有机化合物中或与之相关的改进的制作方法
【专利说明】有机化合物中或与之相关的改进
[0001] 本发明涉及香料成分和包含它们的香料制品。特别地，本发明涉及显示出铃兰 (山谷百合）气味特征的所述香料成分或香料制品。仍然更具体地，本发明涉及不含或基 本上不含Lilial?的所述香料制品。本发明还涉及制备所述香料成分和香料制品的方法 以及所述香料成分和香料制品在精细香料和消费品、例如个人护理和家庭护理产品中的用 途。本发明还涉及所述包含所述香料成分和香料制品的精细香料和消费品。
[0002] 具有铃兰气味特征的化合物作为香料成分是非常寻求的。这些化合物是花香基质 中的重要成分并且可以作为协调剂通过生成许多类型的香料中起作用。这种类型的化合物 广泛用于消费品，例如个人护理和消费者护理产品以及精细香料，以便生成令人愉快的气 味或掩蔽令人不愉快的气味。
[0003] 因其铃兰香调而具有广泛价值的极佳的香料成分是LilialT'Lilial?是芳基-取 代的烷醛的实例，更具体地是芳基-取代的丙醛。特别地，其化学名称是3-(4-叔丁基苯 基）-2_甲基丙醛（CAS 80-54-6)。这种化合物已经广泛应用于精细香料和个人和家庭护理 产品。然而，其应用鉴于近期的发现而已经处于调控观察之下，即它显示出对雄性大鼠和狗 的生殖器官的毒性作用。在使用小鼠、豚鼠和灵长类动物的研究中未发现作用，尽管如此， 但是在通用协调系统（GHS)分类系统中，这种化合物被分类为CMR2材料。对于CMR 2类材 料，必须建立为对消费者无害应用的用量。鉴于Lilial?的管理状态，需要用其它香料成分 替代它。
[0004] W02010105873解决了替代Lilial?的问题，提出的解决方案在于应用通常在香 料制造人的调色板上发现的已知成分的混合物，以便再生基本上类似于Lilial?的气味特 征。
[0005] 同样，W02009027957提出的解决方案在于来自香料制造人的调色板的已知香料成 分的组合的制品。
[0006] W02013045301还提出了针对Lilial?替代品的解决方案，其在于选择成分的混合 物，包括化合物Lilyflore?和一些茚满基丙醛化合物与其它二级香料成分的组合。
[0007] 申请人目前已经发现可以用作香料组合物和消费品中的香料成分的化合物。更具 体地，申请人已经发现了具有期望的铃兰气味特征的化合物。仍然更具体地，申请人已经发 现了具有气味特征的化合物，其可以被香料制造人感觉到和识别为确切地暗示为Lilial? 香味，且由此可以用作Lilial?的简单替代品。此外，所述化合物可以具有与Lilial?相比 类似乃至改善的香料性能。最终，申请人已经发现了不会引起与Lilial?相关的管理关切 的化合物。特别地，申请人已经发现，芳基-取代的烷醛香料成分具有与Lilial?类似的气 味特征，它们在结构上与Lilial?类似，但关键是在芳基环上包含取代基，该取代基位于与 带有醛官能度的基团的邻位上，但是令人惊奇地，所述芳基-取代的烷醛香料成分没有携 带如通过体外数据所示的与Lilial?相关的任一 CMR-相关问题。
[0008] 因此，本发明在第一个方面提供芳基-取代的烷醛化合物，其具有小于300g/mol 的分子量且在芳基环上与带有醛官能度的取代基的邻位上带有取代基，其中所述化合物不 是5_ (叔丁基）_2_甲基_2, 3_二氛-IH-讳_2_甲酸、5_ (叔丁基）_2, 3_二氛-IH-讳_2_甲 醛、5-异丙基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲醛、5-异丙基-2-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲 醛、5-乙基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲醛、5-乙基-2-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲醛、 5-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲醛、2, 5-二甲基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲醛、3- (5-(叔丁 基）-2-甲基苯基）丙醛、3- (5-(叔丁基）-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (5-异丙基-2-甲 基苯基）丙醛、3- (5-异丙基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (5-乙基-2-甲基苯基）丙醛、 3- (5-乙基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (4-(叔丁基）-2-甲基苯基）丙醛、3- (4-(叔丁 基）-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3-(4-异丙基-2-甲基苯基）丙醛、3-(4-异丙基-2-甲 基苯基）-2-甲基丙醛、3-(4-乙基-2-甲基苯基）丙醛、3-(4-乙基-2-甲基苯基）-2-甲 基丙醛、或下文中举出的式3的化合物的任一种，其中R1-R5各自为H或甲基。
