丹酚酸b二甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种丹酚酸B衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种丹酚酸B二甲酯 的制备方法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 丹酚酸B是从中药丹参中提取的水溶性酚酸类活性成分，对肿瘤，慢性病，癌症， 心血管疾病，抗滤过性病原体，神经肝细胞增值，休克等具有预防、治疗效果，但是张文芯等 人的"丹酚酸B在水溶液中的稳定性研宄"(北京中医药大学学报，2009年第32卷第12期）； 朱金墙等人的"丹酚酸B的稳定性及其降解机理研宄进展"（中国中医药信息杂志，2010年 第17卷第12期）；沈建芳等人的"加热pH值对丹参中丹酚酸B稳定性的影响"（中华中医 药学刊，2010年第28卷第7期），指出丹酚酸B极性大，亲脂性差和结构不稳定，这给应用 带来了很大的困扰。
[0003] 丹酚酸B二甲酯是丹酚酸B的结构修饰物，稳定性较好，亲脂性强，但目前丹酚酸 B二甲酯主要从一些天然产物中提取，吴志军等人的"大紫丹参的多酚类化合物"（云南植 物研宄，1999年21卷4期），王敏等人的"肾茶的水溶性成分"（中国天然药物，2007年5 卷1期），高俊峰等人的"石见穿化学成分研宄"（中国中药杂志，2013年38卷10期），但 这些方法均提取工艺复杂，所获产品的纯度、收率低，很大程度上限制了丹酚酸B二甲酯的 应用。
【发明内容】
[0004] 针对上述不足，本发明的目的在于提供一种操作工艺简单，产品纯度好，产率高的 丹酚酸B二甲酯的制备方法。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是这样的：
[0006] 所述丹酚酸B二甲酯的制备方法，依次包括下述步骤：
[0007] 1)按摩尔比1:1~5:1~5分别称取丹酚酸B、碘甲烷、碱；
[0008] 2)将步骤1)称取的丹酚酸B、碘甲烷、碱溶解于溶剂中，在25_50°C反应时间为 1-20小时，即得丹酚酸B二甲酯粗品；
[0009] 3)将步骤2)制备的丹酚酸B二甲酯粗品冷却，加入水，再用有机溶剂萃取，合并有 机相，用饱和食盐水洗，蒸除溶剂，再依次经水洗，石油醚洗，然后弃去液体，析出物少量用 乙酸乙酯溶解，减压浓缩，得到丹酚酸B二甲酯成品。
[0010] 进一步的，上述的丹酚酸B二甲酯的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠 或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾的其中之一或任意组合。
[0011] 进一步的，上述的丹酚酸B二甲酯的制备方法，所述的有机溶剂为二甲亚砜或者 N，N-二甲基甲酰胺的的其中之一。
[0012] 与现有技术相比，本发明通过化学合成法可以得到纯度高的产品，收率达80%，为 工业化生产提供可行途径，所得的产品稳定性好，对提高生物利用度有着积极的意义。
【附图说明】
[0013] 图1是本发明制备的丹酚酸B二甲酯的1H-NMR图；
[0014] 图2是本发明制备的丹酚酸B二甲酯13C-NMR图；
[0015] 图3是本发明制备的丹酚酸B二甲酯ESI-HRMS图。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合【具体实施方式】，对本发明的权利要求作进一步的详细说明，但不构成对 本发明的任何限制，任何人在本发明权利要求范围之内所做的有限次的修改，仍在本发明 的权利要求保护范围之内。
[0017] 本发明提供的丹酚酸B二甲酯的反应方程式如下：
[0019]实施例1
[0020] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入0. 56g碳酸氢钾 和0.88g碘甲烧，加热到40°C反应3h，自然冷却，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三 次，合并有机相用饱和食盐水洗，蒸除溶剂，有油状物析出，经水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶 解后石油醚析出，弃去液体，重复3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，减压浓缩，得到淡黄色 无定性粉末，收率83%。
[0021] 实施例2
[0022] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30ml二甲亚砜中，室温下加入0.78g氢氧化钾和LOg 碘甲烷，加热到40°C反应3h，自然冷却，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并 有机相用饱和食盐水洗，蒸除溶剂，有油状物析出，经水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶解后石油 醚析出，弃去液体，重复3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，减压浓缩，得到淡黄色无定性粉 末，收率89%。
[0023] 实施例3
