19. 0±0. 2、19. 4±0. 2、20. 2±0. 2、20. 5±0. 2、21. 1±0. 2、21. 7±0. 2、22. 1±0. 2、 22. 3±0. 2、23. 1±0. 2、23. 4±0. 2、23. 7±0. 2、24. 1±0. 2、24. 4±0. 2、24. 6±0. 2、 25. 0±0. 2、25. 4±0. 2、25. 9±0. 2、26. 2±0. 2、27. 4±0. 2 及 29. 2±0. 2。
[0060] 在又一实施方式中，本发明涉及具有基本上如图10中所显示的利用CuKa1辐射 获得的XRPD图案的结晶修饰物2-PrOH-l。
[0061] 在第六方面中，本发明涉及依洛昔巴特的结晶修饰物I。
[0062] 在一个实施方式中，本发明涉及具有利用CuKa1辐射获得且在° 2 0位置 5. 2±0. 2及/或10. 0±0. 2处具有特征峰的XRPD图案的结晶修饰物I。
[0063] 在另一实施方式中，本发明涉及具有利用CuKa1辐射获得且在° 2 0位置 5. 2±0. 2及10. 0±0. 2处具有特征峰且具有一或多个以下特征峰的XRPD图案的结晶修 饰物I:4. 9±0. 2、6. 0±0. 2、7. 6±0. 2、10. 5±0. 2、11. 3±0. 2、18. 8±0. 2、20. 4±0. 2及 22. 9±0. 2〇
[0064] 在另一实施方式中，本发明涉及具有利用CuKa1辐射获得且在以下° 2 0位置 处具有特征峰的XRPD图案的结晶修饰物I:5. 2±0. 2、10. 0±0. 2、4. 9±0. 2、6. 0±0. 2、 7. 6±0. 2、10. 5±0. 2 及 11. 3±0. 2。
[0065] 在另一实施方式中，本发明涉及具有利用CuKa1辐射获得且在以下° 2 0位置 处具有特征峰的XRPD图案的结晶修饰物I:5. 2±0. 2、10. 0±0. 2、4. 9±0. 2、6. 0±0. 2、 7. 6±0. 2、10. 5±0. 2、11. 3±0. 2、18. 8±0. 2、20. 4±0. 2、22. 9±0. 2及一或多个以下位置： 3. 1±0. 2、4. 4±0. 2、7. 4±0. 2、7. 8±0. 2、8. 2±0. 2、12. 4±0. 2、13. 3±0. 2、13. 5±0. 2、 14. 6 ±0. 2、14. 9 ±0. 2、16. 0±0. 2、16. 6 ±0. 2、16. 9 ±0. 2、17. 2 ±0. 2、17. 7 ±0. 2、 18. 0±0. 2、18. 3±0. 2、19. 2±0. 2、19. 4±0. 2、20. 1±0. 2、20. 7±0. 2、20. 9±0. 2、 21. 1±0. 2、21. 4±0. 2、21. 8±0. 2、22. 0±0. 2、22. 3±0. 2、23. 4±0. 2、24. 0±0. 2、 24. 5±0. 2、24. 8±0. 2、26. 4±0. 2、27. 1±0. 2 及 27. 8±0. 2。
[0066] 在另一实施方式中，本发明涉及具有利用CuKa1辐射获得且在以下° 2 0位 置处具有特征峰的XRPD图案的结晶修饰物I:3. 1±0. 2、4. 4±0. 2、4. 9±0. 2、5. 2±0. 2、 6. 0±0. 2、7. 4±0. 2、7. 6±0. 2、7. 8±0. 2、8. 2±0. 2、10. 0±0. 2、10. 5±0. 2、11. 3±0. 2、 12. 4 ±0. 2、13. 3 ±0. 2、13. 5 ±0. 2、14. 6 ±0. 2、14. 9 ±0. 2、16. 0±0. 2、16. 6 ±0. 2、 16. 9 ±0. 2、17. 2 ±0. 2、17. 7 ±0. 2、18. 0±0. 2、18. 3 ±0. 2、18. 8 ±0. 2、19. 2 ±0. 2、 19. 4±0. 2、20. 1±0. 2、20. 4±0. 2、20. 7±0. 2、20. 9±0. 2、21. 1±0. 2、21. 4±0. 2、 21. 8±0. 2、22. 0±0. 2、22. 3±0. 2、22. 9±0. 2、23. 4±0. 2、24. 0±0. 2、24. 5±0. 2、 24. 8±0. 2、26. 4±0. 2、27. 1±0. 2 及 27. 8±0. 2。