[0009] 在一个具体的实施方案中，本发明的化合物由下式表示：
[0011] 其中
[0012] RpHRf^PR7各自独立地可以表示H或甲基；
[0013] &是H，或当R 5是H时，R 4是C i-C7支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代或任选 地被环丙基取代的烷基残基；
[0014] 1?5是H，或当R 4是H时，R 5是C ^C7支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代或任选 地被环丙基取代的烷基残基；或
[0015] 心和R5与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5-元环；
[0016] n = 0、l、2;
[0017] 虚线表不任选的单键，条件是当虚线表不单键时，R4或R 5是仲丁基、异丁基或C5-C7支链或直链的、饱和或不饱和的烷基残基；且其中所述化合物不选自5-(叔丁基）-2-甲 基_2, 3_二氛-IH-讳_2_甲酸、5_ (叔丁基）_2, 3_二氛-IH-讳_2_甲酸、5_异丙基_2, 3_二 氢-IH-茚-2-甲醛、5-异丙基-2-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲醛、5-乙基-2, 3-二 氢-IH-茚-2-甲醛、5-乙基-2-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲醛、5-甲基-2, 3-二 氢-IH-茚-2-甲醛、2, 5-二甲基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲醛、3-(5-(叔丁基）-2-甲 基苯基）丙醛、3-(5-(叔丁基）-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3-(5-异丙基-2-甲基苯 基）丙醛、3-(5-异丙基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3-(5-乙基-2-甲基苯基）丙醛、 3- (5-乙基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (4-(叔丁基）-2-甲基苯基）丙醛、3- (4-(叔丁 基）-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3-(4-异丙基-2-甲基苯基）丙醛、3-(4-异丙基-2-甲 基苯基）-2-甲基丙醛、3-(4-乙基-2-甲基苯基）丙醛、3-(4-乙基-2-甲基苯基）-2-甲 基丙醛或下文中举出的式3的化合物的任一种，其中R1-R5各自为H或甲基。
[0018] 在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物由下式表示：
[0019] CN 105189432 A I兄明书 3/30 页
[0020] 其中
[0021] R2、M^R6各自独立地可以表示H或甲基；
[0022] &是H，或当R 5是H时，R 4是C i-C7支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代或任选 地被环丙基取代的烷基残基；
[0023] 1?5是H，或当R 4是H时，R 5是C ^C7支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代或任选 地被环丙基取代的烷基残基；或
[0024] 心和R5与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5-元环；且其中所述化 合物不是3-(5-(叔丁基）-2-甲基苯基）丙醛、3-(5-(叔丁基）-2-甲基苯基）-2-甲基丙 醛、3- (5-异丙基-2-甲基苯基）丙醛、3- (5-异丙基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (5-乙 基-2-甲基苯基）丙醛、3-(5-乙基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3-(4-(叔丁基）-2-甲基 苯基）丙醛、3- (4-(叔丁基）-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (4-异丙基-2-甲基苯基）丙 醛、3-(4-异丙基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3-(4-乙基-2-甲基苯基）丙醛、3-(4-乙 基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、或下文中举出的式3的化合物的任一种，其中R1-R5各自为 H或甲基。
[0025] 在本发明的另一个具体的实施方案中，提供下式的化合物：
[0027] 其中
[0028] RpRjP R 3各自独立地可以表示H或甲基；
[0029] &是11，或当R 5是H时，R 4是异丁基、仲丁基或直链的、饱和或不饱和的、未取代或 (任选地被环丙基）取代的C5-C7烷基或烯基残基；且
