7-羟乙基白杨素的合成方法及其在制备抗缺氧药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，特别是涉及7-羟乙基白杨素的合成方法及其在制备 抗缺氧药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 缺氧（hypoxia)是指因组织供氧不足或用氧障碍导致组织的代谢、功能和形态结 构发生异常变化的病理过程，涉及高原环境医学、航空与航天医学、运动医学等各个学科， 许多病理过程如休克、栓塞、缺血-再灌注等也与器官组织的缺血缺氧有关。高原环境医学 中，缺氧是其所遇到的首要问题。我国的高原面积约有310万平方千米，占国土面积的1/3， 其中，海拔3000m以上高原占国土面积的1/6,高原地区的边境线长达数千公里，与十多个 国家接壤，是世界上高原面积最大、边境线最长的国家。高原地区特有的低压、低氧环境常 常使初到高原的人极易出现头痛、心悸、胸闷、气短、乏力、睡眠障碍、恶心、呕吐等急性高原 反应，严重时还会出现高原肺水肿、高原脑水肿等致命性疾病。随着我国西部大开发战略的 实施、青藏铁路的开通，高原地区经济建设的加速发展、旅游资源的开发以及周边地区军事 对峙的加剧，急性高原反应就成为制约高原地方经济、军事和社会发展的瓶颈。目前抗缺氧 损伤防护药物非常缺乏，因此，研究与开发高效经济的抗缺氧损伤药物具有十分重要的意 义。
【发明内容】
[0003]本发明的目提供了一种步骤简单，产率较高合成7-羟乙基白杨素方法，以及所述 7-羟乙基白杨素在制备抗缺氧药物中的应用。
[0004]本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
[0005]7-羟乙基白杨素的合成方法，包括，在温度为40_65°C，白杨素与环氧乙烷由碱催 化反应1-6小时得到7-羟乙基白杨素。
[0006]进一步，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶。
[0007]进一步，所述白杨素与碱的质量比为100 : (1~4)。
[0008] 进一步，所述白杨素与环氧乙烷的摩尔比I:(1~3)。
[0009]本发明的方法所用原料来源丰富，合成步骤简单，反应条件温和，产率高，可达 85%以上，成本较低，适合工业化生产。
[0010] 7-羟乙基白杨素在制备抗缺氧药物中的应用。
[0011] 所述抗缺氧药物可用预防和治疗各种缺氧性损伤疾病，如高原低压性缺氧导致的 急性高原病、脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等。
[0012] 一种抗缺氧损伤药物，包括作为唯一活性药物成分的7-羟乙基白杨素，以及药用 辅料。
[0013] 实验一：小鼠密闭缺氧耐受力实验
[0014]I、实验方法：取健康BALB/C小鼠50只，雄性，适应性饲养3d后随机分成5组：缺 氧模型组、乙酰唑胺组OSOmg.kg-1)、？-羟乙基白杨素低剂量组（USmg.kg-1)、？-羟乙基白 杨素中剂量组（250mg.kg，和7-羟乙基白杨素高剂量组（500mg.kg，，每组10只。灌胃给 药5天，给药体积为0. 4mL-20g'缺氧模型组给等体积的生理盐水。最后一次给药后50min， 将小鼠分别放入盛有5g钠石灰的250mL广口瓶内（每瓶只放1只小鼠），用凡士林涂抹瓶 口，密封，使之不漏气，立即计时，直至呼吸停止。以小鼠在密闭广口瓶内存活时间为指标， 比较各药物组耐缺氧时间。结果见表1。
[0015] 2、实验结果：如表1结果所示，与缺氧模型组相比，7-羟乙基白杨素低、中、高三个 剂量组均能延长小鼠在常压密闭缺氧环境中的存活时间，且呈剂量依赖性，其中7-羟乙基 白杨素高剂量组的存活时间延长率达到48. 55%，与乙酰唑胺阳性对照组比较均具有显著 性差异（P< 0. 01)。
[0016] 表1灌胃不同剂量7-羟乙基白杨素对密闭缺氧小鼠存活时间的影响（X土s，n= 10)
[0017]
[0018]
[0019] 注：#P< 0? 05,##P< 0? 01，与缺氧模型组相比
[0020] 实验二：小鼠急性减压缺氧耐受力实验
[0021] 1、实验方法：取健康小鼠60只，雄性，饲养性适应3d后随机分为3组：缺氧模型 组、乙酰唑胺对照组（250mg.kg-1)、7_羟乙基白杨素高剂量组（500mg.kg-1)，每组20只。灌 胃给药5天，给药体积为0. 4mL? 20g'缺氧模型组给等体积的生理盐水。最后一次给药后 50min，将动物放入低压舱，密闭舱门，以lOOOm/min的速度减压上升海拔高度至5000m和 8000m时分别各停留5min，最终上升至海拔高度10000m，维持此高度Ih后，调节进孔阀门， 缓慢降至正常海拔高度，打开舱门，观察统计Ih内动物死亡率，并对实验结果进行方差分 析。
