Kg加入至水15.OKg中，搅拌30分钟以上； B. 加入适量的氢氧化钾溶液（pH值为9. 8)，控制温度35~40°C，搅拌，调节pH值为 8. 1 ； C、 静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞； D、 以步骤C得到的丁苯酞为原料，重复上述A、B、C步骤1次。
[0036] 丁苯酞精馏步骤： A. 将步骤D得到的丁苯酞加入到精馏塔中； B. 控制真空度为5mmHg，加热升温至130°C左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温 至154°C，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2. 8Kg。
[0037] 我们对所得产品进行了质量研究和（40°C，75%RH)条件下的加速稳定性研究，结果 见表5。
[0038] 表5:实施例2 丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40°C，75%RH)
[0039] 按照实施例2生产每批原料药的生产周期、能耗如下表所示：
[0040] 实施例3: 丁苯酞原料药 丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞 丁苯酞预处理步骤： A. 将丁苯酞粗品3.OKg加入至水10.OKg中，搅拌30分钟以上； B. 加入适量的碳酸钠溶液（pH值为9. 5)，控制温度35~40°C，搅拌，调节pH值为8. 3 ; C. 静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞； D. 以步骤C得到的丁苯酞为原料，重复上述A、B、C步骤2次。
[0041] 丁苯酞精馏步骤： A. 将步骤D得到的丁苯酞加入到精馏塔中； B. 控制真空度为5mmHg，加热升温至130°C左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温 至154°C，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2. 8Kg。
[0042] 对所得产品进行了质量研究和（40°C，75%RH)条件下的加速稳定性研究，结果见表 6〇
[0043] 表6:实施例3 丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40°C，75%RH)
[0044] 按照实施例3生产每批原料药的生产周期、能耗如下表所示：
[0045] 实施例4:丁苯酞预处理工艺的研究 为了进一步提高丁苯酞产品的收率及产品的纯度，对丁苯酞预处理步骤进行工艺研 究，实验结果如下。
[0046] ①反应温度0~10°C 丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞 A. 将丁苯酞粗品3.OKg加入至水11.OKg中，搅拌30分钟以上； B. 加入适量的氢氧化钠溶液（pH值为9. 5)，控制温度0~10°C，搅拌，调节pH值为8. 2 ; C. 静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞 丁苯酞精馏步骤： A. 将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中； B. 控制真空度为5mmHg，加热升温至130°C左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温 至154°C，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2. 8Kg。
[0047] 生产周期、能耗见表8的4-1;所得产品进行了质量研究和（40°C，75%RH)条件下的 加速稳定性研究，结果见表7的4-1。
[0048] ②反应温度20~3(TC 丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞 A. 将丁苯酞粗品3.OKg加入至水11.OKg中，搅拌30分钟以上； B. 加入适量的氢氧化钠溶液（pH值为9. 5)，控制温度20~30°C，搅拌，调节pH值为 8. 2 ； C. 静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞 丁苯酞精馏步骤： A. 将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中； B. 控制真空度为5mmHg，加热升温至130°C左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温 至154°C，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2. 8Kg。
[0049] 生产周期、能耗见表8的4-2;所得产品进行了质量研究和（40°C，75%RH)条件下的 加速稳定性研究，结果见表7的4-2。
[0050] 分析①、②及实施例1表明丁苯酞在不同的温度下进行预处理，并不能均有较高 的含量，本发明的高含量与纯度的丁苯酞是发明人经过大量实验进行创造性的研究得到 的。
[0051] 因此，反应温度优选35~40°C。
[0052]③控制pH为 7. 0~7· 5 丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞 A. 将丁苯酞粗品3.OKg加入至水11.OKg中，搅拌30分钟以上； B. 加入适量的氢氧化钠溶液（pH值为9. 5)，控制温度35~40°C，搅拌，调节pH值为 7. 0-7. 5； C.静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞。