[0024] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30ml二甲亚砜中，室温下加入0.24g氢氧化钠和I.59g 碘甲烷，加热到40°C反应3h，自然冷却，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并 有机相用饱和食盐水洗，蒸除溶剂，有油状物析出，经水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶解后石油 醚析出，弃去液体，重复3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，减压浓缩，得到淡黄色无定性粉 末，收率94%。
[0025] 实施例4
[0026] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，室温下加入0.24g碳酸氢钠 和I. 5g碘甲烷，加热到40°C反应3h，自然冷却，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三 次，合并有机相用饱和食盐水洗，蒸除溶剂，有油状物析出，经水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶 解后石油醚析出，弃去液体，重复3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，减压浓缩，得到淡黄色 无定性粉末，收率87%。
[0027] 下面结合图1至图3,证明发明实施例1至4中制备的物质为丹酚酸B二甲酯：
[0028]图I"H-NMR^OOMHz.d-DMSO) :S2. 88-2. 94 (m，4H，-2CH2_)，3. 53-3. 58 (m，6H，-20 CH3-)，4. 46, 5. 65 (d,d2H,呋喃环H)，5. 12 (m, 2H, -2CH-)，7. 32, 7. 62 (d,d, 2H,-CH=CH)， 6.54-6.83(m,llH，Ar-H)，8.71-10.ll(m，7H,苯环酚基H)。
[0029] 图 2 :13C-匪R(600MHz.d-DMSO) :S142. 70, 144. 12, 144. 98, 144. 99, 145. 40， 145. 69, 147. 13, 163. 08, 165. 74(CH=CH-)，112. 50, 114. 75, 115. 44, 115. 51， 116.43,116.56,116.93, 117.40, 120. 10,120. 91，122. 44,124. 94,126. 20,126. 53， 131. 15(CH=CH-)，72. 97, 73. 86 (-2CH-)，35. 80, 36. 17 (-2CH-)，54. 71，85. 80 (-2CH-)， 51. 91，52. 00 (-OCH3-)，169. 09, 169. 86, 170. 23, 170. 36 (-CO-)
[0030] 图 3 :ESI-HRMS:m/z745. 55[M-H]，结合图I至图 3 可确定分子式为：C38H34016。
【主权项】
1. 一种丹酚酸B二甲酯的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤： 1) 按摩尔比1:1~5:1~5分别称取丹酚酸B、碘甲烷、碱； 2) 将步骤1)称取的丹酚酸B、碘甲烷、碱溶解于溶剂中，在25-50°C反应时间为1-20小 时，即得丹酚酸B二甲酯粗品； 3) 将步骤2)制备的丹酚酸B二甲酯粗品冷却，加入水，再用有机溶剂萃取，合并有机 相，用饱和食盐水洗，蒸除溶剂，再依次经水洗，石油醚洗，然后弃去液体，析出物少量用乙 酸乙酯溶解，减压浓缩，得到丹酚酸B二甲酯成品。2. 根据权利要求1所述的丹酚酸B二甲酯的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化 钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾的其中之一或任意组合。3. 根据权利要求1所述的丹酚酸B二甲酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为 二甲亚砜或者N，N-二甲基甲酰胺的的其中之一。4. 根据权利要求1所述的丹酚酸B二甲酯的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的有 机溶剂为乙酸乙酯。
【专利摘要】本发明公开了一种丹酚酸B二甲酯的制备方法；旨在提供一种操作工艺简单，产品纯度好，产率高的丹酚酸B二甲酯的制备方法；其技术方案是这样的：1)按摩尔比1:1～5:1～5分别称取丹酚酸B、碘甲烷、碱；2)将步骤1)称取的丹酚酸B、碘甲烷、碱溶解于溶剂中，在25-50℃反应时间为1-20小时，即得丹酚酸B二甲酯粗品；3)将步骤2)制备的丹酚酸B二甲酯粗品冷却，加入水，再用有机溶剂萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，蒸除溶剂，再依次经水洗，石油醚洗，然后弃去液体，析出物少量用乙酸乙酯溶解，减压浓缩，得到丹酚酸B二甲酯成品；属于有机合成技术领域。
【IPC分类】C07D307/86
【公开号】CN104926764
【申请号】CN201510408043
【发明人】袁春平, 曾杉, 黄掌欣, 郭伟康, 王国恩, 区淑蕴
【申请人】广东环球制药有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年7月13日