新的苯并氮杂衍生物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为药品有用的新的苯并氮杂衍生物及其医药用途。该化合物作为V2 受体激动药而具有各种医药用途。
【背景技术】
[0002] 精氨酸加压素在下丘脑进行生物合成，为由下垂体后叶分泌的9个氨基酸构成的 肽。精氨酸加压素的受体被分类为Via、Vlb和V2这3种亚型，Vla受体存在于肝脏、肌肉 组织血管细胞、血小板、末梢组织以及中枢神经系统中，Vlb受体存在于中枢神经系统中，并 且V2受体存在于肾集合管细胞中。精氨酸加压素若与V2受体结合，则促进肾集合管中的 水的再吸收，使尿量减少。因此，若精氨酸加压素不足，则呈现多尿症状，作为由其所致的疾 病，可以举出中枢性尿崩症、小儿夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症等。因此，V2受体激动 药作为这些疾病的预防或治疗剂是有用的。另外，V2受体激动药具有释放血液第VIII因 子和血管性血友病因子的作用，因此可以进行出血性疾病（血友病、血管性血友病等）的治 疗。
[0003] 以往，作为V2受体激动药，在中枢性尿崩症、夜尿症的治疗中使用作为肽的去氨 加压素（将精氨酸加压素的1位半胱氨酸去氨基、将8位精氨酸转换为d型的物质）。但 是，去氨加压素的口服剂的生物学利用率非常低，为了获得效果而需要高用量。另外，去氨 加压素制剂昂贵，并且有可能发生因个体间吸收的差异所引起的副作用，在安全上未必能 够令人满意。因此，希望开发出一种生物学利用率高、吸收差异小的药物。
[0004] 另一方面，基于细胞色素 P-450(CYP)的代谢反应在药物从体内消失方面发挥主 要的作用，据认为，被相同分子种的CYP所代谢的药物若在其代谢酶上竞争，则会受到某些 代谢抑制。CYP若被抑制，则有时会关系到药物在血中以及组织内的浓度的变动、治疗效果 的变化、以及严重的副作用的显现。因此，希望开发出一种对CYP的亲和性低、对酶抑制的 可能性小的药物。
[0005] 至此，作为具有加压素受体激动作用的化合物，报道了苯并杂环衍生物（专利文 献1~3)、苯并氮杂衍生物（专利文献4~5)、酰胺衍生物（专利文献6)、苯并二氮杂衍生 物（专利文献7)，作为具有加压素受体拮抗作用的化合物，报道了取代螺环苯并氮杂衍生 物（专利文献8)，这些化合物与在苯并氮杂的4位碳上具有羰基的本申请发明的化合物在 结构上是不同的。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1 :国际公开第95/34540号公报
[0009] 专利文献2 :日本特开平09-221476
[0010] 专利文献3 :日本特开2000-351768号公报
[0011] 专利文献4 :国际公开第97/22591号公报
[0012] 专利文献5 :日本特开平11-60488
[0013] 专利文献6 :日本特开平11-1456
[0014] 专利文献7 :国际公开第2006/104008号公报
[0015] 专利文献8 :国际公开第2005/37795号公报
【发明内容】
[0016] 发明所要解决的课题
[0017] 本发明的课题在于提供一种具有V2受体激动作用的化合物，以及提供一种基于 V2受体激动作用的中枢性尿崩症、夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症、血友病或者血管性 血友病的预防或治疗剂。
[0018] 解决课题的手段
[0019] 本发明人鉴于上述方面认为：作为解决上述课题的手段，有效的是具有新的基本 结构的化合物，并针对新的V2受体激动药的开发进行了反复深入研宄。其结果，发现了由 下述通式（I)表示的化合物及其盐具有非常优异的V2受体激动作用，从而完成了本发明。
[0020] 即，根据本发明，提供一种由通式（I)表示的化合物或其药理学上容许的盐：
[0021] [化 1]
[0022]
[0023] [式中，R1表示羟基、低级烷氧基、或下式：
[0024] [化 2]
[0025]
[0026] (式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子 或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、可以带有氧基 取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基）；R 2表示氢原子或低级 烷基；R3表示可以带有1~3个氟原子取代的低级烷基、或卤原子；R 4表示可以带有卤原子 取代的低级烷氧基、5元芳香族单环式杂环基、或5元非芳香族单环式杂环基（其中，这些 杂环基含有至少一个氮原子、并可以带有低级烷基取代）；R 5表示氢原子、低级烷基或卤原 子]，这些化合物在下述的本说明书中称为"本发明化合物"。以下列举本发明化合物的各 种实施方式。
[0027] 本发明的一实施方式是在上述通式（I)中R1为羟基、低级烷氧基、或下式：
[0028] [化 3]
[0029]
