一种阿奇霉素中间体的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种阿奇霉素中间体二氢高红霉素的制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】：
[0002] 阿奇霉素（Azithromycin)是在红霉素结构上修饰后得到的一种大环内酯类广谱 抗生素.它的开发解决了红霉素因酸缩酮化形成8,9-脱水红霉素-6,9-半缩酮而失效的 问题，提高了血药浓度，增强了疗效，延长了半衰期，减少了用药量和副作用，已被列入未来 十年的畅销药物之一。目前我国生产阿奇霉素的企业虽然总数已超过110家，但由于氢化 反应关键技术不成熟、制剂档次低、生产成本偏高和产量低等问题，普遍缺乏国际竞争力。
[0003] 阿奇霉素是第二代红霉素的代表品种，它是由红霉素 E肟（I)经贝克曼重排反应 得到红霉素6,9_亚胺醚（II)，还原得到二氢高红霉素（IV)，然后进行甲基化得到阿奇霉素 一水合物（V)，重结晶后得到阿奇霉素二水合物（VI)。在阿奇霉素的合成工艺中，技术的关 键是贝克曼重排产物的还原。
[0005] 1986年，0」〇1^(：等采用？1:02作催化剂，由红霉素6,9-亚氨醚还原得到二氢高红霉 素，收率为79%，药品质量很好，但贵金属催化剂的使用加大了整个反应的成本，使得阿奇 霉素的价格居高不下。1987年，Kobrehel和Djokic在专利AU8600536中描述了通过电还 原来制备阿奇霉素的方法，收率达82%，但电解设备较昂贵，不适于大规模，生产。1993年， Yang利用Pt02作催化剂还原，压力略有降低，但反应时间过长，即反应2d后才得到阿奇霉 素前体，收率为86%。1997年，Wilkening等研究了利用硼氢化钠还原不同的重排产物的方 法，对不同的还原剂也进行了尝试，但收率都不尽如人意.1998年，Willian等利用Rh/C为 催化剂进行还原，工作压力为70bar，室温反应，时间仅为4h，但催化剂价格较贵，工业化较 困难。1999年，廖联安等报道利用NaBH4-BF3 :0Et2体系产生的乙硼烷还原红霉素亚胺醚，产 率91. 6%，但乙硼烷与氧气混合易爆炸，工艺存在安全隐患。专利US4328334和US6013778 中公开了通过在铑、钼、钯或钌金属或金属氧化物催化剂的存在下，在高氢气压力下进行氢 化合成的方法，由于使用了昂贵的贵金属催化剂和高压力氢气，成本太高，无法进行工业化 大生产。专利US4328334公开了用诸如NaBH4的还原剂在4°C的甲醇溶液中还原红霉素亚 胺醚的方法，该法需要大大过量的NaBH4，并且以硼酸配合物形式存在的还原产物要用盐酸 等无机酸进一步水解，水解反应诱导副反应，产生大量杂质，距工业化的要求还较远。专利 CN1625560A公布了用少量NaBH4还原6，9-亚氨基醚和柠檬酸酸性溶液处理反应混合物的 方法，中和后可较高收率得到二氢高红霉素，避开了还原后期的酸性水解，但阿奇霉素酯化 合物不完全水解，产物有残留杂质，重结晶收率过低，没有工业应用前景。
【发明内容】
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[0006] 本发明主要解决的技术问题：开发一种制备阿奇霉素中间体二氢高红霉素的方 法，该方法成本低，产品质量好，且适用于工业化生产。
[0007] 具体过程如下：
[0008] 在反应瓶中加入红霉素6,9-亚胺醚和甲醇，在一定温度下，分次加入硼氢化钾， 继续保持温度反应，反应结束后将溶液缓慢加热至室温并减压蒸馏浓缩，残余物中加入二 氯甲烷和水，静置分层，浓缩有机层，加入丙酮和水以及柠檬酸一水合物，待柠檬酸溶解后， 用盐酸将溶液pH调至酸性，室温搅拌，将溶液冷却至10°C以下，向其中缓慢加入20 %的氢 氧化钠，将pH值调至碱性，继续搅拌，晶体析出，过滤，并用冷水洗滤，在40°C下干燥过夜， 得到中间体二氢高红霉素。
[0009] 其中反应温度为-10°c -10°c ;
[0010] 反应所需的硼氢化钾的量为红霉素6,9-亚氨基醚的2-10倍；
[0011] 反应时间为2-10h;
[0012] 盐酸调节溶液PH为2-5 ;
[0013] 酸性溶液搅拌时间为0. 5_6h ;
[0014] 氢氧化钠调节溶液的PH为10-13。
【具体实施方式】：
[0015] 通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0016] 实施例一
