压蒸馏出甲苯得8-羟基辛基三苯基膦溴盐。 c、Wiitig反应：将步骤b得到的8-羟基辛基三苯基膦溴盐在氩气保护下溶于有机溶 剂中，所述有机溶剂为无水二甲基亚砜和无水甲苯。控制反应温度40°C -55°C搅拌的条件 下，分批向有机溶液中加入一定量的强碱性的氨基钠，8-羟基辛基三苯基膦溴盐与氨基钠 的摩尔比为1:2-3. 5,优选比例为1:2. 75。待反应液的颜色呈现血红色，保温4h结束。将 反应液降温至-15°C并控制在此温度下，滴加正丁醛，搅拌至深红色褪去，升温至15°C搅拌 2小时，反应结束。反应液中加入强碱性的氨基钠，有利于wiitig反应的顺利进行。
[0017] d、提取中间产物：将反应液灭活(将反应液缓慢加入到-5°C的冷盐水中)，将灭活 后的反应液用盐酸调节pH值至5-7,静置分层，有机层40°C减压蒸发甲苯，水层因含有少量 产物进行萃取收集。萃取收集的步骤为：水层用庚烷萃取，合并多次庚烷萃取液弃水层，将 庚烷萃取液加入有机层中，蒸发除甲苯。将去除甲苯的剩余反应液加无水硫酸镁干燥5h， 抽滤，滤液减压（35°C)蒸发，蒸至体积比为8 (Z/E)-十二碳烯醇：庚烷=1:4。气相色谱 (GC)监控反应异构体比例，得到中间产物8(Z/E)_十二碳烯-1-醇。提取过程工艺步骤少， 所得产率高，适宜工业化生产。 e、乙酰化反应：8(Z/E)-十二碳烯-1-醇溶于有机溶剂中，加入乙酸酐或乙酰氯等乙 酰化合物和有机碱，所述有机碱包括吡啶、取代吡啶、三乙胺、脂肪胺类或吲哚、取代吲哚， 20°C进行羟基乙酰化反应，检测反应液至8 (Z/E)-十二碳烯醇反应完全后反应终止。重复 步骤d，进行灭活、调pH值、萃取收集步骤，蒸去庚烷得十二碳烯醇乙酸酯粗品。经硅胶柱层 析法分离得到最终产品8 (Z/E)-十二碳烯醇乙酸酯。
[0018] 反应路线如下所示：
实施例1 a、卤化反应：将14. 6g(0. lmol)的1，8-辛二醇和300mL甲苯加入500mL的圆底烧瓶中 混合均匀，在圆底烧瓶上安装分水器，组成蒸馏系统。圆底烧瓶内滴加20g浓度为48%氢溴 酸，滴加时间10分钟，加完后体系在90°C反应12小时，然后补加7g浓度为48%氢溴酸，5分 钟加完后体系再次反应24小时。通过气相色谱监测反应进程，当反应液中无原料1，8-辛 二醇，只有少量二溴代物时终止反应，系统降至室温，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱 和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，脱溶剂蒸出甲苯，硅胶柱层析分离得到化 合物8-溴-1-辛醇18. 12g，收率86. 7%。
[0019] b、与三苯基膦的反应：将36ml乙腈加入到250ml干燥的圆底烧瓶中，加入22. 72g 三苯基磷，搅拌并通入半小时干燥氮气，开始滴加8-溴-1-辛醇，滴加完毕开始升温，控制 反应温度在80°C进行回流反应。用薄层层析（TLC)检测反应进程，反应到点板上无溴醇对 应点，反应结束。将乙腈蒸干后向反应器中加入25ml甲苯，搅拌分层，分离后将甲苯层70°C 减压蒸馏出甲苯，得到8-羟基辛基三苯基膦溴盐40. 84g，收率100%。
[0020] c、Wiitig反应：向排空干燥的500ml圆底烧瓶中加入40. 84g 8-羟基辛基三苯基 磷溴盐，通入氩气5分钟后，开搅拌加入40ml无水二甲基亚砜和40ml无水甲苯，控制反应 液温度在50±5°C后分批加入9. 3g的氨基钠固体，待反应液颜色变成血红色后保温4h反应 结束。将反应液降温至-15°C，温度控制在-15°C开始滴加9. 36g的正丁醛，加完后低温搅 拌1小时，升温至15°C搅拌2h，反应结束。