[0030] [式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子 或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、可以带有氧基 取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基。其中，下述情况除外： A为可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、且R6和R7均为氢原子的情况；以及A不存在、R 6 为低级烷基、且R7为氢原子的情况]的化合物。
[0031] 本发明的另一实施方式是在上述通式（I)中R1为下式：
[0032] [化 4]
[0033]
[0034] [式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子 或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的噁二唑基、可以带有氧基取代 的吡咯烷基、或者可以带有1~2个低级烷基取代的氨基甲酰基。其中，下述情况除外：A为 可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、且R 6和R 7均为氢原子的情况；以及A不存在、R6为 低级烷基、且R7为氢原子的情况]的化合物。
[0035] 本发明的再一实施方式是在上述通式（I)中R1为下式：
[0036] [化 5]
[0037]
[0038] [式中，A表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子；R7表示羟基、 可以带有低级烷基取代的噁二唑基、或氨基甲酰基]的化合物。
[0039] 本发明的再一实施方式是在上述通式（I)中R4为可以带有1~3个氟原子取代 的低级烷氧基、可以带有1~4个低级烷基取代的吡咯烷基、可以带有1~3个低级烷基取 代的吡唑基、或者可以带有1~2个低级烷基取代的噁唑基的化合物。
[0040] 本发明的再一实施方式是在上述通式（I)中R4为选自下述组中的任意一个基团 的化合物。
[0041] [化 6]
[0042]
[0043] [式中，R8表示氢原子或低级烷基]
[0044] 本发明的再一实施方式是在上述通式（I)中R4为选自下述组中的任意一个基团 的化合物。
[0045] [化 7]
[0046]
[0047] [式中，R8表示低级烷基]
[0048] 本发明的再一实施方式是在上述通式（I)中R5为甲基或氟原子的化合物。
[0049] 本发明的再一实施方式是在上述通式（I)中R3为甲基、三氟甲基或氯原子的化合 物。
[0050] 本发明的再一实施方式是在上述通式（I)中R1为下式：
[0051] [化 8]
[0052]
[0053] [式中，A表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子；R7表示羟基、 可以带有低级烷基取代的噁二唑基、或氨基甲酰基];R 2为氢原子、R3为甲基、三氟甲基或氯 原子；R4为选自下述组
[0054] [化 9]
[0055]
[0056] [式中，R8表示低级烷基]中的任意一个基团；R5为甲基或氟原子的化合物。
[0057] 本发明中，还提供作为由上述通式（I)表示的本发明化合物的中间体的、由下述 通式（II)表示的化合物。
[0058] [化 10]
[0059]
[0060][式中，R2表示氢原子或低级烷基；R5表示氢原子、甲基、乙基或卤原子；R 9表示氢 原子或羧基的保护基；Rltl表示氢原子或氨基的保护基。其中，R2和R5均为氢原子的情况除 外]
[0061] 本发明还进一步提供以上述本发明化合物作为有效成分的药物组合物。即，本发 明的药物组合物用于选自由中枢性尿崩症、夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症、血友病和 血管性血友病组成的组中的疾病的预防或治疗。
[0062] 发明效果
[0063] 本发明化合物具有优异的V2受体激动作用，作为选自由中枢性尿崩症、夜尿症、 夜间尿频、膀胱过度活动症、血友病和血管性血友病组成的组中的疾病的预防或治疗药是 有用的。需要说明的是，本发明的主要化合物在对V2受体选择性作用、并且与以往已知的 具有V2受体激动作用的化合物相比对药物代谢酶CYP3A4和CYP2C9的抑制作用低、进而在 溶解度、膜透过性等作为药品的物性方面以及在血浆清除率和分布容积这类的动力学方面 也具有优异的性质，因此成为在各种副作用（细胞毒性、对hERG和CYP的作用）与药效的 背离方面表现优异的安全且有用的药物。
【具体实施方式】
[0064] 以下对本发明化合物进行说明。
[0065] [化 11]
[0066]
[0067] 本发明化合物为在上述通式（I)表示的化合物中#、1?2、1?3、1? 4、和1?5如下定义的化 合物或其药理学上容许的盐。
[0068] R1表示羟基、低级烷氧基或下式：
[0069] [化 12]
[0070]
