用于降脂酰胺制备的dcc介导的偶联的制作方法
【专利说明】用于降脂酰胺制备的DCC介导的偶联
[0001] (-)-4_氯-a-(3-三氟甲基苯氧基）苯乙酸（I)((-)-齒芬酸（halofenicacid)) 的酯和酰胺衍生物，包括（-)_降脂酰胺（II)，是手性化合物并且用于改善各种生理状况， 包括与血脂沉积、II类糖尿病、高血脂（hyperlipidema)和血尿酸过多（hyperuricemia)相 关的状况（参见，例如美国专利号7, 199, 259和6, 262, 118,将其以它们的整体作为参考并 入本文中）。
[0002]
[0003]卤芬酸及其酯和酰胺衍生物对于羰基碳原子包含单个手性中心a，因此存在两 个对映体形式。给予降脂酰胺（卤芬酯，halofenate)(即2-乙酰氨基乙基（4-氯苯基） (3-氟甲基苯氧基）乙酸酯的两个对映体的消旋混合物）导致血糖、甘油三酯和血清尿酸 降低。然而，这种消旋混合物也会导致各种不良影响，包括恶心、胃肠溃疡和胃肠流血。关 于消旋降脂酰胺其它已经报导的副作用包括潜在的不利药物-药物相互作用，其包括利用 Coumadin?控制抗凝的困难。已经确定卤芬酸的（-)-对映体在其抑制细胞色素P4502C9的 能力上与（+)_对映体相比活性低约二十倍。因此给予降脂酰胺的（-)_对映体代替消旋降 脂酰胺是更受期望且有利的。
[0004] 各种用于制备诸如（-)_降脂酰胺的（-)_卤芬酸衍生物的合成路线已经在文献中 有报导。然而，这些衍生物通常难以使用已知的合成方法以高产率和高对映体纯度制备。因 此，需要以高产率和高对映体纯度制备a-(苯氧基）苯乙酸及其衍生物，诸如（-)-降脂酰 胺的方法。
[0005] -个方面提供了用于制备式（III)的化合物或其盐的方法：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] R选自由芳基Q6烷基_、（Ci6烷基）2NCi6烷基_、Ci6烷基NHCi6烷基_、Ci6烷 基C(0)NHQ6烷基-、芳基C(0)NHCi6烷基-、Ci6烷基-NHC(0)NHCi6烷基-、芳氧基Ci6烷 基-和Q6烷基NHC(0)NH苯基-组成的组；并且
[0009] X和X，各自独立地为卤素；
[0010] 该方法包括：
[0011] 将式（la)的化合物
[0012]
[0013] 其中X和X'各自独立地为卤素；
[0014] 与式（lb)的化合物
[0015] ROH(Ib)
[0016] 其中R在上文中定义；以及
[0017] 偶联剂；
[0018] 在非质子溶剂中在足以形成式（III)的化合物的条件下接触。
[0019] 在一个实施方式中，可以使得从粗反应混合物中获得（即在重结晶之前获得）的 式（III)的化合物保留在粗反应混合物中，而不需要延长时间段的分离纯化（work-up)，其 中式（III)的化合物不经受差向异构化或消旋作用。例如，式（III)的化合物可以保留在 粗反应混合物中至少1. 5小时、2小时、5小时、10小时、15小时、17小时或超过24小时，而 没有任何可测量的消旋作用。在另一个实施方式中，式（III)的化合物可以在约〇°C、10°C、 15°C、20°C或在大约室温下保留在粗反应混合物中持续上文引述的时间段，而没有任何可 测量的消旋作用。
[0020] 在另一个实施方式中，R是Q6烷基C(0)NHCi6烷基或芳基C(0)NHCi6烷基， X是F而X'是C1，并且偶联剂是N，N'_二环己基碳二亚胺。在另一个实施方式中，R是 CH3C0NHCH2CH2-且X是F而X'是C1。在另一个实施方式中，式（lb)的化合物是N-乙酰基 乙醇胺。在另一个实施方式中，不使用碱。在另一个实施方式中，式（III)的化合物是式 (II)的化合物：
[0021]
