、或甲苯和环己烷的混合物。重结晶可以用于改善所期望产物的对映体过量或化学 纯度。例如，在一些实施方式中，式（III)的化合物在重结晶之后具有约99.9%或更大的 对映体过量。在一些实施方式中，式（III)的化合物在重结晶之后具有约99%或更多的化 学纯度。在一些实施方式中，式（III)的化合物具有小于约0. 5%、小于约0. 3%、或小于约 0. 1%的DCU水平。在下文描述本公开内容的其他方面。
[0031] 除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域内普遍技 术人员通常理解的相同意义。必须注意到，如在本文和所附权利要求书中使用的，单数形式 "一个"、"和"以及"该"包括多个涉及的对象，除非上下文以其它方式清楚地指明。
[0032] "烷基"是指一至十个碳原子i。烷基）、一至六个碳原子（Ci6烷基）或一至四 个碳原子4烷基）的直链、支链或环状脂肪族烃链基团。示例性烷基基团包括但不限于， 甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基等。
[0033] "芳基"是指6至10个碳环原子的一价单环或双环芳香族烃部分。除非另外指出， 否则芳基可以被一个或多个取代基，诸如一个、两个或三个取代基取代；或者一个或两个选 自烷基、卤烷基、硝基和卤素的取代基。更具体地，术语芳基包括但不限于，苯基、1-萘基、和 2_萘基等，其每个可选地被上文提到的一个或多个取代基取代。
[0034] "手性"或"手性中心"是指具有四个不同取代基的碳原子。然而，手性的最终标准 是镜像的不可叠加性（non-superimposability) 〇
[0035] 术语"CPTA"和"卤芬酸"在本文中可互换使用并指（4-氯苯基）（3-三氟甲基苯 氧基）乙酸或4-氯-a_(3-三氟甲基苯氧基）苯乙酸。CPTA的（_)光学异构体在手性中 心具有R构型，而CPTA的（+)光学异构体在手性中心具有S构型。
[0036] "对映体混合物"是指具有对映体的混合物，包括消旋混合物的手性化合物。
[0037] "对映体富集"是指其中一种对映体以比另一种对映体更高的量存在的组合物。
[0038] "对映体过量（enantiomericexcess) "或" ％e.e. "是指第一种对映体与第二种 对映体之间差异的量。对映体过量由等式：％e.e.=(第一种对映体％ )_(第二种对映 体％ )定义。因此，如果组合物包含98%的第一种对映体和2%的第二种对映体，则第一种 对映体的对映体过量为98% -2%或96%。
[0039] 术语"卤素（halogen)"、"卤化物"、"卤（halo)"在本文中可互换使用，并指F、C1、 Br和I。在一个方面，卤素是指F和Cl。
[0040] "卤烷基"是指其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素取代的如本文中定义的 烷基基团，包括全齒烷基，诸如二氣甲基。
[0041] "降脂酰胺"是指2-乙酰氨基乙基4-氯苯基-(3-三氟甲基-苯氧基）乙酸酯（即， 氯-a- (3_(二氟甲基）苯氧基）苯乙酸、2_(乙酰氨基）乙酯或（4_氯苯基）（3_二氟 甲基苯氧基）乙酸）、2_(乙酰氨基）乙酯）。
[0042] 除非另有说明，否则术语"苯基"是指可选取代的苯基。合适的苯基取代基与在"芳 基"的定义中描述的那些相同。类似地，术语"苯氧基"是指式_〇Ara的基团，其中Ara是本 文中定义的苯基。因此，术语"a-(苯氧基）苯乙酸"是指由可选取代的苯基和可选取代 的苯氧基部分在2-位取代的乙酸。
[0043] 如在本文中使用的，术语"处理"、"接触"或"反应"是指在适当的条件下添加或混 合两种或更多种试剂以产生所指的和/或所期望的产物。应当理解，生产所指的和/或所 期望的产物的反应可能不必从最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，可能存在在最终 导致所指和/或所期望产物的形成的混合物中产生的一种或多种中间产物。
