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；n为1、2、3、4或5,优选为2 ; m为O或1 ; a为1或2;b为O或1;且a为2时b不为1 ; 当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以 相同或不同； c为O或1 ; P为O~5的正整数;优选为1或2〇
4.根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为： b=0,a=2 时
其中，R3为H、F、Cl或Br;其中优选为Cl或Br; R4为1甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷 基，或为-(CH2)n-R3 ;其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之 间形成ー碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环； R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基或环丙基； R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为 甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基； n为 1、2、3、4 或 5 ; a为1或2;b为O或1;且a为2时b不为1 ; 当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以 相同或不同； c为O或1 ; q=l_6。
7. 根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
其中，R3为H、F、Cl或Br;其中优选为Cl或Br; R4为1甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷 基，或为-(CH2)n-R3 ;其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之 间形成ー碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的 R4之间可以与P形成六元杂环； R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基或环丙基； R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为 甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基； n为 1、2、3、4 或 5 ; a为1或2;b为O或1;且a为2时b不为1 ; 当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以 相同或不同； c为O或1 ; p=〇-5〇
8. 根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
其中，R3为H、F、Cl或Br;其中优选为Cl或Br; R4为1甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷 基，或为-(CH2)n-R3 ;其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之 间形成ー碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的 R4之间可以与P形成六元杂环； R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基或环丙基； R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为 甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基； n为 1、2、3、4 或 5 ; a为1或2;b为O或1;且a为2时b不为1 ; 当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以 相同或不同； c为O或1 ; r=0_5〇
9.根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
其中，R1为Q_5烷基或H;其中优选为甲基、乙基、正丙基或H; R3为H、F、Cl或Br;其中优选为Cl或Br; R4为1甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷 基，或为-(CH2)n-R3 ;其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之 间形成ー碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的 R4之间可以与P形成六元杂环； R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基或环丙基； R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为 甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基； n为 1、2、3、4 或 5 ; a为1或2;b为O或1;且a为2时b不为1 ; 当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以 相同或不同； c为O或1。
10.根据权利要求6所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
19. 含有权利要求3-18任意一项所述抗肿瘤前药的药物组合物，其特征在于，所述药 物组合物包括治疗有效量的权利要求3-18任意一项所述抗肿瘤前药；优选还包括至少ー 种药学上可接受的辅料；更优选还包括至少ー种其他抗肿瘤药物。
20. 权利要求1或2所述激活剂或权利要求3~18任意一项所述抗肿瘤前药在制备治 疗肿瘤药物中的应用。
21. 根据权利要求20所述的应用，其中肿瘤包括：乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、胰腺癌、 胃癌、肾癌、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、多发性骨髄瘤、宫颈癌、头颈癌、前列腺癌、平滑肌 瘤、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤或其他肉瘤；优选肺癌、胰腺癌、卵巣癌、乳腺癌、肝癌和多发性 骨髄瘤。
【专利摘要】本发明提供了一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用，所述的激活剂如式（I）所示；本发明的抗肿瘤前药在治疗肿瘤时具有出乎意料的高度选择性，大大降低了释放出的细胞毒素药物对人体的伤害。
【IPC分类】A61P35-00, A61P35-02, C07F9-6558, C07F9-6584, A61K31-675, C07F9-6506
【公开号】CN104628772
【申请号】CN201310549444
【发明人】迈克·F·阙
【申请人】四川恒康发展有限责任公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年11月7日
【公告号】WO2015067215A1