"光学活性的"和"对映体活性的"指一批分子，其具有的对映体过量不低于约 50%、不低于约70%、不低于约80%、不低于约90%、不低于约91%、不低于约92%、不低于 约93%、不低于约94%、不低于约95%、不低于约96%、不低于约97%、不低于约98%、不 低于约99%、不低于约99. 5%、或不低于约99. 8%。
[0043] 描述光学活性化合物时，使用前缀R和S来表示分子关于其手性中心的绝对构型。 使用（+)和（_)来表示化合物的旋光度，即平面偏振光被光学活性化合物所旋转的方向。 (_)前缀表示化合物是左旋的，即化合物将平面偏振光旋转向左边或逆时针方向。（+)前缀 表示化合物是右旋的，即化合物将平面偏振光旋转向右边或顺时针方向。但是旋光度符号 (+)和㈠ 与分子的绝对构型R和S无关。
[0044] 术语"溶剂化物"指本文提供的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价的分子间 作用力结合的可化学计量或不可化学计量数量的溶剂。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。
[0045] 4. 2化合物
[0046] 本文提供了异吲哚啉化合物，包含一种或多种此类化合物的药物组合物，和使用 它们治疗、预防或控制各种疾病的方法。
[0047] 在一个实施方案中，提供了具有式I的化合物：
[0048]
【主权项】
1. 式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中： X 是 c( = 0)或 CH2; m是整数0、1、2或3 ; R4是C 3_1(|环烷基、5到10元杂环基、5到10元杂芳基、或C μ烷基-NR 41R42;其中环烷 基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个卤素、Cp6烷基、-CO-NR 43R44、-COOR45、或^^烷 基_(；_1(|芳基取代，其中芳基自身可以任选地被一个或多个卤素取代；而且 R41、R42、R43、R44和R 45各自独立地是氢或C η烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中，R4是3-(N，N-二乙基氨基）丙基、4-乙酰胺基苯 基、3-(2-氨基乙酰氧基）-4-甲基苯基、3-氨基甲基-4-甲基苯基、2-氨基甲基-5-甲基苯 基、3-氨基苯基、3-氨基-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-羟甲基苯基、3-羟基-4-甲 基苯基、3-(2-甲基-IH-咪唑-1-基）苯基、4-甲基-3-硝基苯基、3-(3-甲基-1,2, 4-噁 二唑-5-基）苯基、4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基乙酰氧基）-苯基、3-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）苯基、3-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）苯基、3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）苯基、 3-(2-甲基噻唑-4-基）苯基、4-(4-甲基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）苯基、3-(吗啉基甲 基）苯基、4-(吗啉基甲基）苯基、4-硝基苯基、苯基、3-(哌啶-4-基氧基）苯基、4-(吡 啶-4-基）甲基苯基、4-((吡啶-4-基氧基）甲基）苯基、3-(吡啶-2-基氧基）苯基、3-苯 氧基苯基、4-叔丁基环己基、顺式-4-叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4-甲基环己 基、顺式-4-甲基环己基、反式-4-甲基环己基、1-苯甲基哌啶-4-基、4-甲基四氢-2H-吡 喃-4-基、哌啶-4-基、4-苯基环己基、顺式-4-苯基环己基、或反式-4-苯基环己基。
3. 如权利要求1所述的化合物，该化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
4.式III的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中： X 是 C( = 0)或 CH2; m是整数0、1、2或3 ; R5和R 6各自独立地是：氢、卤素 、C ^烷基、氧、-NO 2、Cp6烷氧基、-Z-C ^烷基、C ^烷 基-(5到10元杂芳基）Xch6烷基-(5到6元杂环基）、C%烷基-OHXch4烷基-ΝΗ 2、-ΝΗ(Χ)-(ν6 烷基、-0R21、或-(CH2-Y)ch2-G到10元杂芳基）， 其中Z是S或SO2; 其中R21如上所定义； 其中以上各杂芳基和杂环基任选地被一个或多个Cp6烷基取代；且 其中所述烷基或烷氧基可以任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；氰基；硝基；氨 基；Cp6亚烷基 > 氧；C i_6烷氧基，其自身任选地被一个或多个卤素取代；或C i_6烧硫基，其自 身任选地被一个或多个卤素取代； R7是-COR 71 或-PO (OR 72) (OR73); R71是C Htl烷基、C 6_1(|芳基、或5到6元杂环基；其中烷基、芳基、杂环基可以任选地被一 个或多个氨基、Cp6烷基氨基、二（C η烷基）氨基、或-COOR 74取代；且 R72、R73和R 74各自独立地是氢或C η。烷基。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中，R 5为氟或氯。
