ICs。值。实验结果参见 表1。结果表明，运些化合物都具有显著的抗肿瘤活性，大部分化合物的抗肿瘤活性与姜黄 素接近，其中活性最好的化合物是化合物3,该化合物表现出比姜黄素更强的肿瘤细胞抑制 作用。
[0114] 表1姜黄素类衍生物72小时对肿瘤细胞的体外抑制作用
[011 引
【主权项】
1. 姜黄素衍生物，其特征在于，是具有如下通式3的化合物：其中，Ri和R2各自独立的选自H、憐酸基、氨基酸基、或二肤簇酸基。2. 如权利要求1所述的姜黄素衍生物，其特征在于：式3中，R1和/或R2为憐酸基时， 则其为姜黄素憐酸醋类衍生物，即化合物1和化合物2,如下式所示：3. 如权利要求1所述的姜黄素衍生物，其特征在于： 当式3中的Rz=H，而R1为亮氨酸基时，则其为姜黄素亮氨酸单醋，即化合物3,如下式 所示：当式3中的Rz=H，而R1为二肤酸基时，则式3姜黄素二肤酸醋类衍生物用式4来表 示，即为：其中，Rs为CH3、CH畑3)2、CH2CH2SCH3或CH2邸畑3) 2;即式4化合物为：姜黄素亮氨酸丙 氨酸二肤缩合单醋（4-1)、姜黄素亮氨酸鄉氨酸二肤缩合单醋（4-2)、姜黄素亮氨酸甲硫氨 酸二肤缩合单醋（4-3)或姜黄素亮氨酸二肤缩合单醋（4-4)。4. 权利要求2所述的姜黄素憐酸醋类衍生物的制备方法，使姜黄素化合物与亚憐酸二 节醋化合物在4-二甲氨基化晚、N，N-二异丙基乙胺缩合剂的存在下，于四氯化碳和无水乙酸乙醋 或二氯甲烧中反应制得式5、式6化合物；其中，姜黄素化合物与亚憐酸二节醋化合物的用 量摩尔比为1:2~6,反应溫度-25~0°C，反应时间5~12小时；式5、式6再与=甲基漠硅烷在无水溶剂二氯甲烧或=氯甲烧中反应制得化合物1、化 合物2 ;式5、式6与S甲基漠硅烷化合物的用量摩尔比为1:1~10,反应溫度-25~0。 反应时间4~10小时。5.权利要求3所述的姜黄素氨基酸醋类衍生物的制备方法，使式Ll与式L2在N-甲基 吗嘟、氯甲酸异下醋的存在下于四氨巧喃中发生反应，得到式L3 ;式Ll化合物与式L2化合 物的用量摩尔比为1:2~6,反应溫度-25~0°C，反应时间5~12小时；式L3与Imol'L心aOH溶液在甲醇中揽拌反应；用Imol'L1盐酸水溶液酸化至抑2~ 3,析出产物式L4;式L3化合物与Imol'Ll化OH溶液的用量摩尔比为1:2~20,反应溫度 为室溫，反应时间12~24小时；姜黄素化合物与式L5或式L4在缩合剂碳化二亚胺、1-径基苯并S挫、N，N-二异丙基 乙胺的存在下在二氯甲烧或S氯甲烧中反应得到下式7或通式8;姜黄素化合物与式L5、L4 化合物的用量摩尔比为1:1~2,反应溫度0~25°C，反应时间8~12小时；式7或式8在=氣乙酸存在下在二氯甲烧或=氯甲烧中发生反应得到产物化合物3和 式4(化合物4-1、4-2、4-3或4-4);化合物3和式4(化合物4-1、4-2、4-3或4-4)与=氣 乙酸的用量摩尔比为1:10~200,反应溫度为室溫，反应时间2~12小时。6. 如权利要求4所述的姜黄素憐酸醋类衍生物的制备方法，其特征在于步骤如下： (1) 姜黄素化合物用无水乙酸乙醋溶解，姜黄素化合物与乙酸乙醋比例为1 :1. 5~20， 单位mmol/mL，置于-25°C酒精浴中，揽拌冷却至-25°C; (2) 按姜黄素化合物与四氯化碳比例为1 :1. 5~10,单位111111〇1/111以加入无水四氯化 碳，揽拌10分钟；按姜黄素化合物与亚憐酸二节醋化合物摩尔比为1:2~6,滴加亚憐酸二 节醋化合物，通入氮气保护，在-25°C揽拌30分钟，使反应物充分混合均匀；于-25~(TC溫 度下继续揽拌反应5~12小时，得反应产物式5、式6化合物； (3) 产物纯化：将上述步骤（3)的产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品； (4) 纯化后的式5、式6化合物用无水二氯甲烧溶解，与无水二氯甲烧比例为1 :1. 5~ 20 ;单位mmol/mU置于-25°C酒精浴中，揽拌； (5) 按式5、式6化合物与S甲基漠硅烷化合物摩尔比为1:1~10,向步骤巧）的反应 液中滴加=甲基漠硅烷化合物，通入氮气保护，在-25 °C揽拌30分钟，使反应物充分混合均 匀；于-25~0°C溫度下继续揽拌反应4~10小时，得产物； (6) 产物纯化：将上述步骤（7)的反应产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品。7. 