多种HDAC抑制剂进入临床试验阶段，通过相关研宄 及报道阐明，它们能够抑制多种肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞分化和（或）凋亡（王欣， 刘丹，吕金玲，俞伟设，许野，赵临襄，WANGXin，LIUDan，L(U)Jin-ling，YUWei-she，XU Ye，ZHAOLin-xiang-《中国药物化学杂志》2006年5期），然而上述一些HADC抑制剂在进入 临床应用方面多多少少存在不足之处：短链脂肪酸类HDAC抑制剂如丁酸在体内代谢迅速， 选择性也较差；异轻S亏酸类HDAC抑制剂如曲古抑菌素（trichostafinA，TSA)在体内不稳 定，影响了它的体内活性；但是已发现的苯甲酰类HADC抑制剂如MS-275与其他几类HDAC 抑制剂相比，选择性更强，毒性更低，耐受性更好。目前关于苯甲酰胺类HDAC抑制剂MS-275 的合成方法在专利和文献中报导较少，US6794392、EP0847992公开了一种制备MS-275的制 备方法：在粗品的制备过程中需要通过柱色谱的方法（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=30/1) 获得目标化合物，因为柱色谱纯化的方法需要消耗大量的溶剂（低沸点的溶剂不易回收套 用）和工时，降低产能的同时增加了生产成本，不符合日后产业化的要求，此方法不宜应 用在日后工业化生产中；文献SynthesisandHistoneDeacetylaseInhibitoryActivity ofNewBenzamideDerivatives(J.Med.Chem. 1999,42,3001-3003)报导了MS-275 的相关 合成路线及方法，在其制备方法中使用到了危害性较大的草酰氯，因为草酰氯在贮存和使 用过程中对相关场地、设备及操作人员都会有不同程度的影响，不符合日后产业化的要求。 鉴于以上所述HDAC抑制剂特有的疗效及潜在的市场价值，需要开发出一种较好的适合工 业化生产的方法，为第一个苯甲酰胺类HDAC抑制剂上市奠定基础。
【发明内容】
[0010] 本发明目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种具有分化和抗增殖活性的苯 甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法。
[0011] 本发明的具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备 方法中，
[0012] 所述的化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物及其盐的结构通 式如式（I)所示：
[0013]
【主权项】
1. 一种具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其 特征在于，所述的化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物及其盐的结构 通式如式（I )所示： 其中，
A为苯环或杂环或含有1至4个取代基的苯环或杂环，所述的取代基选自卤素、氨基、 羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的氨烷 基、1至4个碳原子的烷氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨基、1至4个碳 原子的硫代烷基、1至4个碳原子的全氟烷基、1至4个碳原子的全氟烷氧基、1至4个碳原 子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环取代基； B为苯环或杂环或含有1至3个取代基的苯环或杂环，所述的取代基选自卤素、氨基、 羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的氨烷 基、1至4个碳原子的烷氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨基、1至4个 碳原子的硫代烷基、1至4个碳原子的全氟烷基、1至4个碳原子的全氟烷氧基、1至4个碳 原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环取代基； Z为共价键、1至4个碳原子的烷撑或含有-0-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的 线性结构、环状结构或线性结构与环状结构的组合； Y为含有-NH-、-C0-、-CS-、-SO-、-SO2-的线性结构、环状结构或线性结构与环状结构 的组合； R1为氢或含有1至4个碳原子的烷基； R2为氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、 1至4个碳原子的氨烷基、1至4个碳原子的烷氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原 子的酰氨基、1至4个碳原子的硫代烷基、1至4个碳原子的全氟烷基、1至4个碳原子的全 氟烷氧基、1至4个碳原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基； 父^^^其中之一为卤素~氨基~羟基~硝基~氰基^至彳个碳原子的烷基^至斗个 碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的氨烷基、1至4个碳原子的烷氨基、2至4个碳原子的酰 基、2至4个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的硫代烷基、1至4个碳原子的全氟烷基、1至 4个碳原子的全氟烷氧基、1至4个碳原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基；其余分别 为氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4 个碳原子的氨烷基、1至4个碳原子的烷氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰 氨基、1至4个碳原子的硫代烷基、1至4个碳原子的全氟烷基、1至4个碳原子的全氟烷氧 基、1至4个碳原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基； 所述的化合物（I )通过以下二步反应制备： 1)将通式（II )化合物与通式（III)化合物进行缩合反应，得到通式（IV )化合物中 间体： A-Z-R3 (II)
其中，A、B、Z、Y同上所述；R3为-C( = Q)OH(Q为O或S原子）或含有-NH2的结构；当 R3为-C ( = Q) OH(Q为O或S原子）时，Y为含有-NH2的结构；当R3为含有-NH2的结构 时，Y为_C( = Q)0H(Q为0或S原子）； 2)将通式（IV )化合物中间体与通式（V )化合物进行缩合反应得到目标化合物 (I )：
其中，R1、!?2、X1U和X 4同上所述。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑 制剂为结构式（W)的化合物，其制备方法如下： 1) 将3-吡啶甲醇与4-氨甲基苯甲酸进行缩合反应得到结构式（VI)的中间体化合 物：
2) 将化合物（VI)与邻苯二胺进行缩合反应得到目标化合物（VE):
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)和步骤2)的缩合反应均 以有机酸、有机碱或肽缩合剂为催化剂。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的催化剂选自N，N-二异丙基乙胺、三 乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、N-甲基吗啉、N，Ν'-羰基二咪唑（⑶I)、苯并三唑-1-基-氧 基三吡咯烷基鱗六氟磷酸（PyBOP)、1_乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC)、 1-羟基苯并三唑（HOBT)、甲磺酸中的一种或几种。
5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的步骤1)中缩合反应的反应温 度为-KTC到40°C，反应时间为8~36小时。
6. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的步骤2)中缩合反应的反应温 度为-10°c到30°C，反应时间为8~36小时。
7. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)和步骤2)中缩合反应的 溶剂选自二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，3-吡啶甲醇与4-氨甲基 苯甲酸的质量摩尔比为1 :1或1 :2。
9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，化合物（VI)与邻苯二胺 的质量摩尔比为1 :3或1 :4。
【专利摘要】本发明公开了一种具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其结构如通式(Ⅰ)所示，其中，A、Z、Y、B、R1、R2、X1、X2、X3和X4的定义同说明书。该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可以用于治疗与分化和增殖相关的疾病如癌症和牛皮癖。
【IPC分类】C07D213-30, A61P35-00
【公开号】CN104876857
【申请号】CN201510239310
【发明人】李合亭, 常伟, 王元国, 张斌, 冀学芳, 邹晓明
【申请人】亿腾药业（泰州）有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月12日