[0067] 在又一实施方式中，本发明涉及具有基本上如图4中所显示的利用CuKa1辐射获 得的XRPD图案的结晶修饰物I。
[0068] 结晶修饰物IV的优点在于其在正常条件（21°C，10-30%相对湿度）下比结晶修 饰物I及自甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇或自其中任一种醇类与水的混合物中获得的其它 依洛昔巴特结晶修饰物在热力学上更稳定。此容许药物物质及药物配制剂的稳定且安全的 制备制程。
[0069] 依洛昔巴特的某些形式（例如依洛昔巴特的结晶修饰物I)含有非化学计量的水。 在这些形式中，水的量可能变化（例如，随空气的相对湿度变化，或在不同批次之间变化）。 相反，结晶修饰物IV是化学计量单水合物，即其每摩尔物质含有约一摩尔水（通常每摩尔 物质0. 9-1. 1摩尔水，不包括吸附至晶体的表面的水）。此使得结晶修饰物IV在变化的相 对湿度下具有更稳定的重量。
[0070] 结晶修饰物IV是高度结晶单水合物，其可通过控制的转化过程经由乙醇溶剂合 物EtOH-1或经由等结构醇溶剂合物MeOH-1、1-PrOH-l及2-PrOH-l产生。当蒸发乙醇且置 换为水时，EtOH-1的结晶结构仍然类似。此外，结晶修饰物IV的相对稳定的结晶度使得该 化合物具有可再现的溶解性。此点对于欲用于药物制剂中的化合物而言特别重要，其中含 有活性药物组分的每一片剂或胶囊应具有相同的药理学性质。因此，结晶修饰物IV比迄今 所发现的其它依洛昔巴特结晶修饰物更有利于制备依洛昔巴特的药物配制剂。
[0071] 结晶修饰物IV的又一优点在于，结晶修饰物I的结晶形态较平面（针形），与其相 比，结晶修饰物IV的结晶形态较立体。此使得结晶修饰物IV在散装处置及配制方面具有 有利性质。例如，可以减少或甚至不需要筛分材料，例如打破这些晶体，且可以在配制期间 更易于与赋形剂混合。
[0072] 在另一方面中，本发明涉及用于制备结晶修饰物IV的方法。此方法涉及由粗制 或纯依洛昔巴特制备及分离结晶修饰物EtOH-1或等结构醇溶剂合物MeOH-1、1-PrOH-l及 2-PrOH-l中的一种。在一个实施方式中，该方法包含以下步骤：
[0073]a)在器皿中制备依洛昔巴特处于醇或醇与水的混合物中的饱和溶液；
[0074]b)将过量依洛昔巴特添加至步骤a)的饱和溶液中以便获得浆液；
[0075]c)可选地在约5 °C至25 °C、优选20 °C至25 °C下将浆液的搅拌维持若干小时至多若 干天或甚至一周或更长的时段；
[0076] d)回收在步骤c)中获得的固体，随后在真空中干燥固体直至充分地去除所有醇； 及
[0077]e)将在步骤d)中获得的干燥固体暴露于来自空气的水分。
[0078] 步骤a)中的粗制或纯起始材料是非结晶依洛昔巴特或依洛昔巴特的另一结晶修 饰物。在某些实施方式中，依洛昔巴特基本上不含不同于水的溶剂。在优选实施方式中，起 始材料是结晶修饰物I，其是依洛昔巴特的相对稳定的结晶修饰物。结晶修饰物I可如实验 部分中所描述自粗制非结晶依洛昔巴特获得。其X射线粉末衍射图显示于图4中。
[0079] 在某些实施方式中，步骤a)中所使用的依洛昔巴特饱和溶液除甲醇、乙醇、1-丙 醇、2-丙醇及水以外不含任何溶剂，例如除甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及水以外的溶剂少 于0. 5%w/w。若使用甲醇与水、乙醇与水、1-丙醇与水或2-丙醇与水的混合物，则甲醇、 乙醇、1-丙醇或2-丙醇的量在某些实施方式中应为至少5%w/w。最优选地，溶剂为至少 90%或甚至100%w/w甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇。
