在同样的温度下混合至少约1小时、2小时、3小时或约 4小时或更久，并且使混合物缓慢冷却至室温或室温以下，诸如持续至少约1小时、2小时、3 小时或约4小时或更久，并将所得晶体过滤并且使用诸如环己烷的冷（约10°C或更冷）的 溶剂洗涤。可以将结晶产物干燥以提供所期望的产物。
[0110] 使用本文所述方法的各种变型的不同反应分离纯化条件、结晶条件和分离条件使 得（-)-降脂酰胺以大于约80%产率、大于约85%产率、大于约90%产率、大于约95%产率 和大于约97%产率分离。在各种方面，上文描述的方法使得以约98%e.e.、约99%e.e.、 约99. 5%e.e.、约99. 9%e.e.或更大分离（-)_降脂酰胺。在各种方面，上文所述的方法 使得分离的（_) _降脂酰胺具有约1 %、约〇. 5 %、约0. 4 %、约0. 3 %、约0. 2 %、约0. 1 %、约 0.05%或约0.01 %或更少的D⑶水平。在一些方面，在进一步纯化（例如，重结晶）化合物 之前获得这些e.e.和化学纯度水平。在本文描述的方法的一个方面，获得的产物，（-)_降 脂酰胺，基本上不含其（+)_立体异构体。
[0111] 已经确定，取决于每个分离步骤采用的反应条件和溶剂或溶剂混合物，DCU可以随 时间以不同的速率从溶液中沉淀出，在沉淀时，可以通过过滤法从包含产物的期望的溶液 中分离DCU。
[0112] DCC0. 1摩尔的CPTA反应，使用来自TCI的N-乙酰基乙醇胺
[0113] (R)-2-乙酰氨基乙基2-(4-氯苯基）_2_(3-(二氣甲基）苯氧基）乙酸酯的制备
[0114]
[0115] 在20°C下将DCC(22. 7g，110mmol)溶解在甲苯（50mL)中。向500mL的圆底烧瓶 内加入N-乙酰基乙醇胺（15.5g，150mml)、甲苯（150mL)和（-)-4_氯-苯基）-(3_三氟 甲基-苯氧基）-乙酸（33.lg，lOOmmol)。在20°C下搅拌混合物直至形成澄清溶液。使用 冰-水浴冷却溶液。在0°C下在90分钟内向该溶液中逐滴加入DCC在甲苯中的溶液。将所 得悬浮物在〇°C下搅拌3小时，在20°C下搅拌整夜。将二环己基脲（D⑶，作为副产物获得） 过滤出并使用甲苯（25mL)洗涤两次。向滤液（包含所期望的产物，（-)-降脂酰胺）中加 入环己烷（100mL)。使用水（100mL)洗涤溶液三次。通过使用环己烷和甲苯（约180mL)共 沸蒸馏去除残余的水。在40°C下向得到的溶液中加入环己烷（200mL)并使用（-)-降脂酰 胺（33mg)作为晶种。将得到的悬浮物在40°C下搅拌2小时，然后在1小时内冷却至10°C 并搅拌额外的1小时。将沉淀的晶体过滤并使用冷（<l〇°C)环己烷洗涤。将湿产物在真 空下干燥整夜以得到作为白色固体的标题化合物。产率：35. 4g(80. 5%)，％e.e. 99. 5%; 化学纯度 98. 6% (DCUO. 80% )。
[0116] 将干燥的固体（35g)从二异丙基醚（350mL)中重结晶以产生作为白色结晶固体的 标题化合物。产率：28. 5g(81. 4% )，％e.e. 99. 9% ;化学纯度 99. 3%(DCU0? 48% )。
[0117] 虽然前面的描述说明了【具体实施方式】，但本领域普通技术人员将认识到，可以进 行各种修改和替换。因此，上文描述的【具体实施方式】和实施例是指仅是说明性的，而不是限 制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求及其任何和所有等效物的全部范围给出。
【主权项】
1. 一种用于制备式（m)的化合物或其盐的方法： 其中：R选自由芳基C1 6烷基-、（Ci6烷基）AC1 6烷基-、Ci6烷基-NHCi6烷基-、Ci6烷基C(O)NHC1 6烷基-、芳基C(0)NHCi6烷基-、Ci6烷基-NHC(0)NHCi6烷基-、芳氧基Ci6烷基-和 C1 6烷基NHC(0)NH苯基-组成的组；以及 X和X'各自独立地为卤素； 所述方法包括： 将式（Ia)的化合物其中X和X'各自独立地为卤素； 与式（Ib)的化合物ROH(Ib) 以及 偶联剂； 在非质子溶剂中在足以形成所述式（III)的化合物的条件下接触。2. 根据权利要求1所述的方法，其中R是Ci6烷基C(0)NHC1 6烷基或芳基C(0)NHCi6烷 基，X是F并且X'是C1，以及所述偶联剂是N，N' -二环己基碳二亚胺。3. 根据权利要求1所述的方法，其中R是CH3C0NHCH2CH2-并且X是F和X'是Cl。