[0044] 许多有机化合物以旋光型（opticallyactiveform)存在，S卩，它们具有旋转平面 偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物（光活性化合物）时，前缀R和S用于表示在其 一个或多个手性中心周围的分子的绝对构型。前缀"d"和"1"或（+)和（_)用来指示化合 物旋转平面偏振光的符号，其中（_)或（1)意味着化合物是"左旋的"，并且其中（+)或（d) 意味着化合物是"右旋的"。用于绝对立体化学和用于对映体的旋转的命名法之间没有相 关性。对于给定的化学结构，这些称为"立体异构体"的化合物是相同的，不同之处在于，它 们是彼此的镜像。具体的立体异构体也可以称为"对映体"，并且上述异构体的混合物经常 称为"对映体"或"消旋"混合物。参见，例如Streitwiesser，A. &Heathcock，C.H.，有机化 学简介（INTRODUCTIONTOORGANICCHEMISTRY)，第 2 版，第 7 章（MacMillanPublishing Co.，美国，1981)。
[0045] 术语"基本上不含其（+) _立体异构体"、"基本上不含其（+) _对映体"，可在本文中 互换地使用并指组合物包含相对于（+)_异构体足够大比例的（-)_异构体。在一个实施方 式中，术语"基本上不含其（+)立体异构体"指该组合物是按重量计至少90%的（-)_异构 体和按重量计10%或更少的（+)_异构体。在另一个实施方式中，术语"基本上不含其（+) 立体异构体"是指该组合物包含按重量计至少99 %的（-)-异构体和按重量计1 %或更少的 (+)-异构体。在另一个实施方式中，术语"基本上不含其（+)立体异构体"是指该组合物包 含按重量计大于99%、99. 5%、99. 8%或99. 9%的（-)-异构体。这些百分比基于异构体在 组合物中的总量。
[0046] 在一个实施方式中，本申请公开了（-)-CPTA与N-乙酰基乙醇胺从而以高化学产 率、高手性纯度提供（-)_降脂酰胺的缩合反应且提供有利的副产物分布（profile)。在本 申请的一个方面，提供（-)_降脂酰胺的缩合反应可以以单一步骤进行。
[0047] 在各种条件下使用丙基磷酸酐（T3P)的偶联反应不会以高产率提供所期望的酯。 已知T3P的副产物可以通过简单的用水洗涤去除。研究了试剂与（-)-CPTA和不同量的溶剂 的比率。由LC-MS(液相色谱-质谱法）和HPLC(高压液相色谱法）监测反应。手性HPLC 方法用于测量手性纯度（其可以表示为对映体过量）。可以在优化条件下，诸如增大反应化 学计量，增大反应物浓度和升高反应温度，使用T3P驱动偶联反应完成。然而，在反应完成 时，在该反应条件下手性中心的差向异构不变。在〇°C淬灭反应依然会产生50-50消旋混合 物。用于偶联反应中的碱，诸如三乙胺、N，N-二乙基异丙胺和N-甲基吗啉，被认为是消旋 作用的原因。然而，在没有碱的情况下，偶联反应未进行至完成。
[0048] 已经研究了在偶联反应中的各种其它的偶联试剂。当使用磷鑰（B0P、PyB0P和 PyAOP)、胺鑰（HBTU、TBTU、HATU、TATU和HCTU)、脲鑰（uronium) (TSTU、TNTU、T0TU、TPTU和 TDBTU)和混杂的偶联试剂（CIB、CIP、T(FH和DEPBT)时，反应需要碱。碳二亚胺（DCC、DIC 和EDC)和咪唑鑰（CDI)介导之前在没有碱的情况下的CDI偶联反应。在各种尝试的条件 下，CDI偶联反应没有完成。具体的偶联剂名称如下：
[0049] BOP苯并三唑-1-基-氧基-三_(二甲基氨基）_磷鑰六氟磷酸盐（或酯）
[0050] PyBOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷鑰六氟磷酸盐（或酯）
[0051] PyAOP(7-偶氮苯并三唑-1-基氧基）三吡咯烷基磷鑰六氟磷酸盐（或酯）
[0052]HBTU0-苯并三唑-N，N，N'，N'-四甲基-脲鑰-六氟-磷酸盐（或酯）
[0053] TBTU2-(lH-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基脲鑰四氟硼酸盐（或酯）
[0054] HATU2_(1H-7-偶氣苯并二唑-1-基）一1，1，3, 3_四甲基脈鐵六氣憐酸盐甲钱
[0055] 了六!'1]〇-(7-偶氮苯并三唑-1-基）4州州^-四甲基脲鑰四氟硼酸盐（或酯）
[0056] HCTU2-(6_氯-1H-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基胺鑰六氟磷酸盐（或酯）
[0057] TSTUN，