有机化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请No. 61/788,551的优先权， 通过引用将其内容合并入本文。
技术领域
[0002] 本发明涉及如下所述的式I的TOEl抑制性化合物、它们的生产方法、它们作为药 物的用途和包含它们的药物组合物。这些化合物可用于例如治疗涉及多巴胺Dl受体细胞 内途径障碍的疾病，例如尤其是帕金森病、抑郁、发作性睡眠、精神病、认知功能损害，例如 精神分裂症中的认知功能损害、或者可通过增强的孕酮信号传导途径被改善的障碍，例如 雌性性功能障碍。
[0003] 发明背景
[0004] 已经鉴定了十一个家族的磷酸二酯酶（PDE)，但是仅I族的TOE，即Ca2+-钙调蛋 白-依赖性磷酸二酯酶（CaM-PDE)已经被证明介导钙和环核苷酸（例如cAMP和cGMP)信 号传导途径。三种已知的CaM-PDE基因，即TOE1A、PDElB和I 3DElC均在人中枢神经系统组 织中表达。PDElA在脑中表达，在海马区的CAl至CA3层和小脑中以高水平表达，在纹状体 中以低水平表达。PDElB主要在纹状体、齿状回、嗅束中和在与多巴胺Dl受体共定位的额叶 前皮质中表达。其表达与具有高水平分布的脑区域相关。虽然I 3DElB主要在中枢神经系统 中表达，但是其也存在于中性粒细胞中。PDElC更广泛地在脑中表达。也在心脏和血管平滑 肌中表达。
[0005] 环核苷酸磷酸二酯酶通过使这些环核苷酸水解为它们各自的无活性5' -单磷酸 (5'AMP和5'GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。CaM-PDE在介导脑细胞中、特别是 称为基底核或纹状体的脑区域内的脑细胞中的信号转导方面起关键作用。例如，NMDA-型谷 氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，从而引起效应子如钙调蛋 白依赖性激酶II (CaMKII)和钙调磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，导致cAMP和cGMP降 低。另一方面，多巴胺Dl受体活化引起核苷酸环化酶活化，从而导致cAMP增加。这种环核 苷酸进而活化蛋白激酶A (PKA ;cAMP-依赖性蛋白激酶）。已知cGMP的产生通过各种刺激发 生在牵涉认知功能的组织中，例如高胞内钙水平诱导的一氧化氮产生和随后活化蛋白激酶 G (PKG ; cGMP-依赖性蛋白激酶）。PKG和PKA磷酸化下游信号转导途径元件如DARPP-32 (多 巴胺和cAMP-调节的磷蛋白）和cAMP应答元件结合蛋白（CREB)。磷酸化的DARPP-32进而 抑制蛋白磷酸酶-I(PP-I)的活性，从而增加底物蛋白如孕酮受体（PR)的磷酸化状态，导致 诱导生理反应。Dl受体信号传导在精神分裂症中受到破坏，促成该病中的认知缺损。cAMP 和cGMP在认知功能中的作用已经在动物研究中得到充分建立。在啮齿类动物中的研究已 经表明通过多巴胺Dl或孕酮受体的活化来诱导cAMP和cGMP合成增强与各种生理反应相 关的孕酮信号传导，所述生理反应包括一些啮齿类动物中与交配感受性相关的脊柱前凸反 应。参见Mani等人，Science (2000) 287 :1053,其内容引入本文作为参考。
[0006] 因此，CaM-PDE可影响基底核（纹状体）中的多巴胺调节的和其它的细胞内信号传 导途径，包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸（例 如NMDA受体、AMPA受体）、GABA、乙酰胆碱、腺苷（例如A2A受体）、大麻素受体、利尿钠肽 (例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号传导途径。
[0007] 磷酸二酯酶（PDE)活性、特别是磷酸二酯酶I (PDEl)活性在脑组织中作为运动活 动以及学习和记忆的调节剂起作用。TOEl是调节细胞内信号传导途径的治疗靶点，优选在 神经系统中，包括但不限于多巴胺Dl受体、多巴胺D2受体、氧化氮、去甲肾上腺素能、神经 降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸（例如NMDA受体、AMPA受体）、GABA、乙酰胆碱、腺苷（例 如A2A受体）、大麻素受体、利尿钠肽（例如ANP、BNP、CNP)、内啡肽细胞内信号传导途径和 孕酮信号传导途径。例如，PDElB抑制应当通过保护cGMP和cAMP免受降解来增强多巴胺 Dl激动剂的作用，并且应当通过抑制TOEl活性类似地抑制多巴胺D2受体信号传导途径，所 述TOEl活性是D2受体-介导的胞内钙疾病的结果。细胞内钙水平的长期升高与各种疾病 中的细胞死亡有关，特别是与神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病以 及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDEl抑制剂有潜能可用 于以多巴胺Dl受体信号传导活性降低为特征的疾病，如帕金森病、多动腿综合征、抑郁、发 作性睡眠和认知缺损（cognitive impairment)。F1DEl抑制剂还可用于可通过增强孕酮信 号传导而被减轻的疾病，如雌性性功能障碍。
[0008] 因此，人们仍然需要选择性地抑制TOEl活性的化合物。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明提供式I的化合物：
[0012] 其中
[0013] ⑴札是!!或C14烷基（例如甲基或乙基）；
[0014] (ii) R2和R 3独立地是H或C i 6烷基（例如甲基或乙基）；
[0015] (iii)R^H或C14烷基（例如甲基或乙基）；