[0071] [式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子 或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、可以带有氧基 取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基]，这些之中，R 1优选羟 基、低级烷氧基或下式：
[0072] [化 13]
[0073]
[0074] [式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子 或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、可以带有氧基 取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基。其中，下述情况除外： A为可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、且R6和R 7均为氢原子的情况；以及A不存在、R 6 为低级烷基、且R7为氢原子的情况]，其中特别优选下式：
[0075] [化 14]
[0076]
[0077] [式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子 或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的噁二唑基、可以带有氧基取代 的吡咯烷基、或者可以带有1~2个低级烷基取代的氨基甲酰基。其中，下述情况除外：A为 可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、且R 6和R 7均为氢原子的情况；以及A不存在、R6为 低级烷基、且R7为氢原子的情况]，其中，优选A为可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、优 选R 6为氢原子，优选R7为羟基、可以带有低级烷基取代的噁二唑基、或氨基甲酰基。
[0078] R2为氢原子或低级烷基、优选为氢原子。R3为可以带有1~3个氟原子取代的低 级烷基、或卤原子，这些之中，优选甲基、三氟甲基或氯原子。
[0079] R4为可以带有卤原子取代的低级烷氧基、5元芳香族单环式杂环基、或5元非芳香 族单环式杂环基（其中，这些杂环基含有至少一个氮原子、并可以带有低级烷基取代）。这 些之中，R 4优选为选自下述组中的基团，
[0080] [化 15]
[0081]
[0082] [式中，R8表示氢原子或低级烷基]，其中，特别优选为选自下述组中的基团
[0083] [化 16]
[0084]
[0085] [式中，R8表示低级烷基]。
[0086] R5为氢原子、低级烷基或齒原子，这些之中，优选甲基或氟原子。
[0087] 对于特别优选的本发明化合物，在通式（I)中，R1为下式：
[0088] [化 17]
[0089]
[0090] [式中，A表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、R6表示氢原子、R 7表示羟基、 可以带有低级烷基取代的噁二唑基、或氨基甲酰基];R2为氢原子、R 3为甲基、三氟甲基或氯 原子、R4为选自下述组中的基团
[0091] [化 18]
[0092]
[0093] [式中，R8表示低级烷基]，R5为甲基或氟原子。
[0094] 需要说明的是，本申请说明书中，进行如下定义。
[0095] "低级烷氧基"是指-0_(C1~C3烷基）基，可以举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧 基'异丙氧基等°
[0096] "低级烷基"是指由1~3个碳原子构成的直链状烷基，可以举出例如甲基、乙基、 正丙基等。
[0097] "低级亚烷基"是指由1~3个碳原子构成的直链状亚烷基，可以举出例如亚甲基、 亚乙基、亚正丙基等。
[0098] "芳香族杂环基"是指含有至少一个氮、氧、硫等杂原子的单环~3环的芳香环基， 可以举出例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噁 唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、叮啶基等。
[0099] "非芳香族杂环基"是指可以局部具有不饱和键、并含有至少一个氮、氧、硫等杂原 子的3~10元环的非芳香环基，可以举出例如吡咯烷基、哌啶基、氮杂卓基、吗啉基、硫代吗 啉基、哌嗪基、吡唑烷基、哌嗪基、吲哚基、1，2-二氢异喹啉基、1，2, 3, 4-四氢喹喔啉基等。 [0100] "卤原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0101] "5元芳香族或非芳香族单环式杂环基"是指可以具有不饱和键、并含有至少一个 氮、氧、硫等杂原子的单环基，可以举出例如吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、噁 二唑基、咪唑基等。
