）或者诸如精神病或青光眼等疾病或障碍）的方法。该列表不是穷举性的， 可以包括下文所给出的其它疾病和障碍。
[0127] 在另一个实施方案中，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或药学上可 接受的盐或前药形式的本发明的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
[0128] 发明详述
[0129] 制备本发明的化合物的方法
[0130] 本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐可以采用本文所描述的和所举例的 方法以及通过与之类似的方法和通过化学领域已知的方法来制备。这类方法包括但不 限于下文所述的那些。如果不能通过商业途径获得，则用于这些方法的原料可以通过选 自化学领域的操作采用类似于或相似于已知化合物的合成的技术来制备。可以采用WO 2006/133261、W0 2009/075784、W0 2010/065148、W0 2010/065149和 /或 WO 2010/065151 中所述或类似地所述的方法制备各种原料、中间体和/或本发明的化合物。将本文引述的 所有参考文献完整地引入本文参考。
[0131] 本发明的化合物包括它们的对映异构体、非对映异构体和外消旋体以及它们的多 晶型物、水合物、溶剂合物和复合物。在本发明的范围内的一些个别化合物可以含有双键。 在本发明中双键的描述意指包括双键的E和Z异构体。此外，本发明范围内的一些化合物 可能含有一个或多个不对称中心。本发明包括任意旋光纯立体异构体以及立体异构体的任 意组合的应用。
[0132] 本发明的化合物还涵盖它们的稳定和不稳定的同位素。稳定的同位素是与相同种 类（即元素）的丰富核素相比含有一个另外的中子的非放射性同位素。预期包含这类同位 素的化合物的活性将被保留，并且这类化合物还将具有用于测量非同位素类似物的药动学 的功用。例如，本发明的化合物的某个位置上的氢原子可以被氘（一种非放射性的稳定同 位素）替换。已知的稳定同位素的实例包括但不限于氘、 13(：、151180。或者，与相同种类（即 元素）的丰富核素相比含有另外的中子并且是放射性的不稳定的同位素例如 123i、131i、125i、 nC、lsF可以替换I、C和F的相应的丰富种类。本发明的化合物的有用同位素的另一个实例 是 11C同位素。这些放射性同位素可用于放射成像和/或本发明的化合物的药动学研究。 制备WO 2011/043816中公开的TOEl抑制剂的同位素的方法可以用于制备本发明化合物的 同位素，将该文献的内容完整地引入参考。
[0133] 熔点是未经校正的，（dec)表示分解。温度以摄氏度（°C )给出；除非另有说明， 否则操作在室温或环境温度下、即在18 - 25°C范围内的温度下进行。色谱法意指闪式硅 胶色谱法；薄层色谱法（TLC)在硅胶板上进行。NMR数据是主要特征（diagnostic)质子的 S值，以相对于作为内标的四甲基硅烷（TMS)的百万分率（ppm)给出。使用用于信号形状 的常规缩写。偶合常数（J)以Hz给出。对于质谱法（MS)，报道分子的最低质量主要离子， 其中同位素分裂导致多重质谱峰。溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。在NMR谱 复杂的情况下，仅报道特征信号。
[0134] 术语和缩略语：
[0135] BOP =苯并三唑-1-基氧基-三_(二甲基氨基）_六氟磷酸f脅
[0136] BOC=叔丁氧基羰基
[0137] CAN=硝酸铈（IV)铵
[0138] DBU = 1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] ^_7_ 烯
[0139] DIPEA =二异丙基乙基胺
[0140] DMF = N，N-二甲基甲酰胺
[0141] DMSO =二甲基亚砜
[0142] Et2O=乙酉迷
[0143] EtOAc=乙酸乙酯
[0144] equiv.=当量
[0145] h =小时
[0146] HPLC =高效液相色谱法
[0147] LDA =二异丙基氨基锂
[OHS] LiHMDS =双（三甲硅烷基）氨化锂 [0149] MeOH=甲醇