[0016] (iv) R5是芳基（例如苯基），其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选 自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羟基烷基（例如1-羟基乙基）；
[0017] (V)心和R 7独立地是H或芳基（例如苯基），其任选地被一个或多个基团取代，所 述基团独立地选自C1 6烷基（例如甲基或乙基）和卤素（例如F或Cl)，例如未取代的苯 基或被一个或多个卤素（例如F)取代的苯基或被一个或多个C 16烷基和一个或多个卤素 取代的苯基或被一个C1 6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3, 4-二氟苯基或 4_氟-3-甲基苯基；和
[0018] (vi)n 是 1、2、3 或 4，
[0019] 该化合物为游离或盐的形式。
[0020] 在一个实施方案中，如上所述的式I的化合物是式I (i)的化合物：
[0022] 其中
[0023] ⑴札是!!或C14烷基（例如甲基或乙基）；
[0024] (ii) R2和R 3独立地是H或C i 6烷基（例如甲基或乙基）；
[0025] (也)心是11或(：14烷基（例如甲基或乙基）；
[0026] (iv) R5是芳基（例如苯基），其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选 自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羟基烷基（例如1-羟基乙基）；
[0027] (V)心和R 7独立地是H或芳基（例如苯基），其任选地被一个或多个基团取代，所 述基团独立地选自C1 6烷基（例如甲基或乙基）和卤素（例如F或Cl)，例如未取代的苯 基或被一个或多个卤素（例如F)取代的苯基或被一个或多个C 16烷基和一个或多个卤素 取代的苯基或被一个C1 6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3, 4-二氟苯基或 4_氟-3-甲基苯基；和
[0028] (vi)n 是 1、2、3 或 4，
[0029] 该化合物为游离或盐的形式。
[0030] 在另一个实施方案中，如上所述的式I的化合物是式式I (ii)的化合物：
[0032] 其中
[0033] ⑴札是!!或C14烷基（例如甲基或乙基）；
[0034] (ii) R2和R 3独立地是H或C i 6烷基（例如甲基或乙基）；
[0035] (也)1?4是11或(：14烷基（例如甲基或乙基）；
[0036] (iv) R5是芳基（例如苯基），其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选 自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羟基烷基（例如1-羟基乙基）；和
[0037] (V)心和R 7独立地是H或芳基（例如苯基），其任选地被一个或多个基团取代，所 述基团独立地选自C1 6烷基（例如甲基或乙基）和卤素（例如F或Cl)，例如未取代的苯 基或被一个或多个卤素（例如F)取代的苯基或被一个或多个C 16烷基和一个或多个卤素 取代的苯基或被一个C1 6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3, 4-二氟苯基或 4_氣_3_甲基苯基，
[0038] 该化合物为游离或盐的形式。
[0039] 本发明还提供如下式I、I (i)和I (ii)的化合物：
[0040] I. 1式I或 I(i)，其中 η是 1，2 或3;
[0041] 1.2式1或1(1)，其中11是1或2;
[0042] 1.3式1，其中11是1;
[0043] 1.4式1、1(1)、1出）或1.1一1.3中任意一个，其中札是!1或(：13烷基（例如甲 基）；
[0044] 1. 5式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 3中任意一个，其中札是H ;
[0045] 1.6式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 3中任意一个，其中R^C1 4烷基；
[0046] 1. 7式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - L 3中任意一个，其中札是甲基；
[0047] 1.8式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 7中任意一个，其中私和R 3独立地是H或C1 5 烷基（例如甲基或乙基）；
[0048] 1.9式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 7中任意一个，其中私和R 3独立地是H或C1 4 烷基（例如甲基）；
[0049] I. 10式I、I⑴、I (ii)或I. 1 一 1. 7中任意一个，其中RjPR 3均为C1 6烷基（例 如C1 4烷基，例如甲基）；
[0050] I. 11式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 7中任意一个，其中RjPR 3均为Cl 4烷基（例 如甲基）；
[0051] 1. 12式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - L 7中任意一个，其中RjPR 3均为甲基；
[0052] L 13式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - L 12中任意一个，其中RgH或C1 3烷基（例如 甲基或乙基）；
[0053] L 14式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - L 12中任意一个，其中化是H ;