如权利要求5所述的姜黄素氨基酸醋类衍生物的制备方法，其特征在于步骤如下： (1) 式L2化合物用无水四氨巧喃溶解，式L2化合物与无水四氨巧喃比例为1 :1. 5~ 20,单位mmol/mL，置于-25°C酒精浴中，揽拌； (2) 按式L2化合物与N-甲基吗嘟、氯甲酸异下醋比例为1 :1~10:1~10,单位mmol/ 血，向步骤（1)的溶液中加入N-甲基吗嘟、氯甲酸异下醋，揽拌30分钟；按式L2化合物与 式Ll化合物摩尔比为1:2~6,再加入Ll化合物，在-25°C揽拌30分钟，使反应物充分混 合均匀；然后，于-25~0°C溫度下继续揽拌反应5~12小时，得式L3 ; (3) 产物纯化：将上述步骤（2)的产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品式L3 ; (4)纯 化的式L3化合物用甲醇溶解，式L3化合物与甲醇比例为1 :1. 5~20 ;单位mmol/mU置于 室溫揽拌；按式L3化合物与Imol?L心aOH溶液的用量摩尔比为1:2~20,加入化OH溶 液，在室溫下揽拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然后，室溫下揽拌反应12~24小时，用 Imol?L1盐酸水溶液酸化至抑2~3,有大量白色固体析出，过滤，干燥得产物L4 ; (5) 产物纯化：将上述步骤（4)的产物通过柱层析色谱分离得到黄色固体，为纯化产品 L4 ; (6) 纯化的式L4化合物或L5用无水二氯甲烧溶解，式L4化合物与无水二氯甲烧比例 为1 :1. 5~20 ;单位mmol/mU置于-25°C酒精浴中，揽拌；按式L4化合物或L5与碳化二亚 胺、I-径基苯并S挫、N,N-二异丙基乙胺比例为I:1~10:1~10 :1~10,单位mmol/mL， 加入碳化二亚胺、1-径基苯并S挫、N，N-二异丙基乙胺，揽拌60分钟；按姜黄素化合物与 式L4化合物或L5化合物摩尔比为1:1. 5~6,加入姜黄素化合物，在-25°C揽拌30分钟， 使反应物充分混合均匀；然后，于-25~0°C溫度下继续揽拌反应8~12小时，得式7或式 8 ； (7) 产物纯化：将上述步骤（6)的产物通过柱层析色谱分离得到黄色固体，为纯化产品 式7或式8 ; (8) 纯化的式7或通式8化合物用无水二氯甲烧溶解，式7或通式8化合物与无水二氯 甲烧比例为1 :1. 5~20 ;单位mmol/mU置于室溫揽拌；按式7和式8与S氣乙酸的用量摩 尔比为1:10~200,加入=氣乙酸溶液，在室溫下揽拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然 后，室溫揽拌反应时间2~12小时，得到产物化合物3和式4(化合物4-1、4-2、4-3、4-4)。8. 如权利要求6所述的姜黄素憐酸醋类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的姜黄 素化合物与亚憐酸二节醋化合物的反应溫度为-25°C，用量摩尔比为1:2~3,反应时间为 6~8小时；所述的式5、式6化合物与=甲基漠硅烷化合物的反应溫度为-5°C，用量摩尔 比为1:1~2,反应时间为8~10小时。9. 如权利要求7所述的姜黄素氨基酸醋类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的L2 化合物与Ll化合物的用量摩尔比为1:1~1. 5,反应溫度为-15°C，反应时间为5~8小 时；所述的式L3化合物与Imol?LiNaOH溶液的用量摩尔比为1:2~5,反应溫度为室溫， 反应时间为20~24小时；所述的姜黄素化合物与式L4化合物或L5化合物的用量摩尔比 为1:1~1. 5,反应溫度为0°C，反应时间为10~12小时。
【专利摘要】本发明涉及姜黄素衍生物及其制备方法。所述姜黄素衍生物是具有通式3的化合物，是姜黄素分子中的1个或2个酚羟基被酯化后而制得的一类姜黄素磷酸或氨基酸酯类衍生物。姜黄素衍生物体外实验具有良好的抑制人乳腺癌和人宫颈癌细胞的作用。
【IPC分类】C07C229/08, C07K5/062, A61P35/00, C07F9/12, C07C227/20
【公开号】CN105367601
【申请号】CN201510888162
【发明人】孙隆儒, 丁路阳, 马淑丽, 季梅
【申请人】山东大学
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年12月3日