6. 如权利要求4或5所述的化合物，其中R6为氟或氯。
7. 如权利要求4所述的化合物，该化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
8. 式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中： X 是 C( = 0)或 CH2; η是整数0或1 ; R8是氢或卤素；且 R9是氢、氨基、或5到10元杂芳基或杂环基； 条件是若m是0,则R9不是氢。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中，η是1。
10. 如权利要求8所述的化合物，该化合物是：
? 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
11. 式V的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中： X 是 c( = 0)或 CH2; m是整数0、1、2或3 ; Rltl和R 11各自独立地是氢、卤素、C η烷基、或C 6_1(|芳氧基，其中烷基和芳基各自任选地 被一个或多个卤素取代。
12. 如权利要求11所述的化合物，该化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
13.式（VI)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中： X 是 012或 C = O m和η各自独立地是O或1 ; P 是 0、1、2 或 3 ; R81是5到6元杂环基，任选地被C η烷基取代；且 R82是氢或卤素。
14.如权利要求13所述的化合物，该化合物是：
? 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
16.包含如权利要求1-15中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋 形剂或载体的药物组合物。
17. 如权利要求16所述的药物组合物，其进一步包含第二治疗剂。
18. 如权利要求16或17所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制为用于单剂量施 用。
19. 如权利要求16至18中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制为口服、 肠胃外或静脉内剂型。
20. 如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是片剂或胶囊。
21. 权利要求1-20中任一项所述的化合物在制备用于治疗、控制或预防受试者的疾 病或病症的药物中的用途，其中，所述疾病或病症是癌症、血管生成相关病症、疼痛、黄斑变 性或相关综合症、皮肤疾病、肺部病症、石棉相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、 CNS损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠功能障碍或相关病症、血红蛋白病或相关病症、或 TNFa相关病症。
22. 如权利要求21所述的用途，其中，所述疾病是癌症。
23. 如权利要求22所述的用途，其中，所述癌症是血液癌症或实体癌症。
24. 如权利要求21至23中任一项所述的用途，进一步包括施用一种或多种额外活性 剂。
25. 如权利要求21至24中任一项所述的用途，其中，所述化合物经口服或肠胃外施用。
【专利摘要】本发明提供了异吲哚啉化合物，例如式(II)-(VI)的化合物，以及包含一种或多种此类化合物的药物组合物，和使用它们治疗、预防或控制各种疾病的方法。
【IPC分类】A61P17-00, A61P9-00, A61P37-00, A61K31-4725, A61K31-5377, A61P35-00, A61P11-00, C07D401-14, A61P7-00, A61K31-4545, C07D405-14, A61K31-517, A61P29-00, A61P25-20, A61P43-00, A61P9-10, A61K31-496, A61P19-02, A61K31-454, A61P33-00, A61P27-02, C07D417-14, C07D401-04
【公开号】CN104744434
【申请号】CN201510083828
【发明人】乔治·W·穆勒, 亚历山大·L·卢切尔曼
【申请人】细胞基因公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2009年10月26日
【公告号】CA2741299A1, CN102264720A, CN102264720B, EP2358697A1, US8129375, US8222249, US8318773, US20100204227, US20120122865, US20120252843, US20130045976, WO2010053732A1