[0054] 1. 15式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 14中任意一个，其中R5是被一个或多个独立 地选自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6_羟基烷 基（例如C14-羟基烷基，例如1-羟基乙基）的基团取代的芳基（例如苯基），例如被一 个-C( = OX1 6烷基（例如-C( = 0)-C i 4烷基，例如-C( = 0)-CH3)或一个C1 6_羟基烷 基（例如C1 4-羟基烷基，例如1-羟基乙基）取代；
[0055] 1. 16式I、I (i)、I (ii)或L 1 一 L 14中任意一个，其中R5是被一个或多个独立 地选自-C ( = 0) -C1 4烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 4-羟基烷基（例如1-羟基乙基）的 基团取代的芳基（例如苯基），例如被一个-C ( = OX1 4烷基（例如-C ( = 0)-CH 3)或一 个C1 4-羟基烷基（例如1-羟基乙基）取代；
[0056] 1. 17式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 14中任意一个，其中1?5是任选地被一个或多个 独立地选自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羟 基烷基（例如C14-羟基烷基，例如1-羟基乙基）的基团取代的苯基；
[0057] I. 18式I、I (i)、I (ii)或I. 1 一 I. 14中任意一个，其中1?5是被一个或多个独立地 选自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羟基烷基 (例如C1 4-羟基烷基，例如1-羟基乙基）的基团取代的苯基，例如被一个-C ( = 0) -C1 6烧 基（例如-C ( = 0) -C1 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)或一个C1 6-羟基烷基（例如C1 4-羟基 烷基，例如1-羟基乙基）取代，例如其中1?5是4-乙酰基苯基或4-(1-羟基乙基）苯基；
[0058] L 19式I、I (i)、I (ii)或L 1 一 L 14中任意一个，其中R5是被一个或多个独立 地选自-C ( = 0) -C1 4烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 4-羟基烷基（例如1-羟基乙基）的 基团取代的苯基，例如被一个-C ( = 0) -C1 4烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)或一个C1 4_羟基烷 基（例如1-羟基乙基）取代，例如其中R5是4-乙酰基苯基或4-(1-羟基乙基）苯基；
[0059] L 20式I、I⑴、I (ii)或I. 1 一 1. 14中任意一个，其中R5是被一个或多个-C(= 〇) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)取代的芳基；
[0060] 1. 21式I、I⑴、I (ii)或I. 1 一 1. 14中任意一个，其中R5是被一个或多个-C(= OX1 4烷基（例如-C ( = 0)-CH 3)取代的芳基；
[0061 ] L 22 式 I、I ⑴、I (ii)或 I. 1 一 1. 14 中任意一个，其中 R5是被一个-C( = 0) -C ! 6 烷基（例如-C ( = OX1 4烷基，例如-C ( = 0)-CH 3)取代的芳基；
[0062] 1. 23 式 I、I ⑴、I (ii)或 I. 1 一 1. 14 中任意一个，其中 R5是被一个-C( = 0) -C ! 4 烷基（例如-C ( = 0)-CH3)取代的芳基；
[0063] 1. 24 式 I、I ⑴、I (ii)或 I. 1 - 1. 14 中任意一个，其中 R5是被一个-C( = 0)-CH3 取代的芳基；
[0064] 1.25式1、1(1)、1(^)或1.1 - 1.14中任意一个，其中1?5是被一个或多个(：16-羟 基烷基（例如C 1 4-羟基烷基，例如1-羟基乙基）取代的芳基；
[0065] 1. 26式I、I (i)、I (ii)或I. 1 一 1. 14中任意一个，其中R5是被一个或多个C14-羟 基烷基（例如1-羟基乙基）取代的芳基；
[0066] 1. 27式I、I⑴、I (ii)或1.1 一 1.14中任意一个，其中1?5是被一个C16-羟基烷 基（例如C1 4-羟基烷基，例如1-羟基乙基）取代的芳基；
[0067] 1. 28式I、I⑴、I (ii)或1.1 一 1.14中任意一个，其中1?5是被一个C14-羟基烷 基（例如1-羟基乙基）取代的芳基；
[0068] 1. 29式I、I⑴、I (ii)或1.1 一 1.14中任意一个，其中R5是被一个1-羟基乙基 取代的芳基；
[0069] 1.30式1、1(丨）、1出）或1.1 - 1.14中任意一个，其中1?5是被一个或多个-(：(= 〇) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)取代的苯基；
[0070] 1. 31式I、I⑴、I (ii)或I. 1 一 1. 14中任意一个，其中R5是被一个或多个-C(= OX1 4烷基（例如-C ( = 0)-CH 3)取代的苯基；
[0071 ] L 32 式 I、I ⑴、I (ii)或 I. 1 一 1. 14 中任意一个，其中 R5是被一个-C( = 0) -C ! 6 烷基（例如-C ( = OX1 4烷基，例如-C (