L-精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种L-精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] L-精氨酸苯乙酸盐分子式为CsHs02 · C6H14N402，结构式如下式I :
[0003] 已知除精氨酸酶缺陷所致的高氨血症外，其余高氨血症病例均可采用精氨酸治 疗，精氨酸既可促进氨的排出，同时又补充体内必需氨基酸。精氨酸在人体内参与鸟氨酸循 环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨，经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，由尿中排出，从 而降低血氨浓度；肝功能障碍时，人体主要是通过谷氨酰胺的合成来降低血氨的。体内过多 的谷氨酰胺不仅对人体不利，而且会在肠道分解产生氨使得血氨浓度回升。苯乙酸钠与谷 氨酸结合形成苯乙酰谷氨酸而容易从尿中排出，来减少氨的有毒水平。
[0004] Leonard J V 和 Morris A A Μ 在文献 Urea cycle disorders (Semin Neonatol 2002; 7: 27-35)中公开了苯乙酸盐、苯丁酸盐与精氨酸联合使用，可用于治疗高氨血症； 文献 Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: Twenty years later (St. Louis, M0, United States. Journal of Pediatrics,2001, Volume: 138, Issue: 1，Pages: S46-S55)公开了苯乙酸钠与精氨酸联合使用，用于治疗高氨血症。
[0005] 目前临床使用盐酸精氨酸注射液治疗高氨血症时，可引发高氯性酸中毒，以及血 中尿素、肌酸、肌酐浓度升高等副反应，因而限制了其在高氯性酸中毒患者中的使用。
[0006] 另外，一些盐类(如精氨酸盐酸盐、苯乙酸钠、苯丁酸钠)，特别是钠盐或氯化物盐， 当它们用于治疗与肝病有关的疾病(如肝性脑病)时存在缺点。首先，由于某些盐类(例如钠 盐）高浓度的摄入对本身就已经可能有腹水、体液过负荷或电解质失衡的肝病患者是很危 险的；其次，由于渗透压的增高使得静脉注射变得更困难，而通过大量溶液来稀释再供静脉 注射则又会造成体液超负荷。因此，临床急需一种既能有效预防或治疗与肝病有关的疾病 (如肝性脑病)，又能避免上述副作用的药物。
[0007] 本发明人意外的发现，L-精氨酸苯乙酸盐(式I所示化合物)，在治疗高氨血症时， 具有协同作用，并且能显著克服L-精氨酸与苯乙酸或苯乙酸钠单独使用时的缺陷。
[0008] 本发明人通过实验发现，将L-精氨酸与相应的羧酸在乙醇中温和加热，剧烈搅拌 反应后，通过减压蒸除溶剂，得到的产物L-精氨酸苯乙酸盐不稳定，容易吸潮，并且可重复 性差，不适合工业化生成。
[0009] 目前没有关于L-精氨酸苯乙酸盐晶型的文献报道。并且，不少文献教导了许多 药物的无定形和晶体形态展现出不同的溶解度和不同的生物利用度，从而产生不同的生物 活性。一般情况下结晶形态的药物在上述性质上优于无结晶形态，具有较好的物理和化学 稳定性，在制剂方面有很大的益处。因此需要对L-精氨酸苯乙酸盐的多种固体形态进行研 究。
【发明内容】
[0010] 本发明目的在于提供一种L-精氨酸苯乙酸盐的新晶型，所述晶型的X-射线粉末 衍射图包括 2Θ 在 7.Γ ±0.2°、14.2° ±0.2°、18·Γ ±0.2°、2L4° ±0.2° 位置有 吸收峰。
[0011] 进一步的所述的L-精氨酸苯乙酸盐的晶型，其X-射线粉末衍射图包括2 Θ 在 7.1。 ±0.2°、14.2° ±0.2°、18.1。 ±0.2°、19.0° ±0.2°、20.3° ±0.2°、 21.4° ±0.2°、23. 9° ±0.2° 位置有吸收峰。
[0012] 更进一步的，所述的L-精氨酸苯乙酸盐的晶型，其X-射线粉末衍射图包括2 Θ 在 7.1。 ±0.2°、11.1。 ±0.2°、11.8° ±0.2°、13.1。 ±0.2°、14.2° ±0.2°、 15.2° ±0.2°、16.5° ±0.2°、18.1° ±0.2°、19.0° ±0.2°、20.3° ±0.2°、 21.4° ±0.2°、23. 9° ±0.2°位置有吸收峰，其中，所述的L-精氨酸苯乙酸盐的晶型具 有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