[0150] NBS = N-溴代琥珀酰亚胺
[0151] NCS = N-氯代琥珀酰亚胺
[0152] NMP = N-甲基-2-吡咯烷酮
[0153] NaHCO3 =碳酸氢钠
[0154] NH4OH =氢氧化铵
[0155] Pd2(dba)3 =三[二亚苄基丙酮]二钯（0)
[0156] PMB =对甲氧基苄基
[0157] POCl3 =三氯氧化磷
[0158] SOCl2 =亚硫酰氯
[0159] TFA =三氟乙酸
[0160] TFMSA =三氟甲磺酸，和
[0161] THF=四氢呋喃。
[0162] 下文举例说明了本发明的合成方法。除非另有说明，否则基团R的含义如上文式 I、I (i)、I (ii)或I. 1 一 1. 73中任意一个中所给出的那样。
[0163] 在本发明的一个方面，可以通过使式IIa的化合物与丙二酸和乙酐在乙酸中经加 热至例如约90°C约3小时且然后冷却合成中间体式IIb的化合物：
[0165] 其中札是11或C14烷基，例如甲基。
[0166] 可以通过例如使中间体IIb与例如氯化化合物例如POCl3、有时使用少量水和加 热、例如加热至约80°C约4小时且然后冷却制备中间体IIc :
[0168] 可以通过使中间体IIc与例如P1-L在溶剂例如DMF和碱例如K2CO 3、碳酸氢钠、碳 酸铯、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等在室温或加热下反应形成中间体IId :
[0169]
[0170] 其中P1是保护基[例如对-甲氧基苄基（PMB)或BOC] ;L是离去基团，例如卤素、 甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。优选地，P1是PMB，且所述碱是碳酸钾。
[0171] 可以通过使中间体IId与肼或水合肼在溶剂例如甲醇中反应并且加热例如回流 约4小时且然后冷却制备中间体IIe :
[0173] 可以通过例如使中间体IIe与POCljP DMF反应形成中间体IV :
[0175] 其中R1如上述对式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 73中任意一个所定义，例如甲基。
[0176] 可以通过使中间体IVa与例如F1-X在溶剂例如DMF中与碱例如K2CO 3在室温下反 应形成中间体IVb (反应1):
[0178] 其中F1是例如被卤素取代的苄基，例如4-溴苄基，且X是卤素（例如Br)。
[0179] 可以通过使用适合的方法除去保护基P1由中间体IVb合成中间体IVc。例如。如 果P 1是PMB基团，则可以用CAN或TFA/TFMSA在室温除去它（反应2):
[0180]
[0181] 其中如果P1是B0C，则可以通过使用酸例如盐酸或TFA使该化合物脱保护。
[0182] 可以通过使中间体IVc与例如氯化化合物例如POCl3反应且任选地使用加热例如 回流约2天或以上或在150 - 200°C在密封小瓶中使用微波仪器加热约5 - 10分钟且然后 冷却制备中间体IVd(反应3):
[0184] 可以通过使中间体IVd与氨基醇在碱性条件下在溶剂例如DMF或NMP中反应且加 热、然后冷却形成中间体IVe (反应4A):
[0186] 其中HRjP R4如上述对式I、I⑴、I (ii)或L 1 - 1.73中任意一个所定义。 [0187] 或者，可以通过与氨基醇和偶合试剂例如BOP在碱例如DBU的存在下反应直接由 中间体IVc合成中间体IVe (反应4B):
[0189] 其中HRjP R4如上述对式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1.73中任意一个所定义。
[0190] 可以通过使IVe的化合物与例如脱水剂/卤化剂例如SOCl2在溶剂例如CH不1 2中 在室温下反应或在35°C加热几小时且然后冷却形成中间体IVf (反应5):
[0192] 可以通过使中间体IVf与例如催化剂例如铜盐和2, 2, 6, 6-四甲基庚烷-3, 5-二 酮和碱例如碳酸铯在溶剂例如NMP中经加热几小时反应形成中间体IVg (反应6):
[0194] 其中F2是二芳基醚。