[0017] 在500mL单口瓶中加入200mL甲醇和18g红霉素 6,9_亚胺醚，然后使溶液冷 至-10°C，在1小时分三次加入6gKBH4，保持反应温度在-10°C反应6h，将溶液缓慢加热至室 温并减压蒸馏浓缩。残余物中加入200mL二氯甲烷和200mL水，静置分层，浓缩有机层。加 入100mL丙酮和200mL水，并向其中加入16g朽1檬酸一水合物，待朽1檬酸溶解后，用6N盐酸 将溶液pH调至3,并室温搅拌lh，将所得溶液冷却至1(TC以下，向其中缓慢加入20%的氢 氧化钠，将pH值调到12,并在相同温度下搅拌lh。过滤沉淀的晶体，并用冷水洗滤，在40°C 下干燥过夜，得到16. 03g固体，收率：89%。
[0018] 实施例二
[0019] 在500mL单口瓶中加入200mL甲醇和18g红霉素 6,9_亚胺醚，然后使溶液冷至 〇°C，在1小时分三次加入6gKBH4，保持反应温度在0°C反应4h，将溶液缓慢加热至室温并减 压蒸馏浓缩。残余物中加入200mL二氯甲烷和200mL水，静置分层，浓缩有机层。加入100mL 丙酮和200mL水，并向其中加入16g柠檬酸一水合物，待柠檬酸溶解后，用6N盐酸将溶液pH 调至2,并室温搅拌3h，将所得溶液冷却至10°C以下，向其中缓慢加入20%的氢氧化钠，将 pH值调到11，并在相同温度下搅拌lh。过滤沉淀的晶体，并用冷水洗滤，在40°C下干燥过 夜，得到13. 15g固体，收率：73%。
[0020] 实施例三
[0021] 在500mL单口瓶中加入200mL甲醇和18g红霉素6,9_亚胺醚，然后使溶液冷 至-10°C，在1小时分三次加入3gKBH4，保持反应温度在-10°C反应6h，将溶液缓慢加热至室 温并减压蒸馏浓缩。残余物中加入200mL二氯甲烷和200mL水，静置分层，浓缩有机层。加 入100mL丙酮和200mL水，并向其中加入16g朽1檬酸一水合物，待朽1檬酸溶解后，用6N盐酸 将溶液pH调至3,并室温搅拌lh，将所得溶液冷却至1(TC以下，向其中缓慢加入20%的氢 氧化钠，将pH值调到12,并在相同温度下搅拌lh。过滤沉淀的晶体，并用冷水洗滤，在40°C 下干燥过夜，得到13. 73g固体，收率：76%。
【主权项】
1. 一种阿奇霉素中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 在反应瓶中加入红霉素6,9-亚胺醚和甲醇，在一定温度下，分次加入硼氢化钾，继续 保持温度反应，反应结束后将溶液缓慢加热至室温并减压蒸馏浓缩，残余物中加入二氯甲 烷和水，静置分层，浓缩有机层，加入丙酮和水以及柠檬酸一水合物，待柠檬酸溶解后，用盐 酸将溶液pH调至酸性，室温搅拌，将溶液冷却至10°C以下，向其中缓慢加入20%的氢氧化 钠，将pH值调至碱性，继续搅拌，晶体析出，过滤，并用冷水洗滤，在40°C下干燥过夜，得到 中间体二氢高红霉素。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为-10°C-10°C。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应所需的硼氢化钾的量为红霉素6,9-亚 氨基醚的2-10倍。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为2-10h。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于盐酸调节溶液PH为2-5。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酸性溶液搅拌时间为0. 5-6h。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氢氧化钠调节溶液的PH为10-13。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿奇霉素中间体的制备方法，在一定条件下，使用分批加入硼氢化钾还原红霉素6，9-亚胺醚得到二氢高红霉素，操作简单，减少了硼氢化钾的用量，降低了生产成本，未使用高压力，适合工业化生产。
【IPC分类】C07H17/00, C07H1/00
【公开号】CN105315316
【申请号】CN201410349729
【发明人】殷学治, 朱玲玲, 吴路新, 王小琴
【申请人】常州制药厂有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年7月21日