[0013] 另一方面，本发明提供了所述L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备方法，其特征在 于：将L-精氨酸苯乙酸盐溶于C r3醇溶液中进行结晶，制备L-精氨酸苯乙酸盐的晶型。其 中，所述的Cr3醇，选自甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇；优选，所述C r3醇溶液为90%~100%的乙 醇水溶液。所述方法具体包括以下步骤： 将L-精氨酸苯乙酸盐加入到2. 5~12倍重量体积比的90%~100%乙醇水溶液中，加热至 回流，任选的加入1%~12%乙醇体积的水，搅拌至固体全部溶解，然后冷却至_20°C ~30°C，优 选冷却至-5°C ~5°C，更优选冷却至0°C，继续搅拌约0. 5~3h，过滤，40°C ~60°C干燥，得到白 色结晶性固体。
[0014] 另一方面，本发明所述L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备还可以通过将L-精氨酸 与苯乙酸或其盐反应结束后，直接向反应液中加入(V 3醇溶液进行结晶获得。具体包括以 下步骤： 1) 、将L-精氨酸和苯乙酸或其盐以1:1~1:2的摩尔比加入到Cr3醇溶液中，升温至 KT80°C，优选升温至40°C，搅拌，反应0. 1飞小时，优选反应2. Oh ; 2) 、向步骤1)的溶液中补加(V3醇溶液至L-精氨酸的5~20倍（v/w)，加热回流至固体 全溶，冷却至_20°C ~30°C，优选冷却至_5°C ~5°C，任选的加入或不加入晶种，搅拌0. 5~3h， 过滤，干燥，得到白色固体。
[0015] 其中，所述(V3醇溶液为甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇的水溶液，优选浓度为 90%~100% ;进一步优选所述Cr3醇溶液为90%~100%的乙醇溶液。
[0016] 进一步的，所述的Cr3醇溶液为98%~100% (v/v)的乙醇溶液时，优选，在步骤2)中 加热回流至固体全溶前，向结晶体系中加入适量体积的水(例如〇~12%
[0017] 其中，所述L-精氨酸苯乙酸盐的晶种可通过以下方法制备获得： 将L-精氨酸和苯乙酸以1:1~1:1.2的摩尔比在乙醇溶液中反应，升温至10°C ~80°C， 搅拌0. 1~5.0小时，冷却，过滤，干燥，得到白色固体，即为L-精氨酸苯乙酸盐的晶种。
[0018] 本发明所述的苯乙酸或其盐，其中的苯乙酸盐包括苯乙酸的一价金属盐，如苯乙 酸钠盐、钾盐等。
[0019] 另一方面，本发明还提供了一种L-精氨酸苯乙酸盐的无定形固体，所述L-精氨 酸苯乙酸盐的无定形固体的X-射线粉末衍射图呈现包含至少一个特征峰的晶体形式，所 述特征峰选自 2Θ 大约在 7.Γ ±0.2°、14.2° ±0.2°、15·6±0·2°、18.3° ±0.2°、 21.4° ±0.2°、23.9° ±0.2°。
[0020] 更进一步的，所述L-精氨酸苯乙酸盐的无定形固体的X射线粉末衍射谱图如附图 2所阐明。
[0021] 另一方面，本发明还提供了所述L-精氨酸苯乙酸盐的无定形固体的制备方法，包 括： 将L-精氨酸（l.Oeq.)，加入到乙醇中，室温搅拌；向上述溶液中加入苯乙酸 (1. (Tl. 2eq)，氮气保护，室温搅拌，至反应液变澄清，减压蒸除溶剂，得到白色固体，其 X-射线粉末衍射图如附图2所示。
[0022] 另一方面，本发明提供了所述L-精氨酸苯乙酸的晶型在制备预防和/或治疗肝性 脑病的药物中的用途；优选在制备改善和/或治疗高氨血症药物中的用途。包括给予被确 诊患有肝性脑病或高氨血症的受试者有效剂量的本发明提供的L-精氨酸苯乙酸盐的晶型 或含治疗有效量的其药物组合物。所述的L-精氨酸苯乙酸盐的晶型或其药物组合物可以 口服或静脉给药，其中，口服给药的治疗有效量在约500mg至约50g范围内；静脉给药的治 疗有效剂量不超过500ml L-精氨酸苯乙酸盐溶液，所述溶液包含至少25mg/ml的L-精氨 酸苯乙酸盐，并且所述溶液与体液是等渗的。所述L-精氨酸苯乙酸盐的用法用量，可根据 临床需要，按照本领域普通技术人员已知的方法进行确定，应当理解，这些用法和用量不应 限制本发明。
[0023] 本发明制备获得的L-精氨酸苯乙酸盐新晶型具有良好的稳定性，试验表明，长期 存放（6个月以上）晶型基本不变，本发明所提供的L-精氨酸苯乙酸盐不含有钠或氯化物， 因此，预期，L-精氨酸苯乙酸盐提供与L精氨酸和苯乙酸的其他盐相比改善的安全性，与 L-精氨酸盐酸盐或苯乙酸钠等其他盐相比显示出更低的毒性，并因此可以更高浓度静脉给 予。
[0024] 本发明所提供的L-精氨酸苯乙酸盐用于静脉给药，具有可忽略的钠负荷，并因此 使得所需的静脉液体量最小；对干性脑病治疗具有显著的临床改进。
[0025] 另外，本发明提供的L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备方法，操作简单，重复性好， 使用低级醇做结晶溶剂，