[0195] 可以通过使中间体IVg与例如TFA和TFMSA在溶剂例如CH2Cl2中在室温下反应形 成中间体IVh (反应7):
[0197] 可以通过使中间体IVh与R5-(CH2)n-L在碱例如K 2CO3的存在下在溶剂例如DMF中 在室温下反应形成中间体IVi (反应8):
[0198]
[0199] 其中1?5和11如上述对式1、1(1)、1(^)或1.1一1.73中任意一个所定义，且1^是 离去基团，例如卤素（例如Br)。
[0200] 可以通过使中间体IVi与例如卤化剂例如六氯乙烷、从^、他3、12和碱例如1^圓03 在溶剂例如THF中在低温下反应形成中间体IVj，其中X是卤素（例如Cl)(反应9):
[0202] 可以通过使中间体IVj (其中X是卤素（例如Cl))与NHR6R7和催化剂经加热反应 形成本发明的化合物（反应10):
[0204] 其中&和R 7如上述对式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 73中任意一个所定义。
[0205] 在本发明的另一个方面，可以通过使中间体IIc与肼或水合肼在溶剂例如甲氧基 乙醇中反应并且回流约30分钟且然后冷却制备中间体IIf :
[0207] 可以通过使式IIe的化合物与例如芳基异硫氰酸酯或异氰酸酯在溶剂例如DMF中 反应并且在ll〇°C加热约2天且然后冷却合成中间体Va :
[0209] 其中R6如上述对式I、I (i)、I (ii)或I. 1 一 1. 73中任意一个所定义。
[0210] 可以通过使用适合的方法除去保护基P1形成中间体Vb。例如，如果P1是PMB基 团，则可以使用AlCl 3S TFA/TFMSA在室温下除去它。还可以使用类似方法由IIf的化合 物直接制备中间体Vb，但是收率相对较低。
[0213] 可以通过例如使中间体Vb与例如氯化化合物例如POCl3K应制备中间体Vc。可 以在大气压下进行反应并且回流约2天或在150~200°C在密封小瓶中使用微波仪器加热 约10分钟，且然后冷却（反应11):
[0215] 可以通过使中间体Vc与氨基醇在碱性条件下在溶剂例如DMF中反应制备中间体 VcL可以将该反应体系加热过夜，且然后冷却（反应12):
[0216]
[0217] 其中&、R2、R3、RjPR6如上述对式I、I⑴、I (ii)或I. I - 1.73中任意一个所定 义。
[0218] 可以通过使中间体Vd与例如脱水剂例如SOCl2在溶剂例如CH2Cl 2中在室温下反 应过夜或在35°C加热约4小时且然后冷却形成中间体Ve (反应13):
[0220] 可以通过使中间体Ve与例如R5-(CH2)n-L在溶剂例如DMF和碱例如K 2CO3中在室 温下或经加热反应形成本发明的化合物（反应14):
[0222] 其中R5如上述对式I、I (i)、I (ii)或1.1 一 1.73中任意一个所定义，且L是离去 基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
[0223] 使用本发明的化合物的方法
[0224] 本发明的化合物可用于治疗以cAMP和cGMP介导的途径的破坏或损害为特征的疾 病，所述cAMP和cGMP介导的途径的破坏或损害例如是由环核苷酸合成诱导物如多巴胺和 氧化氮（NO)抑制或水平降低造成的I 3DEl表达增加或cAMP和cGMP表达降低的结果。通过 防止I3DEl致使cAMP和cGMP降解、由此增加 cAMP和cGMP的细胞内水平，本发明的化合物 增强了环核苷酸合成诱导物的活性。
[0225] 本发明提供了治疗下述病症中任意一种或多种的方法：
[0226] ⑴神经变性疾病，包括帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨 海默病和药物诱导的运动失调；
[0227] (ii)精神障碍，包括抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦 虑、睡眠障碍例如发作性睡眠、认知功能损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体 综合征、精神兴奋剂戒断和药物成瘾；