[0022] 在另一个实施方式中，非质子溶剂选自由甲苯、二甲苯、环己烷、二异丙醚、乙酸异 丙酯、THF(四氢呋喃）、己烷、MTBE(甲基叔丁基醚）、和它们的组合组成的组。在该方法的 一个变型中，非质子溶剂是甲苯。在另一个实施方式中，N，N'_二环己基碳二亚胺与式（la) 的化合物的摩尔比是1. 05:1至1. 15:1，而式（lb)的化合物与式（la)的化合物的摩尔比是 1. 02:1至1. 7:1。在所述方法的一个变型中，N，N' -二环己基碳二亚胺与式（la)的化合物 的摩尔比是1. 1:1，而式（lb)的化合物与式（la)的化合物的摩尔比是1. 5:1。在一个实施 方式中，使用4-(N，N-二甲基氨基）吡啶（DMAP)进行该方法。在另一个实施方式中，不使 用DMAP。在另一个实施方式中，不使用通常用于DCC偶联反应中的N-羟基类药剂进行该 方法以避免消旋作用（诸如，例如，1-羟基苯并三唑（HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu)、或N-羟基-5-降冰片烯-内-2, 3-二甲酰亚胺（B0NB))。
[0023] 在一个实施方式中，该方法进一步包括：将式（la)的化合物与式（lb)的化合物接 触；在约0°C下冷却得到的溶液；以及将N，N' -二环己基碳二亚胺的溶液与包含式（la)和 (lb)的化合物的溶液接触足够的时间段以形成式（III)的化合物。例如，一种方法包括将 在甲苯中包含N-乙酰基乙醇胺的溶液与在甲苯中式（la)的化合物溶液接触；在约0°C下 冷却得到的溶液；以及将N，N' -二环己基碳二亚胺在甲苯中的溶液与包含N-乙酰基乙醇胺 和式（la)的化合物的溶液接触足够的时间段以形成式（III)的化合物。
[0024] 在一个实施方式中，该方法进一步包括从滤液中分离（隔离，isolate)作为副产 物的二环己基脲（DCU)沉淀物并且用诸如甲苯的非质子溶剂洗涤该沉淀物。在另一个实施 方式中，该方法进一步包括向滤液中添加诸如环己烷的非质子溶剂，用水洗涤滤液并从滤 液中共沸蒸馏水，以及通过结晶分离式（III)的化合物。
[0025] 在一些实施方式中，以重结晶之前约80%或更大的产率获得式（III)的化合物。 在一些实施方式中，以重结晶之前98%或更大的对映体过量（enantiomericexcess)获 得式（III)的化合物。在各种实施方式中，式（III)的化合物在重结晶之前具有约98%、 约99%、约99. 5%、约99. 9%、或更大的对映体过量。在一些实施方式中，以重结晶之前约 98%或更大的化学纯度获得式（III)的化合物。在一些实施方式中，式（III)的化合物在 重结晶之前具有低于1. 〇%、低于约0. 9%、低于约0. 7%、低于约0. 5%、低于约0. 3%或低 于约0. 1%的DCU水平。
[0026] 在一个实施方式中，该方法提供了（-)_降脂酰胺（II)或其盐的制备：
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[0028] 该方法包括：将（_) -4-氯-苯基-(3-三氟甲基-苯氧基）-乙酸在非质子溶剂中 的溶液与N-乙酰基乙醇胺接触；将得到的溶液混合物与N，N' -二环己基碳二亚胺在非质 子溶剂中的溶液接触以形成（-)_降脂酰胺。在该方法的一个方面中，非质子溶剂选自由甲 苯、二甲苯、环己烷、二异丙醚、乙酸异丙酯、THF、己烷和MTBE、或它们的组合组成的组。在另 一个方面中，非质子溶剂是甲苯。在该方法的另一个方面中，得到的溶液混合物与N，N'_二 环己基碳二亚胺在非质子溶剂中的溶液的接触在约〇°C下进行。在另一方面中，该方法进一 步包括从溶液中过滤DCU副产物。
[0029] 在一些实施方式中，以约80%或更大的产率获得（-)_降脂酰胺。在该方法的一 些实施方式中，在纯化之前，即在进行任何纯化步骤（例如重结晶）之前（即，最初从反应 混合物中获得固体时），以约98%或更大的对映体过量获得（-)-降脂酰胺。在各种实施方 式中，（-)-降脂酰胺在纯化之前具有约98%、约99%、约99. 5%、约99. 9%、或更多的对映 体过量。在该方法一些实施方式中，以纯化之前约98%或更多的化学纯度获得（-)-降脂 酰胺。在该方法的一些实施方式中，（-)-降脂酰胺在纯化之前具有小于1. 〇%、约〇. 5%约 0. 3%或约0. 1%的DCU水平。
[0030] 在另一个方面中，该方法进一步包括纯化（例如重结晶）式（III)的化合物（例 如式（II)的化合物，（-)-降脂酰胺）。重结晶可以在各种溶剂中进行，例如使用二异丙醚、 环己烷