[0053] 丁苯酞精馏步骤： A. 将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中； B. 控制真空度为5mmHg，加热升温至130°C左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温 至154°C，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2. 7Kg。
[0054] 生产周期、能耗见表8的4-3;所得产品进行了质量研究和（40°C，75%RH)条件下的 加速稳定性研究，结果见表7的4-3。
[0055]④控制pH为 9. 0~10· 0 丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞 A. 将丁苯酞粗品3.OKg加入至水11.OKg中，搅拌30分钟以上； B. 加入适量的氢氧化钠溶液（pH值为9. 5)，控制温度35~40°C，搅拌，调节pH值为 9. 0~10. 0; C. 静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞 丁苯酞精馏步骤： A. 将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中； B. 控制真空度为5mmHg，加热升温至130°C左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温 至154°C，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2. 3Kg。
[0056] 生产周期、能耗见表8的4-4;所得产品进行了质量研究和（40°C，75%RH)条件下的 加速稳定性研究，结果见表7的4-4。
[0057] 分析③、④及实施例1表明丁苯酞在不同的pH下进行预处理，并不能均有较高的 含量及收率，本发明的高含量与纯度的丁苯酞是发明人经过大量实验进行创造性的研究得 到的。
[0058] 因此，反应温度优选8. 0~8· 5。
[0059] 表7:实施例4 丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40°C，75%RH)
[0060] 表8 :实施例4生产的原料药的生产周期、能耗表
[0061] 对比分析比较例1和实施例1 ;二者的丁苯酞粗品相同，不同的是实施例1增加了 丁苯酞预处理的步骤，所得的丁苯酞产品质量相差很大：（1)比较例1得到的丁苯酞产品 质量不稳定；加速6个月后，丁苯酞含量显著下降（4.1%)，杂质显著升高（4.1%);不能作为 原料药使用；（2)实施例1得到的丁苯酞产品质量稳定；加速6个月后，丁苯酞含量仅下降 0. 2%，杂质仅升高0. 2%，可以作为原料药使用。因此实施例1相对于比较例1，具有实质性 的进步，具体见表9 表9比较例1和实施例1质量急稳定性结果的比较
[0062] 对比分析比较例2和实施例1 ;二者的丁苯酞粗品相同，所得的丁苯酞产品质量基 本一致。具体见表10 表10 :比较例2和实施例1质量及稳定性结果的比较
[0063]比较例2与实施例1的生产周期与能耗差别很大，（1)生产周期：比较例2的生 产周期为604. 8小时，实施例1的生产周期为432. 5小时，节约192. 3小时，节约时间达到 30. 78% ; (2)能耗：按比较例2的生产工艺生产每Kg丁苯酞，能耗为30. 5Kw，按实施例1的 生产工艺生产每Kg丁苯酞，能耗为11. 9Kw，生产每Kg丁苯酞节约18. 6Kw，节约能源达到 60. 98%，因此实施例1相对于比较例2,具有实质性的进步，具体见下表11 表11 :比较例2和实施例1生产周期及能耗的比较
[0064] 综上，本发明提供的丁苯酞的预处理方法，采用该方法得到的丁苯酞原料药，产品 质量稳定，生产周期显著缩短，显著的节约能源。
【主权项】
1. 一种丁苯酞粗品的预处理方法，包括以下步骤： 将丁苯酞粗品加入至水中，搅拌30分钟以上； 加入适量的碱溶液，控制温度35~40°C，搅拌，调节pH值为8. 0~8. 5 ; C、 静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞； D、 任选的，以步骤C得到的丁苯酞为原料，重复上述A、B、C步骤1~2次。2. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤A，丁苯酞粗品与水的重量 1:1~20 ;优选 1:3~10 ;更优选 1:3~5。3. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤B，碱溶液可以为氢氧化钠溶 液、氢氧化钾溶液；碳酸钠溶液、氨水溶液。4. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱溶液为pH值低于10的氢氧化钠溶液、 氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液。
【专利摘要】本发明提供一种丁苯酞新的预处理方法，采用该方法得到的丁苯酞原料药，产品质量稳定，生产周期短，显著的节约能源。
【IPC分类】C07D307/88
【公开号】CN105418564
【申请号】CN201510516571
【发明人】牛锋, 史木天, 卢圣杰, 齐军彩, 焦魁良
【申请人】石药集团恩必普药业有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年8月21日