[0022] 2、实验结果：如表2结果所示，与缺氧模型组和乙酰唑胺组相比，7-羟乙基白杨素 高剂量组可延长小鼠减压密闭缺氧存活时间（P< 〇. 01)，Ih内死亡率为60%，说明7-羟乙 基白杨素能有效降低小鼠在急性缺氧条件下的死亡率。
[0023] 表27-羟乙基白杨素对小鼠急性减压耐缺氧能力的影响
[0024]
[0025] 注：##P< 0? 01，与缺氧模型组相比
[0026] 实验三：7_羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织损伤的保护作用
[0027] 1、实验方法
[0028] 取健康BABL/C小鼠40只，雄性，适应性饲养3d后随机分成4组：正常对照组、缺 氧模型组、乙酰唑胺组（250mg/kg)和7-羟乙基白杨素高剂量组（500mg/kg)，每组10只。 灌胃给药5天，给药体积为0.4mLCOg'正常组和缺氧模型组给予同体积的生理盐水，正常 组小鼠不缺氧，最后一次给药后50min，将其余各组小鼠放入低压低氧动物实验舱，密闭舱 门，以lOm/s速度减压上升海拔高度至8000m，维持此高度9h后，调节进气孔阀门，以20m/ s速度降至与外界大气压相同海拔高度（相当于1450m海拔高度），打开舱门，迅速活杀小 鼠，摘取大脑，生理盐水洗三次，滤纸吸干，_80°C冰箱冷藏备用。用于测定生化指标检测，均 按照试剂盒说明书操作。
[0029] 2、实验结果
[0030] ①7-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织能量代谢的影响
[0031] 如表3结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织LD含量和LDH活力 显著升高（P<0. 01);与缺氧模型组相比，预先用7-羟乙基白杨素处理的小鼠脑组织LD含 量显著降低（P< 0.01)，LDH活力明显升高（P< 0.05)。
[0032] 表37-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织LD和LDH的影响（x土s，n= 10)
[0033]
[0034] 注：*P< 0. 05广P< 0. 01，与正常组相比：
[0035]sP< 0? 05，##P< 0? 01，与缺氧模型组相比。
[0036] 如表4结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织ATP含量、K+Na+-ATP 和Ga2+Mg2+-ATP酶活力均有所下降，而7-羟乙基白杨素高剂量组上述指标下降幅度均明显 小于缺氧模型组，与正常对照组接近（P> 〇. 05)。
[0037] 表47-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织ATP和ATPase的影响（X土s，n = 10)
[0038]
[0039]
[0040] 注：*P< 0? 05,**P< 0? 01，与正常组相比；
[0041] #P< 0? 05,##P< 0? 01，与缺氧模型组相比。
[0042] 实验结果显示，低压氧舱模拟高原缺氧6h后，小鼠脑组织ATP含量、K+Na+-ATP和 Ga2+Mg2+-ATP酶活性明显下降，LD含量升高，LDH下降，而7-羟乙基白杨素可以逆转这些变 化趋势，并在一定程度上缓解糖酵解产生大量LD所致的细胞损伤。
[0043] ②7-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织抗氧化能力的影响
[0044] 如表5所示，与正常对照组相比，缺氧模型组脑组织MDA含量显著升高（P< 0. 01) S0D、T-A0C活力显著降低（P<0.01);与缺氧模型组相比，预先用7-羟乙基白杨素给药处 理后，小鼠脑组织MDA含量显著降低（P<0? 05)，SOD、T-AOC活力明显升高（P<0? 01)。
[0045] 表57-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织S0D、MDA和T-AOC的影响（X土s，