[0080] 在步骤c)中获得的固体为结晶修饰物MeOH-l、EtOH-l、l-PrOH-l或2-PrOH-l。相 信在甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇中或在甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇与水的混合物中，结 晶修饰物MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-l或2-PrOH-l是热力学上最稳定的形式。因此，当在约 5°C至25°C(例如20°C至25°C)(优选对于甲醇）下将步骤b)的悬浮液搅拌较长的时间段 时，在该温度下，MeOH-l、EtOH-l、l-PrOH-l或 2-PrOH-l将结晶。
[0081 ] 结晶修饰物MeOH-1是甲醇溶剂合物，结晶修饰物EtOH-1是乙醇溶剂合物，结晶修 饰物1-PrOH-l是1-丙醇溶剂合物，且结晶修饰物2-PrOH-l是2-丙醇溶剂合物。当在减压 及升高的温度下干燥这些溶剂合物时，其失去其醇分子且变为非溶剂合物。为自醇溶剂合 物形式完全转化为单水合物形式，必须干燥MeOH-l、EtOH-l、l-PrOH-l或2-PrOH-l，以便基 本上去除包埋于晶体中的醇。优选地，在真空及升高的温度（例如约50°C或例如约65°C) 下干燥固体。
[0082] 当将非溶剂合物晶体暴露于来自空气的水分时，吸收水分子且形成单水合物结晶 修饰物IV。在低至10%的相对湿度下发生水的吸收。对于可再生结果及高结晶度，优选在 25°C下将脱水的晶体暴露于处于20-60%的相对湿度下的空气。借助于热重分析、差示扫描 量热法、卡耳费雪滴定（KarlFischertitration)及动态蒸气吸附分析，已显示结晶修饰 物IV是单水合物。
[0083] 可替换地，可通过将晶种晶体添加至依洛昔巴特处于甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙 醇或甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇与水的混合物中的饱和溶液中制备结晶修饰物IV。因此， 在另一实施方式中，该过程包含以下步骤：
[0084] a)在器皿中制备依洛昔巴特处于醇或醇与水的混合物中的过饱和溶液；
[0085] b)将晶种晶体添加至步骤a)的过饱和溶液中；
[0086]c)维持搅拌直至获得固体；
[0087] d)回收于步骤c)中获得的固体，随后在真空中干燥固体直至去除醇；及
[0088] e)将在步骤d)中获得的干燥固体暴露于来自空气的水分。
[0089] 步骤a)中的粗制或纯起始材料涉及非结晶依洛昔巴特或依洛昔巴特的另一结晶 修饰物，其在某些实施方式中不含不同于醇及水的溶剂。
[0090] 在某些实施方式中，步骤a)中所使用的过饱和依洛昔巴特溶液不含除醇及水以 外的任何溶剂，例如除醇及水的溶剂少于0. 5%。若使用醇与水的混合物，则在某些实施方 式中醇的量应为至少5%w/w。优选地，溶剂为甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇。
[0091]可通过以下制备过饱和溶液：将起始材料溶解于温甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇 或甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇与水的温混合物中，且然后冷却所得溶液。温溶剂的初始温 度优选地为约40°C至45°C，且然后将溶液冷却至如约25°C的温度。
[0092] 晶种晶体应为结晶修饰物IV。晶种晶体的添加将加速MeOH-1、EtOH-l、l-PrOH-l 或2-PrOH-l的形成及结晶。因此，步骤c)中的搅拌时间可显著更短，例如15小时或例如 10小时。可在较低温度（例如5°C至10°C或例如0°C至5°C)下维持搅拌。
[0093] 有趣地，尽管结晶修饰物IV是单水合物，但当在水与甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇 的混合物中搅拌时，其不可由结晶修饰物I直接获得。在这种混合物中，结晶修饰物I分别 转化为醇溶剂合物MeOH-1、EtOH-l、l-PrOH-l或2-PrOH-l，相信所有这些醇溶剂合物在这