[0102] "药理学上容许的盐"是指保持由通式（I)表示的化合物的生物学有效性和特性、 并在生物学或其他方面也并非不合适的盐。这样的药理学上容许的盐包括在本发明的范围 内。作为药理学上容许的盐，可以举出与氨基酸的盐（例如与赖氨酸、精氨酸等的盐）、碱金 属加成盐（例如与钠、钾等的盐）、碱土金属加成盐（例如与钙、镁等的盐）、有机胺加成盐 (例如与二乙胺、二乙醇胺、哌嗪等的盐）、无机酸加成盐（例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸 等的盐）、有机酸加成盐（例如与甲酸、乙酸、三氟乙酸等的盐）等。这些加成盐的形成反应 可以按照常规方法来进行。
[0103] 在生物体内的生理条件下通过基于酶或胃酸等的反应而转化为上述通式（I)的 情况下，这样的化合物包括在本发明的范围内。例如可以举出：由通式（I)表示的化合物 的R 1为羟基而形成羧基的情况下，该羧基被酯化（例如乙基酯化、羧甲基酯化、新戊酰基氧 基甲基化等）或酰胺化（例如甲基酰胺化等）而成的化合物等。另外，由R 1表示的基团具 有羟基的情况下，该羟基被酰基化（例如乙酰化、丙酰基化、叔丁基羰基化等）、烷氧羰基化 (例如甲氧基羰基化、乙氧基羰基化、叔丁氧基羰基化等）、或琥珀酰化而成的化合物等。
[0104] 下面对作为本发明化合物的中间体的化合物进行说明。
[0105] [化 19]
[0106]
[0107] 本发明化合物的中间体化合物是在上述通式（II)表示的化合物中R2为氢原子或 低级烷基；R 5为氢原子、甲基、乙基或卤原子；R9为氢原子或羧基的保护基；R1(1为氢原子或 氨基的保护基（其中R 2和R5均为氢原子的情况除外）的化合物。
[0108] 此处，"羧基的保护基"是指通常有机合成上作为羧基的保护基而已知的基团，可 以例示出：（1)直链状或支链状的碳原子数为1~4的低级烷基（例如甲基、乙基、异丙基、 叔丁基）、（2)卤代低级烷基（例如2-碘乙基、2, 2, 2-三氯乙基）、（3)低级烷氧基甲基（例 如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基）、（4)低级脂肪族酰氧基甲基（例如丁酰氧基甲 基、新戊酰氧基甲基）、（5) 1-低级烷氧羰氧基乙基（例如1-甲氧基羰酰氧基乙基、1-乙氧 基羰酰氧基乙基）、（6)芳烷基（例如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基）、（7) 二苯甲基以及（8)苯并呋喃酮基等。
[0109] 另外，"氨基的保护基"是指通常在有机合成上作为氨基的保护基而已知的基团， 可以例示出：（1)取代或非取代的低级烷酰基（例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰 基、丙酰基、苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、噻吩基乙酰基）、（2)取代或非取代的低级烷氧羰 基（例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基）、（3)取代或非取代的 低级烷基（例如甲基、叔丁基、2, 2, 2-三氯乙基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二 苯基甲基、新戊酰氧基甲基）、（4)取代甲硅烷基（例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅 烷基）以及（5)取代或非取代的亚苄基（例如亚苄基、邻羟亚苄基、对硝基亚苄基、间氯亚 苄基、3, 5-二（叔丁基）-4-羟基亚苄基、3, 5-二（叔丁基）亚苄基）等。
[0110] 在本发明化合物中存在1个或2个以上的不对称碳原子的情况下，基于不对称碳 原子的异构体和它们的任意组合的化合物也均包括在本发明中。另外，本发明化合物中存 在几何异构或互变异构的情况下，这些几何异构体或互变异构体也均包括在本发明中。此 外，本发明化合物还包括与作为药品容许的水、乙醇、异丙醇等溶剂的溶剂合物。
[0111] 作为本发明化合物的由通式（I)表示的化合物可以利用以下反应工序式I所示的 方法、实施例中记载的方法、或者组合公知方法的方法而制造。
[0112] [反应工序式I]
[0113] [化 20]
[0114]
[0115] [式中，R2表示氢原子或低级烷基；R3表示可以带有1~3个氟原子取代的低级烷 基、或卤原子；R 4表示可以带有卤原子取代的低级烷氧基、5元芳香族单环式杂环基、或5元 非芳香族单环式杂环基（其中，这些杂环基含有至少一个氮原子，并可以带有低级烷基取 代）；R 5表示氢原子、低级烷基或卤原子；A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级 亚烷基；R6表示氢原子或低级烷基；R 7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族 杂环基、可以带有氧基取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基； R9表示羧基的保护基]