[0228] (iii)循环和心血管障碍，包括脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉 高血压例如肺动脉高血压和性功能障碍，包括如国际申请号PCT/US2014/16741中所述的 心血管疾病和相关障碍，将该文献的内容引入本文参考；
[0229] (iv)呼吸系统和炎性障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和变应性鼻炎，以及自身 免疫性和炎性疾病
[0230] (V)可以通过孕酮信号传导缓解的疾病，例如雌性性功能障碍；
[0231] (Vi)例如精神病、青光眼或眼内压升高这样的疾病或障碍；
[0232] (Vii)创伤性脑损伤；
[0233] (viii)以在表达PDEl的细胞中cAMP和/或cGMP的低水平（或者cAMP和/或 cGMP信号传导途径的抑制）为特征的任意疾病或病症；和/或
[0234] (ix)以降低的多巴胺Dl受体信号传导活性为特征的任意疾病或病症，
[0235] 包含对有此需要的人或动物患者施用有效量的本发明的化合物，例如式I、I (i)、 I (ii)或I. 1 一 1. 73中任意一个的化合物，其为游离形式或药学上可接受的盐或前药形式。
[0236] 在一个尤其优选的实施方案中，本发明提供了治疗或预防发作性睡眠的方法。在 该实施方案中，I 3DEl抑制剂可以用作唯一的治疗剂，但是也可以与其它活性剂组合使用或 共同施用。因此，本发明还包括治疗发作性睡眠的方法，该方法包括给有此需要的人或动物 患者同时、相继或并行施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐或前药形式的下述 物质：
[0237] (i)roEl抑制剂，例如式I、I⑴、I (ii)或I. 1 一 1. 73中任意一个的化合物；和
[0238] (ii)促进觉醒或调控睡眠的化合物，例如选自（a)中枢神经系统刺激物-苯丙 胺化合物和苯丙胺样化合物，例如哌甲酯、右苯丙胺、甲基苯丙胺和匹莫林；(b)莫达非尼， (c)抗抑郁药，例如三环抗抑郁药（包括丙米嗪、地昔帕明、氯米帕明和普罗替林）和选择性 血清素再摄取抑制剂（包括氟西汀和舍曲林）；和/或（d) γ羟基丁酸或γ羟基丁酸盐/ 酯（GHB)〇
[0239] 在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗或预防可通过增强孕酮信号传导而被 减轻的病症的方法，该方法包括给有此需要的人或动物患者施用有效量的游离形式或药学 上可接受的盐或前药形式的式I、I (i)、I (ii)或I. 1 一 1. 73中任意一个的化合物。可通 过增强孕酮信号传导而被改善的疾病或病症包括但不限于雌性性功能障碍、继发闭经（例 如运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退症）、经前期综合征、早产、不孕 例如反复流产导致的不孕、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松、自身免疫性疾病、多 发性硬化、前列腺增大、前列腺癌和甲状腺功能减退症。例如，通过增强孕酮信号传导，PDEl 抑制剂可以通过对子宫内层的作用而用于促进卵植入，并且可以用于帮助由于对妊娠的免 疫应答或低孕酮功能而有流产倾向的女性维持妊娠。新的I 3DEl抑制剂、例如本文所述的新 的TOEl抑制剂还可用于在绝经后女性中增强激素替代疗法的有效性，例如与雌激素/雌二 醇/雌三醇和/或孕酮/孕激素类组合施用，以及用于雌激素-诱导的子宫内膜增生和癌。 本发明的方法还可用于动物繁殖，例如以诱导待繁殖的非人雌性哺乳动物的性感受性和/ 或动情期。
[0240] 在该实施方案中，PDEl抑制剂可以作为唯一的治疗剂用于前述的治疗或预防方法 中，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用，例如与激素替代疗法联用。因此，本发 明还包括治疗可通过增强孕酮信号传导而被改善的障碍的方法，该方法包括给有此需要的 人或动物患者同时、相继或并行施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐或前药形 式的