[0030] 1?5是11，或当1?4是!1时，1?5是异丁基、仲丁基或直链的、饱和或不饱和的、未取代 或（任选地被环丙基）取代的C5-C7烷基或烯基残基；且其中所述化合物不是3-(5-(叔丁 基）-2-甲基苯基）丙醛、3- (5-(叔丁基）-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (5-异丙基-2-甲 基苯基）丙醛、3- (5-异丙基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (5-乙基-2-甲基苯基）丙醛、 3- (5-乙基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (4-(叔丁基）-2-甲基苯基）丙醛、3- (4-(叔丁 基）-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3-(4-异丙基-2-甲基苯基）丙醛、3-(4-异丙基-2-甲 基苯基）-2-甲基丙醛、3-(4-乙基-2-甲基苯基）丙醛、3-(4-乙基-2-甲基苯基）-2-甲 基丙醛或下文中举出的式3的化合物的任一种，其中R1-R5各自为H或甲基。
[0031] 在本发明的另一个具体的方面中，提供下式的化合物：
[0033] 其中
[0034] RjPR2各自独立地可以表示H或甲基；且
[0035] R4表示异丁基或仲丁基、或饱和或不饱和的C 5_(：7烷基或烯基残基，其可以是未取 代的或任选地被环丙基取代。
[0036] 在本发明的另一个具体的实施方案中，提供下式的化合物：
[0038] 其中
[0039] !^、私和R 3各自独立地可以表示H或甲基；且
[0040] R5是异丁基或仲丁基、或饱和或不饱和的C 5_(：7烷基或烯基残基，其可以是未取代 的或任选地被环丙基取代。
[0041] 本发明的另一个方面提供下式的化合物：
[0043] 本发明的具体化合物包括3-(4-异丁基-2-甲基苯基）丙醛、3-(4-异丁 基-2, 6-二甲基苯基）丙醛、3- (4-异丁基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (4-异丁基-2-甲 基苯基）丁醛、3-(4-(仲丁基）-2-甲基苯基）丙醛、3-(2-甲基-4-(叔戊基）苯基）丙 醛、3-(4-异戊基-2-甲基苯基）丙醛、3-(2-甲基-4-(4-甲基戊基）苯基）丙醛、3-(2-甲 基-5-(4-甲基戊基）苯基）丙醛、3-(5-异戊基-2-甲基苯基）丙醛、3-(5-异戊基-2-甲 基苯基）-2-甲基丙醛、3-(5-异丁基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、2-甲基-3-(2-甲 基-5-(4-甲基戊基）苯基）丙醛、3-(5-异丁基-2-甲基苯基）丙醛、3-(2-甲基-4-(2-甲 基丁基）苯基）丙醛、5-异丁基-2, 3-二氢-IH-茚-2-甲醛、3-(1，1，6-三甲基-2, 3-二 氢-IH-茚-5-基）丙醛、3-(2-甲基-5-(4-甲基戊基）苯基）丙醛、3-(5-异戊基-2-甲基 苯基）丙醛、3- (5-异戊基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3- (5-异丁基-2-甲基苯基）-2-甲 基丙醛、2-甲基-3-(2-甲基-5-(4-甲基戊基）苯基）丙醛、3-(5-异丁基-2-甲基苯基） 丙醛、3- (4-异丁基-2-甲基苯基）丙醛、3- (4-异丁基-2, 6-二甲基苯基）丙醛、3- (4-异丁 基-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛、3-(4-异丁基-2-甲基苯基）丁醛、3-(4-(仲丁基）-2-甲 基苯基）丙醛、3-(2-甲基-4-(叔戊基）苯基）丙醛、3-(4-异戊基-2-甲基苯基）丙醛和 3-(2-甲基-4-(4-甲基戊基）苯基）丙醛。
[0044] 本发明的化合物具有与Lilial?基本上类似的气味特征和性能特征。照此且与现 有技术涉及基于已知成分的混合物的Lilial?替代品的提案相反，本发明能够提供基于单 一化合物的Lilial?替代品。它具有代表针对替代问题成本有效的解决方案的显而易见的 优点，而且使得香料制造人的创造性过程更为简单。
[0045] 此外，本发明的化合物可以生成特别实质性的和长效的铃兰气味特征。
[0046] 本发明的化合物是特别有效的香料成分。香料成分发挥的影响在于与其气味值 (Odour Value)相关。气味值是蒸气压与检测阈浓度之比。
[0047] 所述化合物具有极高的气味值。例如如下化合物
[0049] 具有55Y 071的气味值。通过比较，相关的香料成分不是有效的。例如，Lilial? 具有仅仅32 ^ 978的气味值，而兔耳草醛具有仅仅2 P 986的气味值。
[0050] 本发明的化合物的显著高的气味值的重要性在于对于持久性的需求和提供有效 的香料成分能够使香料制造人以较低香料成分浓度创造期望的香调。
[0051] 围绕Lilial?的管理问题从如下事实产生，它在大鼠和狗中被酶降解成叔丁基苯 甲酸（t-BBA)，已知叔丁基苯甲酸（t-BBA)抑制体外葡萄糖合成和脂肪酸合成（McCune等 人，Arch Biochem Biophys (1982)214(1) :124-133)。