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述式（Ib)的化合物是N-乙酰基乙醇胺。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中不使用碱。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式（III)的化合物是式（II)的 化合物：7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂选自由甲苯、二甲 苯、环己烷、二异丙醚、乙酸异丙酯、THF、己烷和MTBE、或它们的组合组成的组。8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述非质子溶剂是甲苯。9. 根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中N，N' -二环己基碳二亚胺与所述式 (Ia)的化合物的摩尔比是1.05:1至1. 15:1，并且所述式（Ib)的化合物与所述式（Ia)的 化合物的摩尔比是1. 02:1至1. 7:1。10. 根据权利要求9所述的方法，其中N，N'_二环己基碳二亚胺与所述式（Ia)的化 合物的摩尔比是1. 1:1，并且所述式（Ib)的化合物与所述式（Ia)的化合物的摩尔比是 1. 5:1〇11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述式（Ib)的化合物是N-乙酰基乙醇胺。12. 根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述方法包括： 将甲苯中包含N-乙酰基乙醇胺的溶液与甲苯中所述式（Ia)的化合物的溶液接触；在 约0°C冷却得到的溶液；以及 将N，N'_二环己基碳二亚胺在甲苯中的溶液与包含N-乙酰基乙醇胺和所述式（Ia)的 化合物的溶液接触足够的时间段以形成所述式（III)的化合物。13. 根据权利要求12所述的方法，进一步包括从滤液中分离作为副产物的二环己基脲 沉淀物并且用甲苯洗涤所述沉淀物。14. 根据权利要求13所述的方法，进一步包括向所述滤液中添加环己烷、用水洗涤所 述滤液并从所述滤液中共沸蒸馏水、以及使所述式（III)的化合物结晶并分离。15. 根据权利要求12所述的方法，其中所述式（III)的化合物在纯化之前具有98%或 更大的对映体过量。16. -种用于制备（-)_降脂酰胺或其盐的方法：所述方法包括： 将（_) -4-氯-苯基-(3-三氟甲基-苯氧基）-乙酸在非质子溶剂中的溶液与N-乙酰 基乙醇胺接触； 将得到的溶液混合物与非质子溶剂中N，N' -二环己基碳二亚胺的溶液接触足够量的 时间以形成（-)_降脂酰胺；以及 从包含（-)_降脂酰胺的溶液中过滤D⑶副产物。17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述非质子溶剂选自由甲苯、二甲苯、环己烷、 二异丙醚、乙酸异丙酯、THF、己烷和MTBE、或它们的组合组成的组。18. 根据权利要求16所述的方法，其中所述非质子溶剂是甲苯。19. 根据权利要求16所述的方法，其中将得到的溶液混合物与非质子溶剂中N，N' -二 环己基碳二亚胺的溶液接触在约〇°C进行。20. 根据权利要求17至19中任一项所述的方法，进一步包括从包含（-)-降脂酰胺的 溶液中过滤DCU副产物以及使用甲苯和环己烷的混合物使（-)-降脂酰胺从溶液中结晶的 步骤。21. 根据权利要求20所述的方法，其中在纯化之前以约99 %的对映体过量获得 (-)-降脂酰胺。22. 根据权利要求16所述的方法，其中在纯化之前以约99. 5%的对映体过量获得 (-)_降脂酰胺。
【专利摘要】本申请公开了用于制备式(III)的降脂酰胺化合物或其盐的方法，其中R、X和Xˊ如本文所定义，所述方法包括将式(1a)的化合物与式(1b)的化合物以及N,Nˊ-二环己基碳二亚胺在足以形成式(III)的化合物的条件下接触。
【IPC分类】C07C69/76
【公开号】CN105143172
【申请号】CN201380074902
【发明人】宋建高
【申请人】西玛贝医药公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2013年1月18日
【公告号】CA2901353A1, EP2945926A1, WO2014113022A1