[0021] d、提取中间产物：灭活反应液：取盐水20ml降温至-5 °C，将反应液缓慢加入至冷 盐水中。灭活后用盐酸调PH=7,静置分层。有机层在40°C蒸干甲苯，水层用庚烷萃取两次， 每次20ml，将两次萃取液合并弃水层，将萃取液加入有机层中蒸干有机溶媒。将剩余反应液 加无水硫酸镁干燥5h，抽滤，滤液在35°C适量蒸发，蒸发至体积比8 (Z/E)-十二碳烯醇： 庚烷=1:4。用GC监控反应异构体比例95:5,得中间产物8 (Z/E)-十二碳烯醇12. 78g，收 率 79. 98% ; e、乙酰化反应：将含12. 78g 8 (Z/E)-十二碳烯醇的反应液、8. 49g乙醋酐和0. 55g吡 啶加入至干燥的250ml圆底烧瓶中，控制温度20°C进行反应。反应每2h取样检测一次，检 测结果中8 (Z/E)-十二碳烯醇反应完全后终止反应。将反应液进行提取纯化；反应液加冷 盐水灭活，用盐酸调节pH=7,静置分层。水层用庚烷萃取3次，每次20ml，将三次萃取液与 有机层合并，加入无水硫酸镁干燥4h，抽滤，浓缩，温度控制40°C有机层蒸去庚烷得粗品， 在经过硅胶柱层析法分离得到产品Z-8-十二碳烯醇12. 56g，收率80. 0%。总收率55. 5%。
【主权项】
1. 一种十二碳烯醇乙酸酯合成方法，其特征在于，它包括如下步骤： a、 卤化反应 将原料1，8-辛二醇与甲苯溶剂混合，在80°C_120°C蒸馏条件下滴加氢溴酸，反应时间 5-30小时，反应液降至室温，分离有机相得到8-溴-1-辛醇； b、 与三苯基膦反应 将乙腈与三苯基膦混合，在80°C蒸馏条件下滴加步骤a得到的8-溴-1-辛醇，经过纯 化处理得到8-羟基辛基三苯基膦溴盐； c、Wiitig反应 将步骤b得到的8-羟基辛基三苯基膦溴盐溶于有机溶剂中，40°C-55°C搅拌条件下加 入氨基钠，反应液的颜色呈现血红色时保温4h;将反应液降温至-15°C并在此温度下滴加 正丁醛，搅拌至深红色褪去，升温至15°C反应结束； d、 提取中间产物 将反应液调节pH值至5-7,有机层脱除溶剂，干燥、抽滤得到中间产物8 (Z/E)-十二碳 稀-1-醇； e、 乙酰化反应 将步骤d的中间产物溶于有机溶剂中，加入乙酰化合物和有机碱，20°C进行乙酰化反 应，去除溶剂，分离得到产品8 (Z/E)-十二碳烯醇乙酸酯。2. 根据权利要求1所述的十二碳烯醇乙酸酯合成方法，其特征在于，所述步骤a中 1，8-辛二醇与氢溴酸摩尔比为1:2-4 ;步骤c中8-羟基辛基三苯基膦溴盐与氨基钠的摩尔 比为 1:2-3. 5。3. 根据权利要求2所述的十二碳烯醇乙酸酯合成方法，其特征在于，所述步骤c中有机 溶剂为无水二甲基亚砜和无水甲苯。4. 根据权利要求3所述的十二碳烯醇乙酸酯合成方法，其特征在于，所述步骤d中反应 液用盐酸调节PH值至5-7,反应液的水层用庚烷进行多次萃取，合并萃取液弃水层，将庚烷 萃取液加入有机层中，蒸发除溶剂甲苯；剩余反应液加无水硫酸镁干燥5h，抽滤，滤液减压 蒸发得到中间产物8 (Z/E)-十二碳烯-1-醇。5. 根据权利要求4所述的十二碳烯醇乙酸酯合成方法，其特征在于，所述步骤e中乙酰 化合物为乙酸酐或乙酰氯；有机碱包括吡啶、三乙胺、脂肪胺类或吲哚。
【专利摘要】一种十二碳烯醇乙酸酯合成方法是以1,8-辛二醇和正丁醛为起始原料，1,8-辛二醇经过氢溴酸单卤代反应得到8-溴代正辛醇，8-溴代正辛醇与三苯基膦反应得到8-羟基辛基三苯基溴化膦，正丁醛与中间产物8-羟基辛基三苯基溴化膦发生wiitig反应形成碳碳双键，缩合得到8（Z/E）-十二碳烯醇，再经过乙酰化得到8（Z/E）-十二碳烯醇乙酸酯。所述生产工艺具有原料简单易得、反应进程控制容易的特点。
【IPC分类】C07F9/54, C07C67/08, C07C29/62, C07C69/145, C07C33/025, C07C31/36, C07C29/32
【公开号】CN105218361
【申请号】CN201510674898
【发明人】康丽霞, 李建才, 崔建新, 张阳
【申请人】石家庄中硕药业有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月19日