[0052] 已知叔丁基苯甲酸在雄性大鼠中导致睾丸效应（Hunter等人，Food Cosmet. Toxicol. 1965, 3 :289-298 ;Cagen 等人，J. Am. Coll. Toxicol. 1989,8 (5) :1027-1038) 〇
[0053] 相反，本发明的化合物对体外酶介导降解成其苯甲酸衍生物不敏感。考虑到它们 与Lilial?接近的结构相似性，这实际上是极为令人惊奇的结果。
[0054] 申请人令人惊奇地发现，在环上与带有醛官能度的基团邻位的位置上被取代的芳 基-取代的烷醛香料成分不能转化成其相应的苯甲酸衍生物，提供了本领域迄今为止未知 的洞察力，这使得香料制造人能够使用一类化合物，尽管它在结构上与Lilial?类似（且由 此具有与这些化合物明显类似的嗅觉特性），但是它不会产生管理问题。
[0055] 为了在大鼠肝细胞中研究体外代谢，可以在大鼠肝细胞的存在下以混悬液形式温 育Lilial?和本发明的化合物。可以通过GC-MS分析Lilial?和本发明化合物的浓度降低 和任意相应苯甲酸衍生物的形成。
[0056] 在本发明的另一个方面，提供上文定义的化合物，在将其与分离自大鼠的肝细胞 一起温育后，所述化合物基本上不含其相应的苯甲酸降解产物。所谓"基本上不含"是指如 果存在则低于检测限，例如低于1 %，更具体地低于1 % -〇%。照此，本发明的化合物为香料 制造人提供有价值、而又存在问题的Lilial?的非常适合的替代品。
[0057] 因此，本发明在其另一个方面提供上文定义的化合物作为香料成分的用途。
[0058] 本发明在其另一个方面提供上文定义的化合物在香料组合物中作为芳基-取代 的烷醛增香剂、更具体地是芳基-取代的丙醛增香剂、特别是Lilial?的替代品的用途，所 述芳基-取代的烷醛增香剂在芳基环上与带有醛官能度的取代基的邻位上未被取代。
[0059] 本发明的另一个方面提供将铃兰气味特征赋予给香料组合物的方法，该方法包括 将上文定义的化合物掺入所述香料组合物的步骤。
[0060] 本发明的另一个方面提供包含上文定义的化合物的香料组合物。
[0061] 本发明的另一个方面提供具有铃兰气味特征的香料组合物，其包含上文定义的化 合物。
[0062] 本发明的另一个方面提供包含上文定义的化合物的香料组合物，其不含任何芳 基-取代的烷醛增香剂、更具体地不含芳基-取代的丙醛增香剂、特别是Lilial?，所述芳 基-取代的烷醛增香剂在芳基环上与带有醛官能度的取代基的邻位上未被取代。
[0063] 本发明的香料组合物可以完全由本发明的一种或多种化合物构成。然而，香料组 合物除本发明的一种或多种化合物外还可以包含一种或多种另外的香料成分。
[0064] 本发明的化合物可以以任意用量存在于香料组合物，这取决于香料制造人期望达 到的特定嗅觉效应。在本发明的一个具体的实施方案中，本发明的香料组合物可以包含占 所述组合物重量0. 1-100%的用量的上文定义的化合物。
[0065] 如果使用一种或多种另外的香料成分，则它们可以选自任意已知的香料成分。
[0066] 特别地，可以用于本发明的香料组合物的所述香料成分包括6-甲氧基-2, 6-二甲 基庚-1-醛（甲氧基甜瓜醛）、5, 9-二甲基-4, 8-癸二烯醛（香叶醛）、β -甲基-3-(1-甲 基乙基）苯丙醛（花青醛）、八氢-8, 8-二甲基萘-2-醛（Cyclomyral)、α -甲基-1，3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-丙醛（新洋茉莉醛）、5_甲基-2-(1-甲基丁基）-5-丙基-1，3-二 噁烷（Troenan)、3-(邻-乙基苯基）-2, 2-二甲基丙醛（海风醛）、法尼醇、任选地作为异 构体混合物的3, 7, 11-三甲基十二烷-1，6, 10-三烯-3-醇（橙花叔醇）、2_甲基-4-苯基 丁-2-醇（二甲基苯基乙基甲醇）、顺式-4-(异丙基）环己烷甲醇（五月铃兰醇）、1-(1_羟 基乙基）-4-(1-甲基乙基）环己烧（任选地作为非对映异构体的混合物）（mugetanol)、 (4-甲基-3-戊烯基）环己烯醛（Citrusal)、水杨酸环己酯、水杨酸己酯、水杨酸苄酯、水 杨酸戊酯、3-(P-(2-甲基丙基）苯基）-2-甲基丙醛（银醛）、3-对-枯烯基-2-甲基丙醛 (兔耳草醛）、如下成分的混合物：顺式-四氢-2-异丁基-4-甲基吡喃-4-醇；反式-四 氢-2-异丁基-4-甲基吡喃-4-醇；（白花醇）、柠檬酸三乙酯和双丙二醇。
[0067] 所述香料成分还可以包括水杨酸戊酯（2050-08-0) ; Auxant iol? (89-43-0); 水杨酸苄酯（118-58-1);顺式-水杨酸3-己烯酯（65405-77-8);香茅基氧基乙醛 (7492-67-3);环铃兰醛（7775-00-0);水杨酸环己酯（25485-88-5) ;C:yGl_iyral傷 (68738-94-3);香茅醇（106-22-9);香叶醇（106-24-1);环戊醇 Hc 937165(84560-00-9); Cymal (103-95-7);道比卡尔（30168-23-1);乙基沉香醇（10339-55-6);超级铃兰 醛（71077-31-1) ; Florhydra 1? (125109-85-5) ; Florol? (63500-71-0);吉 兰吡喃（24237-00-1);水