[0116] [工序 1-1]
[0117] 在适当的溶剂（例如甲苯、二氯甲烷等）中，在添加剂（例如N，N-二甲基甲酰胺 等）的存在下或不存在下，使用氯化剂（例如亚硫酰氯、草酰氯等），将通式（III)表示的化 合物制成酰氯后，与通式（IIa)表示的化合物在适当的溶剂（例如甲苯、二氯甲烷、四氢呋 喃、乙腈等）中使用碱（例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶等）进行反应，从而得到通式 (IV)表示的化合物。反应温度为〇°C至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要 说明的是，通式（III)和通式（IIa)表示的化合物也存在能够以市售品的形式获得的物质， 但也可以使用后述的反应工序式II~IV的方法来制造。
[0118] [工序 1-2]
[0119] 参考 "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999) " 中记载的方法，通过除去由通式（IV)表示的化合物的保护基R9而得到通式（V)表示的化 合物。
[0120] [工序 1-3]
[0121] 在适当的溶剂（例如N，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等）中，在添加剂 (例如二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑等）的存在下或不存在下，使用缩 合剂（例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐、二环己基碳化二亚胺等），使 通式（V)表示的化合物与通式（VI)表示的化合物反应，从而得到通式（I)表示的化合物。 反应温度为〇°C至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式（VI)表 示的化合物也存在能够以市售品的形式获得的物质，但也可以使用公知方法来制造。
[0122] 在反应工序式I中作为起始原料使用的通式（III)表示的化合物可利用以下的反 应工序式II、III所示的方法、参考例中记载的方法、或者公知的方法来制造。
[0123] [反应工序式II]
[0124] [化 21]
[0126] [式中，R3表示可以带有1~3个氟原子取代的低级烷基、或卤原子；R8表示低级 烷基；R n表示羧基的保护基；X表示卤原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等离去基团]
[0127] [工序 II-1]
[0128] 在适当的溶剂（例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等） 中，使用碱（例如碳酸钾、碳酸钠等），使通式（VII)表示的化合物与通式（VIII)表示的化 合物反应，从而得到通式（IX)表示的化合物。反应温度为o°c至溶剂的沸点，反应时间为 30分钟至48小时。需要说明的是，通式（VII)和（VIII)表示的化合物也存在能够以市售 品的形式获得的物质，但也可以利用公知方法来制造。
[0129] [工序 II-2]
[0130] 参考 "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999) " 中记载的方法，通过除去由通式（IX)表示的化合物的保护基Rn而得到通式（Ilia)表示的 化合物。
[0131] [反应工序式III]
[0132] [化 22]
[0134] [式中，R3表示可以带有1~3个氟原子取代的低级烷基、或卤原子；R8表示低级 烷基；R 11表示羧基的保护基；R12表示在脱保护时可与R11区别开的羧基的保护基；X表示卤 原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等离去基团]
[0135] [工序 III-1]
[0136] 在适当的溶剂（例如甲苯、二氯甲烷等）中，在添加剂（例如N，N-二甲基甲酰胺 等）的存在下或不存在下，使用氯化剂（例如亚硫酰氯、草酰氯等），将通式（X)表示的化合 物制成酰氯后，与醇类（例如甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇等）在适当的溶剂（例如甲苯、二 氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等）中使用碱（例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶等）进行反应， 从而得到通式（XI)表示的化合物。反应温度为〇°C至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至 48小时。需要说明的是，通式